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Gabapentin

    

Einteilung

Antiepileptika

GABA-Derivate

Wirkmechanismus

Antiepileptikum:
Blockade spannungsabhängiger Calciumkanäle

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Anwendung

Epilepsie

Gabapentin ist zur Kombinationstherapie von Kindern und Erwachsenen mit einfachen und komplexen fokalen Anfällen mit und ohne sekundäre Generalisierung sowie bei Jugendlichen ab 12 Jahren und Erwachsenen mit einfachen und komplexen fokalen Anfällen mit und ohne sekundäre Generalisierung als Monotherapeutikum zugelassen. Bei primär generalisierten Anfällen wie z. B. Absencen ist Gabapentin nicht wirksam.

Epilepsie ist der Oberbegriff für verschiedene chronische Krankheiten, die alle auf einer gesteigerten Erregbarkeit zentraler Neurone beruhen. Hierdurch wird die Krampfschwelle des Gehirns oder der betroffenen Hirnareale gesenkt. Dies kann sich sowohl in motorischen Symptomen wie tonischen und/oder klonischen Krämpfen, Zuckungen oder Stereotypien als auch in Bewusstseinsveränderungen bis hin zur Bewusstlosigkeit äußern.
Zu Beginn eines epileptischen Anfalls kommt es durch Schrittmacherzellen initiiert zu starken, synchronen Entladungen, sodass eine Dysbalance zwischen erregenden und hemmenden Prozessen im Hirn entsteht, welches sich über benachbarte Regionen fortsetzt und somit zum Anfall führt.
Die Ursachen für eine Epilepsie sind recht vielfältig. So kann eine Epilepsie Ausdruck einer morphologischen Veränderung des Gehirns (z. B. durch Tumoren, Traumata, Entzündungen) aber auch durch Mutationen von Ionenkanälen, welche eine Rolle in der Signalbildung der Neuronen spielen, verursacht sein.
Epilepsieformen werden folgendermaßen klassifiziert:

  • Fokale Anfälle: Hier wird die Übererregung der Neurone auf einen Bereich beschränkt, indem hemmende GABAerge Neurone die Ausbreitung verhindern. In manchen Fällen kann sich aber trotzdem die Erregung über verschiedene Wege auf die gesamte Hirnrinde ausbreiten, so dass ein sekundär generalisierter Anfall entsteht. Fokale Anfälle werden weiter unterteilt in einfache fokale Anfälle ohne Bewusstseinsverlust und komplexe fokale Anfälle mit Bewusstseinsverlust.
  • Generalisierte Anfälle: Weite Gebiete beider Hirnhälften werden durch die Übererregung der Neurone gleichzeitig erfasst. Generalisierte Anfälle werden weiter unterteilt in Grand-mal-Anfälle (Großer Anfall), die über mehrere Phasen mit tonisch-klonischen Krämpfen verlaufen, und Petit-mal-Anfälle. Letztere können sich wiederum auf verschiedene Art äußern, wie z. B. in Absencen, klonischen Anfällen (Zuckungen), tonischen Anfällen (Krämpfen) oder Blitz-Nick-Salaam-Anfällen.
  • Status epilepticus: Hierbei handelt es sich um einen schwerwiegenden medizinischen Notfall, welcher einer notfall/intensivmedizinischen Therapie bedarf. Der Status epilepticus zeichnet dadurch aus, dass es sich um einen ungewöhnlich langen (>5 Minuten) Grand-mal Anfall oder eine schnelle Aneinanderreihung mehrerer Grand-mal Anfälle handelt, in der der Patient das Bewusstsein nicht wiedererlangt.

Klar abzugrenzen ist diese chronische Erkrankung von sogenannten epileptiformen Gelegenheitsanfällen, welche unter Extremsituationen bei jedem Menschen auftreten können. Hierzu gehören Hypoglykämien, Hypoxien (z. B. zu Beginn eines Herz-Kreislaufstillstandes) oder im Rahmen eines Drogenentzuges.

Neuropathische Schmerzen

Schmerz ist eine Sinneswahrnehmung, welche für den Körper eine Schutzfunktion darstellt. Es wird dem Gehirn vermittelt, dass es an der schmerzenden Stelle zu einer Schädigung des Organismus gekommen ist. Prinzipiell lässt sich der Schmerz in Oberflächen-, Viszeral (Eingeweide)-, und Neuropathieschmerz unterteilen. Je nach Schmerzstärke werden Analgetika unterschiedlicher Wirkstärke verordnet mit dem Ziel, eine adäquate Analgesie zu erreichen und unter Umständen auch einer Chronifizierung des Schmerzes entgegenzutreten.

Im Rahmen eines Diabetes mellitus kann es bei schlechter Einstellung des Blutzuckers über die Schädigung der großen und kleinen Blutgefäße (Makro- und Mikroangiopathie) auch zu einer Schädigung der Nerven kommen (als Folge der Mikroangiopathie), wobei sowohl somatische als auch vegetative Neuronen betroffen seien können.
Die Zerstörung der somatischen Fasern betrifft vor allem solche, welche sehr lang und dünn sind. So betrifft die diabetische Neuropathie zunächst die Schmerzfasern und Temperaturfasern der unteren Extremitäten. Hier kann es neben Missempfindungen (fehlendes Vibrationsempfinden), reduziertem Schmerz- und Temperaturempfinden auch zu neuropathischen Schmerzen kommen.
Diese sprechen in der Regel schlecht auf klassische Analgetika an, lassen sich aber teilweise recht gut mit Co-Analgetika wie Antidepressiva aber auch Antikonvulsiva wie Carbamazepin therapieren.

Patientenhinweis

Bei Auftreten von grippeähnlichen Symptomen sofort den Arzt aufsuchen (mögliche Blutbildveränderung)!
Tritt eine Schwangerschaft ein, soll sofort der Arzt konsultiert werden, um gegebenenfalls das Therapieschema zu ändern.
Rebound-Effekte möglich. Ausschleichen!

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Dosierung

Erwachsene:
  • initial: 300 mg Gabapentin peroral als Einzeldosis
  • Erhaltungsdosis: 900-3600 mg Gabapentin peroral verteilt auf 3 Einzeldosen

Kinder > 6 Jahre:
  • initial: 10-15 mg/kg Körpergewicht peroral als Einzeldosis
  • Erhaltungsdosis: 25-35 mg/kg Körpergewicht peroral verteilt auf 3 Einzeldosen

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Nebenwirkungen

  Zentralnervöse und psychische Störungen

Es treten sehr häufig Ataxie (Störung der Bewegungskoordination), Müdigkeit, Schläfrigkeit, Schwindel und häufig Kopfschmerzen und Krämpfe auf. Zudem werden unwillkürliche Bewegungen beobachtet wie Tremor oder Ticks sowie Störungen der Augenmotorik (z. B. Nystagmus und Doppeltsehen).
Zudem können psychische Veränderungen wie Feindseligkeit, Verwirrtheit, Depression, Angst, Nervosität und Denkstörungen häufig auftreten.
Auch wurde emotionale Labilität und in Verbindung damit über Suizidalität berichtet.
Aufgrund von Schwindel oder Benommenheit kann es besonders bei älteren Menschen vermehrt zu Verletzungen durch Stürze kommen.
Bei einigen Medikamenten zur Therapie von Anfallsleiden kann es zur Häufung bestimmter Anfälle kommen, vor allem Absencen können verstärkt auftreten.


  Fieber, Virusinfektionen, Infektionen der Atem- und Harnwege

  Störungen des Blutbildes

Häufig wird als Nebenwirkung Leukopenie beobachtet. Gelegentlich kann es zu einer Anämie und selten zu einer Thrombozytopenie kommen.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Hypertonie, Vasodilatation

  Hämorrhagische Pankreatitis

Unter Gabapentin-Therapie ist es zu hämorrhagischen Bauchspeicheldrüsenentzündungen gekommen. Bei Oberbauchbeschwerden mit anhaltenden Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen sollte daher unverzüglich ein Arzt aufgesucht werden.
Bei akuter Pankreatitis ist Gabapentin daher kontraindiziert. Bei chronischer Pankreatitis muss individuell abgewogen werden, ob eine Therapie durchgeführt werden kann.

  Hepatitis, Ikterus

  Hautreaktionen, Stevens-Johnson-Syndrom

Häufig wurden allergische Hautreaktionen berichtet. Gelegentlich treten vermehrtes Schwitzen, Akne oder Veränderung der Pigmentierung auf.
Beim selten auftretenden Stevens-Johnson-Syndrom, auch Erythema exsudativum multiforme majus genannt, handelt es sich um eine allergische Hautreaktion auf die Arzneimitteltherapie, die mit starken Allgemeinbeschwerden, schmerzhafter Bläschenbildung an Mund und Genitalschleimhaut einhergeht. Therapiert wird mit Corticoiden.

  Gewichtszunahme, Ödeme

Durch gesteigerten Appetit kommt es oft zur Gewichtszunahme. Grund können aber auch Ödeme sein, die an den Extremitäten und auch am ganzen Körper auftreten können.

  Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation

  Störungen der Harn- und Geschlechtsorgane

Häufig kann es zu Impoten und Inkontinenz, gelegentlich zu Harnverhalt und selten zu akutem Nierenversagen kommen.

Kontraindikationen

Akute Pankreatitis

Unter Gabapentin-Therapie ist es zu hämorrhagischen Bauchspeicheldrüsenentzündungen gekommen. Bei Oberbauchbeschwerden mit anhaltenden Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen sollte daher unverzüglich ein Arzt aufgesucht werden.
Bei akuter Pankreatitis ist Gabapentin daher kontraindiziert. Bei chronischer Pankreatitis muss individuell abgewogen werden, ob eine Therapie durchgeführt werden kann.

Schwangerschaft und Stillzeit (Kommentar beachten!)

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
In Tierversuchen haben sich embryotoxische/teratogene Wirkungen gezeigt.
Wenn die Therapie während der Schwangerschaft notwendig ist, sollte nur eine Monotherapie durchgeführt werden. Die Schwangerschaft sollte sorgfältig überwacht werden. Im ersten Trimenon soll die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden, um das Fehlbildungsrisiko zu erniedrigen.
Die Therapie sollte jedoch nicht ohne ärztliche Überwachung abgebrochen werden, da das Risiko für das Kind durch epileptische Anfälle hoch ist.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Je nach Dosis, Art der Anwendung und Dauer der Medikation kann es zu ernsthaften Schädigungen des Säuglings kommen.

Wechselwirkungen

  Zwei- und dreiwertige Ionen z. B. in Antacida

Vor allem Antazida verringern die Aufnahme von Gabapentin. Sie sollten daher in einem Abstand von mindestens 2 h eingenommen werden.

Zwei- und dreiwertige Ionen z. B. in Antacida  anzeigen

  Morphin

Patienten, die beide Medikamente benötigen, müssen sorgfältig überwacht werden, falls sich Anzeichen einer ZNS-Depression zeigen. Diese äußert sich zum Beispiel in Schläfrigkeit. Die Dosierung von Gabapentin muss entsprechend angepasst werden.

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Obwohl Gabapentin starke Ähnlichkeit mit dem inhibitorisch wirksamen Neurotransmitter GABA hat, ist seit einiger Zeit deutlich geworden, dass der antikonvulsive als auch analgetische Effekt von Gabapentin nicht auf eine Beeinflussung des GABAergen Systems zurückzuführen ist.
Vielmehr konnte gezeigt werden, dass der Effekt durch eine Hemmung spannungsabhängiger Calciumkanäle vom L-Typ zustande kommt.
Dabei handelt es sich um präsynaptische Calciumkanäle glutamaterger Neurone, also solcher die exzitatorisch (erregend) wirken.
Dadurch, dass in diesen Neuronen bei Depolarisation der Einstrom von Calcium durch Gabapentin verhindert wird, kommt es zu einer Hemmung der Transmitterausschüttung durch Hemmung der Exozytose. Damit können nachfolgende Neuronen nicht mehr durch das jetzt fehlende Glutamat erregt werden.

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Patientenhinweis

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Das abrupte Absetzen kann zur Rebound-Symptomatik (insbesondere bei Indikation: Epilepsie) führen. Schrittweise über mindestens 1 Woche unabhängig von der Indikation ausschleichen.

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Dosierung

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Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung sowie nach Alter und Zustand des Patienten. Allgemein sollte einschleichend dosiert werden.

Indikation Epilepsie bei Erwachsenen und Kindern über 12 Jahren:
Am ersten Behandlungstag beträgt die Dosis 300 mg abends. Am zweiten Tag werden 2 x 300 mg gegeben, am dritten Tag 3 x 300 mg, verteilt auf 3 Einzeldosen. Alternativ kann am ersten Tag mit 900 mg angefangen werden. Die Dosis kann alle 2-3 Tage um 300, pro Woche nicht um mehr als 900 mg gesteigert werden. Die Maximaldosis beträgt 3600 mg, aber auch Dosen von 4800 mg werden gut vertragen.
Indikation Epilepsie bei Kindern zwischen 6 und 12 Jahren:
Die Initialdosis sollte zwischen 10 und 15 mg/kg Körpergewicht liegen und über 3 Tage auf eine Erhaltungsdosis von 25-35 mg/kg Körpergewicht titriert werden. Tagesdosen bis 50 mg/kg Körpergewicht haben sich in Studien als gut verträglich erwiesen. Die Tagesgesamtdosis sollte auf 3 Einzeldosen aufgeteilt werden.
Indikation Neuropathische Schmerzen:
Die Dosierung wird wie zur Behandlung der Epilepsie bei Erwachsenen durchgeführt.

Da Gabapentin ausschließlich unverändert über den Urin ausgeschieden wird, ist eine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich.
So sollten Patienten
  • mit leichter Nierenfunktionsstörung maximal 1800 mg,
  • mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung maximal 900 mg und
  • mit schwerer Nierenfunktionsstörung maximal 300 - 600 mg Gabapentin erhalten.
Wird die Therapie beendet, muss ausschleichend über mindestens eine Woche dosiert werden.
Generell sollte bei der Einnahme von Gabapentin zwischen den Einzeldosen nie mehr als 12 Stunden vergehen, um Krampfanfälle zu vermeiden.

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