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Galantamin

    

Einteilung

Antidementiva (Nootropika)

Cholinesterasehemmer

Wirkmechanismus

Zentral wirksamer Inhibitor der Acetylcholinesterase

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Anwendung

Alzheimer-Demenz

Beim Morbus Alzheimer handelt es sich um eine neurodegenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems, die i. d. R. Patienten ab dem 60. Lebensjahr betrifft. Sie gehört zum Krankheitsbild der Demenz und macht hier mit ca. 70 % die häufigste Ursache aus. Charakteristisch für diese Erkrankung ist eine progrediente Störung des Denkens, des Gedächtnisses, des emotionalen Fühlens aber auch des Handelns, der Orientierung und des Sprechens. Je nach Progredienz führt diese Krankheit im Verlaufe von mehreren Jahren zum völligen Verlust der oben genannten Fähigkeiten, sodass an der Demenz erkrankte Patienten frühzeitig kein eigenständiges Leben mehr führen können und auf fremde Hilfe angewiesen bzw. pflegebedürftig sind.

Pathophysiologisch liegt der Krankheit im Falles des Morbus Alzheimer ein Zelluntergang vorrangig cholinerger Neurone durch Ablagerungen sogenannter β-Amloid-Plaques zugrunde. Diese bilden sich aus einem Vorläuferprotein dem APP (Amyloid-Precursor-Protein), welches durch Sekretasen gespalten werden. Durch Mutationen in diesem APP oder den Sekretasen kommt es zu einer vermehrten Bildung dieser β-Amloid-Strukturen, welche unlöslich sind.
Erst wenn ein Großteil der Neuronen untergegangen ist, äußern sich die Symptome der Krankheit, sodass eine zielgerichtete Therapie kaum mehr möglich ist. Derzeitig eingesetzte Therapeutika haben allenfalls bremseneden aber nicht heilenden Charakter. Daher liegen viele Bestrebungen der Demenzforschung in der Frühdiagnostik.

Patientenhinweis

Eine Begleitperson muss die regelmäßige Einnahme des Mittels überwachen.
Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist zu achten!
Das Arzneimittel sollte zu den Mahlzeiten eingenommen werden.

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Dosierung

unretardiert:
2 x  täglich 4-12 mg Galantaminhydrobromid peroral zu den Mahlzeiten

retardiert:
1 x täglich 8-24 mg Galantaminhydrobromid peroral zum Frühstück

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Nebenwirkungen

  Cholinerge Nebenwirkungen

Acetylcholin, das aus Cholin synthetisiert wird, ist der wichtigste aktivierende Neurotransmitter des Parasympathikus. Es erregt m- und n-Cholinozeptoren. Bei Aktivierung des Parasympathikus werden vor allem trophotrope Reaktionen hervorgerufen, d. h. Vorgänge zur Wiederherstellung des Organismus. So sinkt z. B. die Herzfrequenz und im Verdauungstrakt sowie im Bronchialsystem wird vermehrt Sekret abgegeben. Außerdem wird die Pupille verengt und das Auge nahakkomodiert.
An verschiedenen Organen ergeben sich verschiedene cholinerge und anticholinerge Wirkungen:

ZNS
  • Cholinerge Wirkung (über M1): Kognitive Fähigkeiten wie Lernen und Aufmerksamkeit

Auge
  • Cholinerge Wirkung (über M1): Miosis (über Aktivierung des Musculus sphincter pupillae), Nahakkomodation (über Aktivierung des Musculus ciliaris), Sekretionssteigerung

Herz
  • Cholinerge Wirkung (über M2): Herzfrequenz sinkt, Überleitungsgeschwindigkeit sinkt, Kontraktilität sinkt

Bronchialsystem
  • Cholinerge Wirkung (über M3): Sekretionssteigerung, Muskelkontraktion

Verdauungstrakt
  • Cholinerge Wirkung (über M3): Sekretionssteigerung, Kontraktion der glatten Muskulatur, Erschlaffen der Sphinkteren

Urogenitaltrakt
  • Cholinerge Wirkung (über M3): Sekretionssteigerung, Kontraktion der glatten Muskulatur, Erschlaffen der Sphinkteren

Haut
  • Cholinerge Wirkung (über Sympathikus): Sekretionssteigerung der Schweißdrüsen

Die Einnahme des Arzneimittels zu den Mahlzeiten reduziert das Ausmaß der cholinergen Nebenwirkungen, da zwar die Geschwindigkeit, jedoch nicht das Ausmaß der Resorption des Arzneistoffs verringert wird.

  Depression, Verwirrtheit, Schlaflosigkeit

Sehr selten wurde auch Suizidalität beobachtet.

  Schwindel, Kopfschmerzen

  Arrhythmien, Myokardinfarkt, Palpitationen, Hypertonie

  Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Bauchschmerzen

Erbrechen wird gerade dann häufig beobachtet, wenn eine Dosissteigerung vorgenommen wird; meist halten diese Episoden weniger als eine Woche an.

Ggf. ist eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und die Gabe eines Antiemetikums hilfreich. Frauen sind von gastrointestinalen Nebenwirkungen häufiger betroffen als Männer.

  Neigung zu Infekten

Häufig wurden Rhinitis und Harnwegsinfektionen beobachtet.

  Stürze

  Dehydratation

Selten kann es zu einem Flüssigkeitsverlust des Patienten kommen, in dessen Folge sich ein Nierenversagen ausbilden kann. Daher ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten!

  Hepatitis

Kontraindikationen

Sinusknotensyndrom

Beim Sinusknotensyndrom erfolgt keine Herzfrequenzerhöhung, wenn körperliche Belastung auftritt, d. h. es bildet sich während körperlicher Anstrengung eine relative Bradykardie aus. Wenn kein Schrittmacher eingesetzt wird, kann das Arzneimittel die Symptomatik verschlechtern, da es über eine Verstärkung der Acetylcholinwirkung selbst eine Bradykardie auslösen kann.

Personen mit Neigung zu Krampfanfällen

Möglicherweise können Acetylcholinesteraseinhibitoren Krampfanfälle auslösen. Darum ist bei der Behandlung z. B. von Epileptikern Vorsicht geboten.

Asthma, obstruktive Lungenerkrankungen

Über den Parasympathikus wird eine vermehrte Schleimproduktion und Konstriktion der Bronchialmuskulatur vermittelt. Acetylcholinesteraseinhibitoren verstärken den Einfluss des Parasympathikus, indem sie den Abbau von dessen Transmittersubstanz Acetylcholin verlangsamen.

Geschwüre im Magen-Darm-Trakt

Durch die Verstärkung der Acetylcholinwirkung kann die Sekretion von Magensäure gesteigert werden. Dies kann sich negativ auf vorhandene Geschwüre im Gastrointestinaltrakt auswirken.

Schwere Nierenfunktionsstörung

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Schwere Leberfunktionsstörungen

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Kinder unter 14 Jahren

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  Andere Acetylcholinesteraseinhibtoren z. B. Donepezil

Zu Donepezil wechseln

  Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung z. B. Biperiden

Es kommt zu einer pharmakodynamischen Wirkungsabschwächung.

Zu Biperiden wechseln

  Arzneimittel, die die Herzfrequenz senken z. B. Betablocker

Es kann zu einer synergistischen Wirkverstärkung kommen: Während der β-Blocker das Herz vor dem Einfluss des Sympathikus abschirmt, erhöht der Acetylcholinesteraseinhibitor über eine Verstärkung der Wirkung von Acetylcholin den Einfluss des Gegenspielers Parasympathikus.

Arzneimittel, die die Herzfrequenz senken z. B. Betablocker  anzeigen

  Starke CYP2D6-Inhibitoren z. B. Fluoxetin

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d.h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z.B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 hemmen, gehören die antidepressiv wirkenden selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin), der kombinierte Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Duloxetin, außerdem z.B. Celecoxib und Terbinafin.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 gehören: Dexamethason und Rifampicin sowie möglicherweise auch die Interferone.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 2D6 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 2D6 bezeichnet: Atomoxetin, Metoprolol, Cabergolin, Dextromethorphan.

Zu Fluoxetin wechseln

  CYP3A4-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

CYP3A4-Inhibitoren  anzeigen

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Unterstützt durch die Wirksamkeit der Acetylcholinesteraseinhibitoren bei der Alzheimer-Demenz wurde die These formuliert, dass die Freisetzung und Synthese von Acetylcholin bei Morbus Alzheimer vermindert ist. Durch eine Hemmung des Enzyms, das Acetylcholin spaltet, kann die Konzentration des Neurotransmitters im synaptischen Spalt erhöht werden.

Möglicherweise liegt noch eine weitere Wirkkomponente vor: Es wird postuliert, dass die Acetylcholinesteraseinhibitoren die Ausschüttung von neuroprotektiven Wachstumshormonen fördern.

Zur Gruppe der antidementiv wirksamen Acetylcholinesteraseinhibitoren zählen Donepezil, Rivastigmin und Galantamin, die unter anderem folgende Eigenschaften aufweisen:

  • Donepezil: Die Substanz wirkt im Gegensatz zu Rivastigmin als nicht-veresternder Inhibitor und ist kein Substrat der Acetylcholinesterase (AChE). Sie hat eine lange Halbwertszeit (70 h) mit der Möglichkeit einer einmal täglichen Gabe; im Vergleich zur Vorgängersubstanz Tacrin ist sie kaum lebertoxisch. Donepezil weist eine 1000fach höhere Affinität zur im Gehirn vorherrschend vorliegenden Acetylcholinesterase als zur vornehmlich in der Peripherie vorliegenden Butyrylcholinesterase auf.
  • Rivastigmin: Die Substanz enthält eine Säurekomponente (Carbaminsäurederivat) und ist ein Substrat der AChE. Bei der Spaltung von Rivastigmin durch die AChE wird diese Säurekomponente auf das Enzym übertragen, sie wird intermediär carbamyliert. Zur Regeneration des Enzyms muss diese Bindung wieder gelöst werden. Im Fall von Acetylcholin geht das sehr schnell, bei Rivastigmin dauert es deutlich länger, weshalb die Substanz trotz einer kürzeren Halbwertszeit (2 h) eine Wirkdauer von ca. 10 h hat; 2 x täglich Gabe.
  • Galantamin: Die Substanz ist ein Alkaloid und wirkt wie Donepezil als nicht-veresternder Inhibitor der AChE. Des Weiteren soll die Substanz allosterisch den Nikotinrezeptor aktivieren und präsynaptisch die Ausschüttung von Acetylcholin steigern; 2 x tägliche Gabe.

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Patientenhinweis

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Ist eine retardierte Zubereitung verordnet worden, sollte die gesamte Tagesdosis zum Frühstück gegeben werden. Eine nichtretardierte Zubereitung muss zweimal täglich eingenommen werden, vorzugsweise zum Frühstück und zum Abendessen. Durch die Einnahme zum Essen reduziert sich das Ausmaß cholinerger Nebenwirkungen.

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Dosierung

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Die Therapie sollte einschleichend begonnen werden. Es stehen feste retardierte und flüssige unretardierte Darreichungsformen zur Verfügung. Die retardierten Formen sollten 1 x täglich morgens zum Frühstück, die unretardierten sowohl zum Frühstück als auch zum Abendessen eingenommen werden (Resorption ca. 90 %). Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist während des gesamten Tages zu achten!

Die Initialdosis beträgt 8 mg pro Tag über einen Zeitraum von vier Wochen.
Bei guter Verträglichkeit und klinischer Wirksamkeit kann die Dosis für weitere vier Wochen auf 16 mg gesteigert werden. Bei erhaltener Verträglichkeit und Feststellung eines Zusatznutzens kann die Dosis auf maximal 24 mg pro Tag gesteigert werden.

Patienten mit mittelschweren Leberfunktionsstörungen sollten initial 8 mg alle zwei Tage einnehmen und nach einer Woche auf die Dosis von 8 mg pro Tag steigern. Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollten nicht mit Galantamin therapiert werden.

Falls notwendig, kann die Therapie auch abrupt beendet werden, da keine Entzugs- oder Reboundphänomene zu befürchten sind.

Die Therapie sollte nur von einem Arzt eingeleitet werden, der über Erfahrung auf dem Gebiet der Demenzbehandlung verfügt. Dem Patienten muss eine Betreuungsperson zur Verfügung stehen, die die Einhaltung der Arzneimitteltherapie überwacht, um den Therapieerfolg zu gewährleisten.

Regelmäßig muss evaluiert werden, ob die Therapie einen Nutzen für den Patienten mit sich bringt oder ob die Substanz abgesetzt werden sollte.

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