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Gemcitabin

   

Einteilung

Zytostatika

Antimetabolite

Wirkmechanismus

Zytostatikum:
Hemmung der Zellteilung und Einleitung der Apoptose durch Hemmung der Pyrimidinsynthese

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Anwendung

Fortgeschrittenes Harnblasenkarzinom

Blasenkrebs ist eine Erkrankung der Harnblase, welche vorrangig ältere Patienten (Männer häufiger als Frauen) betrifft. Ursachen für diese Tumoren erstrecken sich von chronischen Entzündungen der Blase über Chemikalien und die regelmäßige Einnahme von bestimmten Arzneimitteln. Ein häufiges aber leider unspezifisches Krankheitssymptom sind Blutbeimengungen im Urin.
Dieser Krebs wird zu 3/4 der Fälle in einem frühen Stadium entdeckt, sodass eine lokale Therapie ausreichend ist. Bei dem restlichen Viertel der Patienten ist der Tumor über die Schleimhautgrenze hinweg in das Muskelgewebe der Blase oder bereits in weitere Organe eingedrungen, sodass eine Totalentfernung der Harnblase angestrebt wird.
Darüberhinaus wird eine Chemotherapie durchgeführt, um die Progression der Erkrankung zu bremsen.
Allerdings hat eine Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium mit Metastasenbildung nur einen palliativen Ansatz und kann keine Heilung bewirken.

Fortgeschrittenes Adenokarzinom des Pankreas

Das Pankreaskarzinom entsteht aus den exokrinen Drüsen des Pankreas und ist daher von Neoplasien des endokrinen Pankreas (dem selteneren Insulinom) abzugrenzen. Am häufigsten ist der Pankreaskopf betroffen, seltener betrifft es den Corpus, den Schwanz oder eine diffuse Verteilung über das gesamte Organ. Meist handelt es sich um Adenokarzinome des Pankreasganges, die bereits in frühen Stadien das umgebende Gewebe und angrenzende Organe infiltrieren. Außerdem treten frühzeitig Fernmetastasen auf, die hauptsächlich Lungen und Knochen betreffen. Die Erkrankung verläuft zunächst symptomatisch stumm und wird oft erst bemerkt, wenn die benachbarten Organe betroffen sind, oder eine Verdrängung auftritt.

Eine kurative Therapie ist dann meist nicht mehr möglich. Sie besteht in einer Operation mit Entfernung variabler Teile des Pankreas, bei der meistens auch Teile des Duodenums, des Magens und der Gallenblase entfernt werden müssen. Die palliative Therapie besteht darin, die Durchlässigkeit des Gastrointestinaltraktes zu erhalten. Als Chemotherapie kommt neben 5-Fluorouracil auch nab-Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin in Frage.

Fortgeschrittenes nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom

Das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom (NSCLC; non-small cell lung cancer) macht ca. 80 % aller bösartigen Tumoren der Lungen aus und hat seinen Ursprung zu 50-60 % im Epithelgewebe und zu 25 % im Drüsengewebe. Den Rest der NSCLC machen großzellige Karzinome aus.
Im Gegensatz zum kleinzelligen Bronchialkarzinom besteht der vorrangige therapeutische Ansatz in der chirurgischen Entfernung des Primärtumors. Erst wenn eine bestimmte Klassifikationsstufe (ab Stadium IIa) überschritten wurde, oder es zu einem Rezidiv gekommen ist, wird eine Chemotherapie in das Behandlungskonzept eingebunden. Dabei sind Platin-haltige Chemotherapeutika Basiselemente einer in der Regel genutzten Polychemotherapie.

Kombinationspartner einer solchen Chemotherapie sind:
  • Docetaxel
  • Pemetrexed
  • Vinorelbin
  • Gemcitabin
  • Paclitaxel

Es kommen in den letzten Jahren zusätzlich vermehrt monoklonale Antikörper zum Einsatz, welche z .B. die Angiogenese oder Wachstumsfaktorrezeptoren im Tumor blockieren.

Fortgeschrittenes epitheliales Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom ist mit ca. 8000 Neuerkrankungen im Jahr der zweithäufigste Genitaltumor der Frau. Ausgangsort der Erkrankung ist das Ovarialepithel. Die Ursache für die Tumorentstehung ist nicht gänzlich geklärt, aber es scheinen zum einen genetische Mutationen daran beteiligt zu sein, zum anderen spielen Faktoren wie das Alter der Frau, Anzahl der Schwangerschaften und die hormonelle Kontrazeption eine Rolle. So geht man davon aus, dass eine Ursache für die Tumorentstehung chronische Verletzungen des Ovarialepithels durch die immer wiederkehrenden Eisprünge sein kann, was den protektiven Effekt der hormonellen Eisprunghemmung erklärt.
Wegen der zunächst uncharakteristischen Symptomatik des Tumors (Miktions- und Defäkationsstörungen, Müdikkeit, Gewichtsverlust), wird dieser häufig erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, was prognostisch ungünstig ist. So liegt die 5 Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit bei einem metastasierten Ovarialkarzinom bei ca. 10 %.

Beim kurativen Ansatz steht die vollständige chirurgische Entfernung des Tumors im Vordergrund, welche durch eine adjuvante Chemotherapie ergänzt wird. Hierbei kommt im frühen Stadium der Erkrankung Carboplatin als Monotherapie und bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom Carboplatin in Kombination mit Paclitaxel und evtl. der monoklonale Antikörper Bevacizumab zum Einsatz.

Nicht operabler, rezidivierender oder metastasierendes Mammakarzinom

Das Mammakarzinom ist der häufigste maligne Tumor der Frau mit etwa 25 % aller Tumorfälle und ca. 70.000 Neuerkrankungen pro Jahr. In der Regel ist nur eine Brust der Frau betroffen, wobei sich mehr als 50 % der Tumoren im äußeren oberen Quadranten der Brust antreffen lassen. 20 % entfallen auf Tumoren im Bereich der Brustwarze und die restlichen 3 Quadranten sind zu je 10 % betroffen. Auf struktureller Ebene überwiegt das duktal-invasive Karzinom. Der Tumor geht also von den Milchgängen aus. Die Ursachen für den Brustkrebs sind recht unterschiedlich. So gibt es bestimmte Mutationen des BRCA1- und 2 Gens, aber auch hormonelle Einflüsse können eine Ursache sein. Wegen der ungünstigen Prognose (frühzeitige lymphogene und hämatogene Metastasierung) bei der Entdeckung durch die Frau (in der Regel Zufallsbefunde) ist beim Mammakarzinom die Früherkennung sehr wichtig. Daher sollten Frauen regelmäßig Tastuntersuchungen der Brust durchführen, oder durchführen lassen. Ein regelmäßiges röntgenologisches Untersuchen der Brust wird in Screeninguntersuchungen bei Frauen ab dem 50. Lebensjahr durchgeführt. Umgehend einen Arzt aufsuchen sollten Frauen, welche Knoten in der Brust ertasten, die Einziehungen in der Haut oder der Brustwarze haben, sowie Frauen, welche Veränderungen an der Haut feststellen.
Die Therapie des Mammakarzinoms beinhaltet die chirurgische Entfernung des Tumorgewebes (mit oder ohne Erhalt der Brust), Bestrahlung, Polychemotherapie sowie Hormontherapie.

Patientenhinweis

Während der Infusion sollte der Patient auf Schwellungen an der Infusionsstelle achten, denn wenn es zu einem Paravasat (Laufen der Infusion in das umgebende Armgewebe) kommt, muss die Infusion sofort gestoppt werden und in einem neuen Blutgefäß fortgesetzt werden.

Dosierung

1 x wöchentlich 1000-1250 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) intravenös über 30 Minuten

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Nebenwirkungen

  Störungen des Blutbildes

Sehr häufig treten als Nebenwirkung Anämie, Neutropenie (reduzierte Zahl der neutrophiler Granulozyten), Leukopenie und Thrombozytopenie auf.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Gastrointestinale Beschwerden

Sehr häufig kommt es während der Therapie mit Gemcitabin zu Brechreiz, Übelkeit, Erbrechen, Unwohlsein, Stomatitis, Diarrhö und  Obstipation sowie häufig zu Appetitlosigkeit und Störungen des Geschmacksinns.

  Hautreaktionen

Sehr häufig kommt es zu Erythemen, Hautausschlag, allergischen Hautreaktionen und Pruritus.

  Blutungen

Sehr oft kommt es zu Petechien und häufig zu anderen Blutungen.

  Ödeme

Unter der Therapie mit Gemcitabin kommt es zur Bildung von Ödemen. Sehr häufig sind periphere Ödeme, häufig Gesichtsödeme und selten kommen Lungenödeme vor.

  Störungen des Herz-Kreislauf-Systems

Gelegentlich kommt es zu Arrhythmien und zum  Schlaganfall. Selten tritt ein Herzinfarkt auf.

  Zentralnervöse Störungen

Sehr häufig kommt es zu Müdigkeit, Schlafstörungen und Somnolenz und Einschränkungen des Reaktionsvermögens. Häufig kommt es auch zu Depressionen.

  Grippeähnliche Symptome, Infektionen

Sehr häufig kommt es zu Fieber und häufig zu Kopfschmerzen, Muskel- und Rückenschmerzen, Schüttelfrost, Schnupfen und Husten.

Sehr häufig kommt es unter der Therapie mit Gemcitabin zu einer gesteigerten Infektanfälligkeit des Patienten, was sich auch in verschiedenen bakteriellen Infekten bemerkbar machen kann.

  Alopezie

  Leberfunktionsstörungen

Sehr oft kommt es zu Leberfunktionsstörungen, die sich sehr oft in Erhöhung von Transaminasen und alkalischer Phosphatase, häufig in erhöhtem Bilirubin und selten in erhöhten Gammaglutamyl-Transferase äußern. Gelegentlich kommt es zu schweren Leberschäden und in seltenen Fällen auch zum Tod.

Kontraindikationen

Schwere Störungen des Blutbildes

Leukopenie: Bei einer Leukozytenzahl unter 500/µl sollte Gemcitabin nicht angewendet werden.

Thrombozytopenie: Bei einer Thrombozytenzahl unter 50.000/µl sollte Gemcitabin nicht angewendet werden.

Kardiovaskuläe Erkrankungen

Da es unter der Therapie mit Gemcitabin zu kardialen und vaskulären Funktionsstörungen kommen kann, sollten Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen mit Vorsicht behandelt werden.

Lungenerkrankungen

Da es unter der Therapie mit Gemcitabin zu Lungenödemen, interstitieller Pneumonitis und akutem Atemnotsyndrom kommen kann, sollten entsprechend vorbelastete Patienten mit Vorsicht behandelt werden.

Strahlentherapie

Eine Strahlentherapie sollte nicht gleichzeitig oder im Abstand von weniger als 7 Tagen mit der Gemcitabingabe erfolgen.

Lebendimpfstoffe

Auf Gelbfieberimpfungen und andere attenuierte Lebendimpfstoffe sollte während der Therapie mit Gemcitabin verzichtet werden.

Schwere Leberinsuffizienz

Bei einer bestehenden Leberinsuffizienz aufgrund von Lebermetastasen, Hepatitis, Alkoholismus oder Leberzirrhose kann es zu einer Verschlechterung der Leberinsuffizienz kommen.

Kinder und Jugendliche unter 18 J

Aufgrund unzureichender Daten kann die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren nicht empfohlen werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Da tierexperimentelle Studien gezeigt haben, dass Gemcitabin eine Reproduktionstoxizität zeigt, sollten Frauen während der Behandlung nicht schwanger werden, und Männern wird empfohlen während der Behandlung und bis zu sechs Monate danach kein Kind zu zeugen.

Während einer Gemcitabin-Behandlung muss abgestillt werden.

Außerdem besteht die Möglichkeit der Infertilität.

Wechselwirkungen

  Lebenvirusimpfstoffe

Aufgrund des allgemein geschwächten Zustands besteht das Risiko einer systemischen Erkrankung, wenn Gemcitabin zusammen mit Lebendvirusimpfstoffen gegeben wird.

  Carboplatin

Bei bestehender Sklerodermie kommt es zu multiplen Nekrosen an den Fingerendgliedern.

Zu Carboplatin wechseln

  Cisplatin

Es kann zu Nierenschäden kommen.

Zu Cisplatin wechseln

  5-Fluorouracil

Zu 5-Fluorouracil wechseln

  Paclitaxel

Es gibt einen Einzelfallbericht über eine Rhabdomyelose unter der gleichzeitigen Therapie mit Gemcitabin und Paclitaxel.

Zu Paclitaxel wechseln

  Flupentixol

Die Kombination mit Gemcitabin sollte aufgrund des ebenfalls myelodepressiven Potentials vermieden werden, weil die Depotneuroleptika ggf. auch nicht schnell genug ausgeschieden werden können.

Zu Flupentixol wechseln

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Tumoren zeichnen sich im Gegensatz zu gesundem Gewebe dadurch aus, dass sie:
  • unabhängig von Wachstumssignalen sind
  • insensitiv für hemmende Wachstumssignale sind
  • Apoptose (programmierter Zelltod) umgehen oder vermeiden
  • sich das Potential zur unbegrenzten Replikation aneignen
  • die Versorgung mit Blutgefäßen induzieren (Angiogenese)
  • infiltrierend wachsen und metastasieren.

Durch Zytostatika wird die Zellteilung gehemmt. Dabei schlägt die Therapie um so effektiver an, je schneller der Tumor wächst. Dies liegt daran, dass die Chemotherapeutika besonders gut auf proliferierende Zellen wirken, also auf Zellen, die noch nicht ausdifferenziert sind und sich nicht in der Ruhe-Phase befinden.
Je nach Angriffspunkt im Zellzyklus werden phasenspezifische und phasenunspezifische Substanzen unterschieden. Phasenspezifische Substanzen wirken nur in einzelnen Phasen des Zellzyklus. So wirken z. B. Antimetaboliten in der S-Phase, in der die DNA-Replikation stattfindet, und Mitosehemmstoffe in der Mitose-Phase. Phasenunspezifisch wirken z. B. Antrazykline und Alkylantien. Dennoch ist ihre Wirksamkeit auf proliferierende Zellen deutlich höher als auf ruhende.
Durch die Zytostatika werden die Tumorzellen eliminiert, indem die Apoptose induziert wird. Diese ist allerdings abhängig vom Tumorsuppressorprotein p53, dessen kodierende Gene geschädigt sein können, wodurch eine Tumorresistenz gegen Chemotherapeutika ausgelöst werden kann.
Die meisten Zytostatika schädigen neben den Tumorzellen auch gesunde Zellen. Dabei sind Zellen und Gewebe mit hoher Proliferationsrate, wie Knochenmark, Epithel des Gastrointestinaltrakts und Haarfollikel, besonders stark betroffen (Nebenwirkungen wie Knochenmarksdepression, Schleimhautentzündung und Haarausfall liegen darin begründet). Zytostatika haben neben ihrer tumorhemmenden Wirkung auch ein teratogenes, mutagenes und onkogenes Potential, d. h. sie können selbst die Entstehung eines Zweittumors auslösen. Als besonders kanzerogen einzustufen sind die Alkylantien.

Gemcitabin wird nach seiner oralen Verabreichung und Aufnahme zum Diphosphatnukleosid (dFdCDP) und Triphosphatnukleosid (dFdCTP) metabolisiert. Zum Einen hemmt es das Enzym, das für die Bereitstellung der Desoxyribonukleosidtriphosphate für die DNA-Synthese sorgt (Ribonukleotidreduktase) und zum Anderen konkuriert der Metabolit als falscher Baustein mit CTP um den Einbau in die DNA (in geringem Ausmaß wird er auch in die RNA eingebaut). Nach dem Einbau des Gemcitabin-Metaboliten in die DNA wird noch ein weiteres Nukleotid eingebaut bevor die Apoptose eingeleitet wird (maskierter Kettenabbruch).

Am stärksten treffen die Auswirkungen des DNS- und RNS-Mangels die Zellen, die schneller proliferieren und somit Gemcitabin schneller metabolisieren können - z. B. Tumorzellen.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Die Dosierung wird durch den behandelnden Arzt festgelegt und richtet sich neben der Erkrankung auch nach der Verträglichkeit. Eine Dosisreduktion kann unter Umständen angezeigt sein. Folgende Therapieschemata haben sich bewährt:

Harnblasenkarzinom:
1000 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) über 30 Minuten i.v. an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-tägigen Behandlungszyklus zusammen mit Cisplatin mit einer Dosierung von 70 mg/m2 KOF an Tag 1 (nach der Gabe von Gemcitabin) oder an Tag 2 des Behandlungszyklus.

Pankreaskarzinom:
1000 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) über 30 Minuten i.v. einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 7 Wochen. Nach einer Pause von einer Woche wird mit 1000 mg/m2 KOF einmal wöchentlich für 3 Wochen fortgesetzt.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom:
Monotherapie: 1 x wöchentlich 1000 mg/m2 KOF i.v. über 30 Minuten und 3 Wochen danach eine Woche Pause. Dieser 4-wöchige Zyklus wird wiederholt.
Kombinationstherapie: 1250 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) über 30 Minuten i.v. an den Tagen 1 und 8 eines 3-wöchigen Behandlungszyklus zusammen mit Cisplatin in einer Dosierung von 75-100 mg/m2 KOF einmal alle drei Wochen.

Mammakarzinom:
1250 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) über 30 Minuten i.v. an den Tagen 1 und 8 eines 3-wöchigen Behandlungszyklus zusammen mit Paclitaxel in einer Dosierung von 175 mg/m2 KOF, die an Tag 1 über 3 Stunden infundiert werden.

Ovarialkarzinom:
1000 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) über 30 Minuten i.v. an den Tagen 1 und 8 eines 3-wöchigen Behandlungszyklus zusammen mit Carboplatin an Tag 1 wobei eine AUC (area under curve) von 4 mg/ml*min erreicht werden sollte.

Dosisreduktionen sollten ebenfalls nach festgelegten Schemata entsprechend der Erkrankung erfolgen.

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