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Glatirameracetat

  

Einteilung

Multiple-Sklerose-Mittel

Immunmodulatoren

Wirkmechanismus

Immunmodulator:
Polypeptid, das die Immunreaktion von der Bildung proinflammatorischer T-Helferzellen vom Typ 1 hin zu entzündungshemmenden T-Helferzellen vom Typ 2 verschiebt

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Anwendung

Klinisch isoliertes Syndrom (KIS) bei multipler Sklerose

Die multiple Sklerose (= MS, Enzephalomyelitis disseminata) ist eine immunvermittelte chronisch-entzündliche Erkrankung der Markscheiden (= Myelinscheiden, = “weiße Substanz“) im ZNS. Dabei überwinden körpereigene aktivierte Abwehrzellen wie z. B. Lymphozyten die Blut-Hirn-Schranke und greifen die Markscheiden im Rahmen einer Autoimmunreaktion an. Es kommt zu Demyelinisierungen, die je nach Lokalisation zu neurologischen Symptomen führen. Mittlerweile weiß man, dass auch die graue Substanz (= Nervenzellen) im Verlauf einer MS angegriffen wird.

In Deutschland gibt es bei einer Inzidenz von 3,5-5 pro 100.000 Einwohner derzeit etwa 120.000 Erkrankte. Frauen sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Männer. Der Erkrankungsgipfel liegt um das 30. Lebensjahr. Damit ist die multiple Sklerose die häufigste neurologische Erkrankung junger Erwachsener. Die Ursache der multiplen Sklerose ist nicht bekannt. Nichtsdestotrotz gibt es begünstigende Faktoren sowie zahlreiche Hypothesen zur Entstehung, von denen einige kurz genannt seien: Für die MS gibt es eine genetische Prädisposition. Bei eineiigen Zwillingen von MS-Patienten beträgt das Erkrankungsrisiko etwa 35 %. Bei Kaukasiern tritt sie häufiger auf als bei Afroamerikanern, so dass auch die ethnische Zugehörigkeit eine Rolle spielt. Weiterhin werden zahlreiche virale und bakterielle Erkrankungen (z. B. Herpesviren wie Epstein-Barr und Humanes Herpesvirus 6 bzw. Chlamydien, Rickettsien und Spirochaeten wie Treponema) mit der Entstehung einer multiplen Sklerose in Zusammenhang gebracht. In großen Studien finden sich Hinweise, dass ein Vitamin-D-Mangel bzw. eine Störung im Vitamin-D-Stoffwechsel eine multiple Sklerose begünstigt. Sehr starke Hinweise gibt es auch für das Rauchen als prädisponierenden Faktor. Multiple Sklerose ist bislang nicht heilbar. Ziel aller therapeutischen Maßnahmen ist es, die Unabhängigkeit des Patienten im Alltag zu erhalten und die beste erreichbare Lebensqualität zu gewährleisten. Die bestehenden therapeutischen Möglichkeiten lassen sich in die Schubtherapie, die immunmodulierende Langzeittherapie und die Behandlung symptomatischer Beschwerden unterteilen. Ein Schwerpunkt liegt auch auf der Verhinderung von Komplikationen der MS, die beispielsweise infolge der Immobilität des Patienten auftreten können. Die Auswahl der therapeutischen Maßnahmen berücksichtigt immer den individuellen Fall des Patienten. Die volkswirtschaftlichen Kosten belaufen sich bundesweit jährlich auf etwa 4 Milliarden Euro. Die Mortalität (= Sterblichkeit) ist erst bei höhergradiger Behinderung aufgrund direkter Folgen bzw. Komplikationen der Erkrankung erhöht.

Die multiple Sklerose wird in unterschiedliche Stadien und Verläufe eingeteilt:
  • Das klinisch isolierte Syndrom (KIS)
  • Schubförmige MS (= relapsing-remitting MS, RRMS)
  • Sekundär progrediente MS (SPMS)
  • Primär progrediente MS (PPMS)

Das klinisch isolierte Syndrom als Anfangsstadium kann, muss aber nicht vorkommen. Typische Frühsymptome einer MS sind Sensibilitätsstörungen, Gangunsicherheit bzw. eine belastungsabhängige Schwäche in den Beinen oder eine Optikus-Neuritis (= Entzündung des Sehnervs = 2. Hirnnerv) mit plötzlich auftretender Sehschwäche. Die Schwierigkeit der Diagnose MS beim KIS liegt darin begründet, dass die klassischen Kriterien der MS mit räumlicher und zeitlicher Dissemination (= Verteilung) von Entzündungsherden noch nicht bezüglich der zeitlichen Dissemination erfüllt sind und es passiert nicht selten, dass das KIS häufig als solches gar nicht erkannt wird. Trotz der Verbesserung von MRT-Techniken (MRT = Magnet-Resonanz-Tomographie) und mehrfacher Revision der Diagnose-Kriterien vergehen leider immer noch im Schnitt 3,4 Jahre bis zur Diagnosestellung MS.
Bei der schubförmigen MS kommt es zu wiederkehrenden akuten Schüben, deren Symptome sich nach ca. 6-8 Wochen wieder vollständig zurückbilden. Klinisch beginnt die MS bei über 80 % der Patienten mit einem schubförmigen Verlauf. Zur Orientierung sei angegeben, dass bei natürlichem, unbehandeltem Verlauf etwa 1,8 Schübe pro Jahr auftreten.
Eine schubförmig verlaufende MS geht unbehandelt bei mindestens 50 % der Patienten nach durchschnittlich 10 Jahren in eine sekundär progrediente Form über. Bei dieser Verlaufsform bilden sich die Symptome nach einem Schub nicht mehr vollständig zurück, so dass eine (Funktions-)Einschränkung bestehen bleibt, die sich im Verlauf -zum Teil auch unter weiter auftretenden akuten Schüben- weiter verschlechtert.
Ca. 10-15 % der Patienten haben eine primär progrediente Form der MS. Sie beginnt erst in einem höheren Lebensalter als die schubförmige MS. Männer sind bei dieser Form etwa gleich häufig betroffen wie Frauen. Bei dieser Form kommt es ohne einzelne Schübe zu langsam stetig fortschreitenden Behinderungen. Die in der Regel nur wenigen entzündlichen Veränderungen liegen bevorzugt im Rückenmark, so dass die im folgenden beschriebenen Symptome mehr das Gangbild und vegetative Störungen betreffen.

Die Symptomatik bei einer MS ist ausgesprochen vielgestaltig. Da die entzündlichen Läsionen überall in der weißen Substanz vorkommen können, sind sensorische, motorische, vegetative und psychische Symptome möglich, wobei zu Beginn der Erkrankung meist Sensibilitätsstörungen wie Missempfindungen (= Parästhesien), Taubheitsgefühle, Schmerzen und/oder Sehstörungen im Vordergrund stehen. Typisch motorische Störungen sind Lähmungen (= Paresen) der Extremitäten und eine abnorme Erhöhung des Muskeltonus im Sinne einer Spastik, die zu schweren Behinderungen im Alltag und eventueller Rollstuhlpflicht führen. Weitere spezielle motorische Symptome sind eine Ataxie (= Störung der Bewegungskoordination), Tremor, Sprechstörungen (= Dysarthrie), Schluckstörungen (= Dysphagie) oder ein Nystagmus (= Störung der Augenbewegung). Auch zentrale Funktionsstörungen werden bei der MS häufig angetroffen. Ein sehr großes Problem stellt die bei ca. 80 % der MS-Patienten anzutreffende gesteigerte körperliche und geistige Ermüdbarkeit (= Fatigue) dar. Weiterhin können Konzentrationsstörungen, aber auch eine Demenz auftreten. Im Verlauf kann es auch zu psychischen Störungen wie Depressionen und Wesensverändungen kommen. Häufige vegetative Störungen sind gegebenenfalls symptomatisch zu behandelnde Blasen- und Mastdarmfunktionsstörungen sowie Sexualfunktionsstörungen.

Für die Diagnostik einer MS sind die Anamnese, bei der nach früher stattgefundenen neurologischen Ereignissen geforscht werden soll, und die Objektivierung der aktuell vorliegenden neurologischen Symptome wichtig. Ein Schub wird definiert als ein neues bzw. wieder auftretendes neurologisches Symptom, das vom Patienten berichtet oder durch eine Untersuchung objektiv feststellbar ist. Dabei muss es mindestens 24 Stunden anhalten, mit einem Zeitabstand von mindestens 30 Tagen zu einem vorausgegangenen Schub auftreten und darf nicht im Zusammenhang mit einer gleichzeitig bestehenden Erhöhung der Körpertemperatur (= Uhthoff-Phänomen) bzw. im Rahmen einer anderen Infektion auftreten. Diese Definition des MS-Schubs ist wichtig, weil sich nach der Anzahl der Schübe die verlaufsmodifizierende Therapie richtet und der Therapieerfolg beurteilt wird. Die Diagnose MS nach/bei einem Schub stützt sich auf den klinischen Nachweis der zeitlichen und örtlichen Dissemination von Läsionen im ZNS, die sich durch keine andere Erkrankung besser erklären lassen als durch eine MS. Um für eine eventuelle Therapie die Diagnose möglichst frühzeitig stellen zu können, hat man die sog. McDonald-Kriterien aufgestellt. In diesen Kriterien werden die klinischen Befunde aus der Lumbalpunktion, visuell evozierten Potentialen (VEP) und dem MRT eingeordnet. Wegen der deutlich verbesserten Bildgebungsverfahren, wird dem MRT heute der höchste Stellenwert eingeräumt. Der Liquor wird besonders hinsichtlich Zellzahl (erhöht bei MS), Antikörper gegen Viren (Masern, Röteln, Herpes Zoster) und Bakterien (Borrelien) und den enthaltenen Immunglobulinen untersucht. Hinweisend auf eine MS sind sog. „oligoklonale IgG-Banden“, die sich nicht im Blut finden und auf eine spezifische Entzündung im ZNS deuten (IgG = Immunglobulin G). Bei den visuell evozierten Potentialen werden durch visuelle Stimulation der Netzhaut (z. B. durch ein wechselndes Schachbrettmuster) Potentialunterschiede auf der Netzhaut gemessen, deren Amplitude und Latenz bei einer Schädigung der Leitungsbahnen (Axone) verändert ist. Wie schon erwähnt ist heutzutage das MRT die wichtigste Untersuchung bei der MS-Diagnostik. Hierbei können Läsionen im ZNS mittels Gadolinium-haltiger Kontrastmittel direkt bildlich dargestellt werden. Durch unterschiedliche Darstellungsmethoden im MRT kann zwischen T1- und T2-Läsionen unterschieden werden. Dabei sind T1-Läsionen akute, Gadolinium-haltige Entzündungsherde (im MRT dunkel dargestellt) und T2-Läsionen chronische Entzündungsherde (im MRT hell dargestellt).  Für die Diagnose sind besonders die Anzahl und das neue Auftreten von T2-Läsionen wichtig, weil erst dadurch die zeitliche Dissemination von Läsionen belegt werden kann. Charakteristische T2-Läsionen bei MS liegen besonders periventrikulär (= um die Hirnventrikel), juxtakortikal (= unmittelbar bei der Hirnrinde), infratentoriell (= unterhalb einer Furche zwischen Großhirn und Kleinhirn) oder im Rückenmark.
Bei gesicherter Diagnose sollte der Verlauf der MS regelmäßig beurteilt werden. Hierfür hat sich eine Leistungsscala, der Expanded Disability Status Scale (EDSS), zur Beurteilung der verschiedenen funktionellen Systeme (FS) bewährt. Die folgenden Systeme werden untersucht und das Ergebnis als Grad der Leistungseinschränkung (Grad 0 = keine Behinderung, Grad 10 = Tod) angegeben:        
  • Pyramidenbahnen: z. B. Lähmungen als Hinweis für eine Schädigung
  • Kleinhirn: z. B. Ataxie und Tremor als Hinweis
  • Hirnstamm: z. B. Sprach- und Schluckstörungen als Hinweis
  • Sensorik: z. B. Verminderung des Tastsinns als Hinweis
  • Blasen- und Mastdarmfunktion: z. B. Harn- und Stuhlinkontinenz
  • Sehfunktion: z. B. Gesichtsfeldausfälle oder Skotome (= blinde Bereiche) als Hinweis
  • Zerebrale Funktionen: z. B. Wesensveränderung oder Demenz als Hinweis

Zu den oben genannten Untersuchungen werden weitere Tests im Rahmen des sog. „Multiple Sclerosis Functional Composite Scale“ (MSFC) durchgeführt, um die verschiedenen funktionellen Systeme (FS) zu beurteilen. Besonders herausgehoben sei hier die Gehstrecke nach Zeit („timed 25 foot walk“ = 7,5 m), ein Steckbrett-Test („9 hole-peg test“), bei dem zur Beurteilung der Armfunktion kleine Hölzchen selbständig in kleine Löcher gesteckt werden müssen, und ein Aufmerksamkeit-Konzentrationstest („Paced Auditory Serial Addition Test“ = PASAT), bei dem der Untersucher alle drei Sekunden Zahlen vorgibt und der Untersuchte die beiden jeweils letztgenannten Zahlen addieren und laut ansagen soll.

Die Therapie der MS unterscheidet sich je nach Stadium bzw. Verlauf. Hinzu kommt eine je nach Situation erforderliche symptomatische Therapie. Die Therapien zeigen nur bei schubförmigen Verlauf eine eindeutige Wirksamkeit, so dass es für die primär progrediente MS (PPMS) keine Therapieempfehlung gibt. Arzneistoffe sind für diese Form der MS bisher nicht zugelassen. Für alle anderen Stadien und Verläufe gilt, dass jederzeit ein akuter Schub auftreten kann, der separat behandelt wird. Auch das klinisch isolierte Syndrom wird zunächst als akuter Schub einer MS behandelt.


Therapie des KIS

Für die Therapie eines KIS sind mittlerweile Beta-Interferone (β1a und β1b) und Glatirameracetat zugelassen. Dabei muss ein erstmaliges demyelinisierendes Ereignis vorliegen, das eine i.v.-Glucocorticoidtherapie rechtfertigt, andere mögliche Differentialdiagnosen ausgeschlossen worden sein und ein „hohes Risiko“ für das Auftreten einer klinisch gesicherten MS bestehen (das „hohe Risiko“ wird nicht näher definiert und basiert auf der Erfahrung des Arztes).
  • Beta-Interferone müssen je nach Präparat 1-3 x/Woche parenteral appliziert werden. In der frühen Behandlungsphase gibt es Hinweise für eine Dosis-Wirkungs-Beziehung der Interferone, so dass hier die Tendenz zu einer höheren Dosierung geht. Die immunmodulierende Wirkung der Betaferone beinhaltet eine Suppression proinflammatorischer Ereignisse (z. B. Adhäsionsmoleküle und Zytokine wie Interleukin-2 bzw. TNF-α), eine Suppression der Th17-vermittelten Entzündungsreaktion und eine Regulation von phagozytierenden Zellen in Entzündungsherden. Die häufigen grippeähnlichen Nebenwirkungen wie Fieber, Schüttelfrost und Myalgien werden durch eine einschleichende Dosierung gemildert und können prophylaktisch eine halbe Stunde vor subcutaner Injektion mit Paracetamol (500-1000 mg) oder Ibuprofen (400-800 mg) behandelt werden. Ein weiteres wichtiges Problem bei der Therapie mit Interferonen ist das Auftreten von neutralisierenden Antikörpern (NAB), die die Wirksamkeit der Interferone herabsetzen. Bei Therapieversagen und Nachweis von hochtitrigen Antikörpern muss auf ein anderes Therapiekonzept umgestellt werden.
  • Das seit 2001 in der EU zugelassene Polypeptid Glatirameracetat wird in einer Dosierung von 20 mg täglich subcutan appliziert. Es besteht aus den vier wichtigsten Aminosäuren des basischen Myelinproteins (Glutaminsäure, Lysin, Alanin und Tyrosin = „GLAT“). Es bewirkt eine Verschiebung von TH1-Helferzellen zu TH2-Helferzellen, die die Blut-Hirn-Schranke passieren können und zu einer vermehrten Bildung antientzündlicher Zytokine wie Interleukin 4, 6 und 10 führen. Weiterhin kommt es zu einer Erhöhung der bei MS-Patienten erniedrigten T-Suppressorzellen (=CD8-Zellen).

Schubförmig remittierende multiple Sklerose (RRMS)

Die multiple Sklerose (= MS, Enzephalomyelitis disseminata) ist eine immunvermittelte chronisch-entzündliche Erkrankung der Markscheiden (= Myelinscheiden, = “weiße Substanz“) im ZNS. Dabei überwinden körpereigene aktivierte Abwehrzellen wie z. B. Lymphozyten die Blut-Hirn-Schranke und greifen die Markscheiden im Rahmen einer Autoimmunreaktion an. Es kommt zu Demyelinisierungen, die je nach Lokalisation zu neurologischen Symptomen führen. Mittlerweile weiß man, dass auch die graue Substanz (= Nervenzellen) im Verlauf einer MS angegriffen wird.

In Deutschland gibt es bei einer Inzidenz von 3,5-5 pro 100.000 Einwohner derzeit etwa 120.000 Erkrankte. Frauen sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Männer. Der Erkrankungsgipfel liegt um das 30. Lebensjahr. Damit ist die multiple Sklerose die häufigste neurologische Erkrankung junger Erwachsener. Die Ursache der multiplen Sklerose ist nicht bekannt. Nichtsdestotrotz gibt es begünstigende Faktoren sowie zahlreiche Hypothesen zur Entstehung, von denen einige kurz genannt seien: Für die MS gibt es eine genetische Prädisposition. Bei eineiigen Zwillingen von MS-Patienten beträgt das Erkrankungsrisiko etwa 35 %. Bei Kaukasiern tritt sie häufiger auf als bei Afroamerikanern, so dass auch die ethnische Zugehörigkeit eine Rolle spielt. Weiterhin werden zahlreiche virale und bakterielle Erkrankungen (z. B. Herpesviren wie Epstein-Barr und Humanes Herpesvirus 6 bzw. Chlamydien, Rickettsien und Spirochaeten wie Treponema) mit der Entstehung einer multiplen Sklerose in Zusammenhang gebracht. In großen Studien finden sich Hinweise, dass ein Vitamin-D-Mangel bzw. eine Störung im Vitamin-D-Stoffwechsel eine multiple Sklerose begünstigt. Sehr starke Hinweise gibt es auch für das Rauchen als prädisponierenden Faktor. Multiple Sklerose ist bislang nicht heilbar. Ziel aller therapeutischen Maßnahmen ist es, die Unabhängigkeit des Patienten im Alltag zu erhalten und die beste erreichbare Lebensqualität zu gewährleisten. Die bestehenden therapeutischen Möglichkeiten lassen sich in die Schubtherapie, die immunmodulierende Langzeittherapie und die Behandlung symptomatischer Beschwerden unterteilen. Ein Schwerpunkt liegt auch auf der Verhinderung von Komplikationen der MS, die beispielsweise infolge der Immobilität des Patienten auftreten können. Die Auswahl der therapeutischen Maßnahmen berücksichtigt immer den individuellen Fall des Patienten. Die volkswirtschaftlichen Kosten belaufen sich bundesweit jährlich auf etwa 4 Milliarden Euro. Die Mortalität (= Sterblichkeit) ist erst bei höhergradiger Behinderung aufgrund direkter Folgen bzw. Komplikationen der Erkrankung erhöht.

Die multiple Sklerose wird in unterschiedliche Stadien und Verläufe eingeteilt:
  • Das klinisch isolierte Syndrom (KIS)
  • Schubförmige MS (= relapsing-remitting MS, RRMS)
  • Sekundär progrediente MS (SPMS)
  • Primär progrediente MS (PPMS)

Das klinisch isolierte Syndrom als Anfangsstadium kann, muss aber nicht vorkommen. Typische Frühsymptome einer MS sind Sensibilitätsstörungen, Gangunsicherheit bzw. eine belastungsabhängige Schwäche in den Beinen oder eine Optikus-Neuritis (= Entzündung des Sehnervs = 2. Hirnnerv) mit plötzlich auftretender Sehschwäche. Die Schwierigkeit der Diagnose MS beim KIS liegt darin begründet, dass die klassischen Kriterien der MS mit räumlicher und zeitlicher Dissemination (= Verteilung) von Entzündungsherden noch nicht bezüglich der zeitlichen Dissemination erfüllt sind und es passiert nicht selten, dass das KIS häufig als solches gar nicht erkannt wird. Trotz der Verbesserung von MRT-Techniken (MRT = Magnet-Resonanz-Tomographie) und mehrfacher Revision der Diagnose-Kriterien vergehen leider immer noch im Schnitt 3,4 Jahre bis zur Diagnosestellung MS.
Bei der schubförmigen MS kommt es zu wiederkehrenden akuten Schüben, deren Symptome sich nach ca. 6-8 Wochen wieder vollständig zurückbilden. Klinisch beginnt die MS bei über 80 % der Patienten mit einem schubförmigen Verlauf. Zur Orientierung sei angegeben, dass bei natürlichem, unbehandeltem Verlauf etwa 1,8 Schübe pro Jahr auftreten.
Eine schubförmig verlaufende MS geht unbehandelt bei mindestens 50 % der Patienten nach durchschnittlich 10 Jahren in eine sekundär progrediente Form über. Bei dieser Verlaufsform bilden sich die Symptome nach einem Schub nicht mehr vollständig zurück, so dass eine (Funktions-)Einschränkung bestehen bleibt, die sich im Verlauf -zum Teil auch unter weiter auftretenden akuten Schüben- weiter verschlechtert.
Ca. 10-15 % der Patienten haben eine primär progrediente Form der MS. Sie beginnt erst in einem höheren Lebensalter als die schubförmige MS. Männer sind bei dieser Form etwa gleich häufig betroffen wie Frauen. Bei dieser Form kommt es ohne einzelne Schübe zu langsam stetig fortschreitenden Behinderungen. Die in der Regel nur wenigen entzündlichen Veränderungen liegen bevorzugt im Rückenmark, so dass die im folgenden beschriebenen Symptome mehr das Gangbild und vegetative Störungen betreffen.

Die Symptomatik bei einer MS ist ausgesprochen vielgestaltig. Da die entzündlichen Läsionen überall in der weißen Substanz vorkommen können, sind sensorische, motorische, vegetative und psychische Symptome möglich, wobei zu Beginn der Erkrankung meist Sensibilitätsstörungen wie Missempfindungen (= Parästhesien), Taubheitsgefühle, Schmerzen und/oder Sehstörungen im Vordergrund stehen. Typisch motorische Störungen sind Lähmungen (= Paresen) der Extremitäten und eine abnorme Erhöhung des Muskeltonus im Sinne einer Spastik, die zu schweren Behinderungen im Alltag und eventueller Rollstuhlpflicht führen. Weitere spezielle motorische Symptome sind eine Ataxie (= Störung der Bewegungskoordination), Tremor, Sprechstörungen (= Dysarthrie), Schluckstörungen (= Dysphagie) oder ein Nystagmus (= Störung der Augenbewegung). Auch zentrale Funktionsstörungen werden bei der MS häufig angetroffen. Ein sehr großes Problem stellt die bei ca. 80 % der MS-Patienten anzutreffende gesteigerte körperliche und geistige Ermüdbarkeit (= Fatigue) dar. Weiterhin können Konzentrationsstörungen, aber auch eine Demenz auftreten. Im Verlauf kann es auch zu psychischen Störungen wie Depressionen und Wesensverändungen kommen. Häufige vegetative Störungen sind gegebenenfalls symptomatisch zu behandelnde Blasen- und Mastdarmfunktionsstörungen sowie Sexualfunktionsstörungen.

Für die Diagnostik einer MS sind die Anamnese, bei der nach früher stattgefundenen neurologischen Ereignissen geforscht werden soll, und die Objektivierung der aktuell vorliegenden neurologischen Symptome wichtig. Ein Schub wird definiert als ein neues bzw. wieder auftretendes neurologisches Symptom, das vom Patienten berichtet oder durch eine Untersuchung objektiv feststellbar ist. Dabei muss es mindestens 24 Stunden anhalten, mit einem Zeitabstand von mindestens 30 Tagen zu einem vorausgegangenen Schub auftreten und darf nicht im Zusammenhang mit einer gleichzeitig bestehenden Erhöhung der Körpertemperatur (= Uhthoff-Phänomen) bzw. im Rahmen einer anderen Infektion auftreten. Diese Definition des MS-Schubs ist wichtig, weil sich nach der Anzahl der Schübe die verlaufsmodifizierende Therapie richtet und der Therapieerfolg beurteilt wird. Die Diagnose MS nach/bei einem Schub stützt sich auf den klinischen Nachweis der zeitlichen und örtlichen Dissemination von Läsionen im ZNS, die sich durch keine andere Erkrankung besser erklären lassen als durch eine MS. Um für eine eventuelle Therapie die Diagnose möglichst frühzeitig stellen zu können, hat man die sog. McDonald-Kriterien aufgestellt. In diesen Kriterien werden die klinischen Befunde aus der Lumbalpunktion, visuell evozierten Potentialen (VEP) und dem MRT eingeordnet. Wegen der deutlich verbesserten Bildgebungsverfahren, wird dem MRT heute der höchste Stellenwert eingeräumt. Der Liquor wird besonders hinsichtlich Zellzahl (erhöht bei MS), Antikörper gegen Viren (Masern, Röteln, Herpes Zoster) und Bakterien (Borrelien) und den enthaltenen Immunglobulinen untersucht. Hinweisend auf eine MS sind sog. „oligoklonale IgG-Banden“, die sich nicht im Blut finden und auf eine spezifische Entzündung im ZNS deuten (IgG = Immunglobulin G). Bei den visuell evozierten Potentialen werden durch visuelle Stimulation der Netzhaut (z. B. durch ein wechselndes Schachbrettmuster) Potentialunterschiede auf der Netzhaut gemessen, deren Amplitude und Latenz bei einer Schädigung der Leitungsbahnen (Axone) verändert ist. Wie schon erwähnt ist heutzutage das MRT die wichtigste Untersuchung bei der MS-Diagnostik. Hierbei können Läsionen im ZNS mittels Gadolinium-haltiger Kontrastmittel direkt bildlich dargestellt werden. Durch unterschiedliche Darstellungsmethoden im MRT kann zwischen T1- und T2-Läsionen unterschieden werden. Dabei sind T1-Läsionen akute, Gadolinium-haltige Entzündungsherde (im MRT dunkel dargestellt) und T2-Läsionen chronische Entzündungsherde (im MRT hell dargestellt).  Für die Diagnose sind besonders die Anzahl und das neue Auftreten von T2-Läsionen wichtig, weil erst dadurch die zeitliche Dissemination von Läsionen belegt werden kann. Charakteristische T2-Läsionen bei MS liegen besonders periventrikulär (= um die Hirnventrikel), juxtakortikal (= unmittelbar bei der Hirnrinde), infratentoriell (= unterhalb einer Furche zwischen Großhirn und Kleinhirn) oder im Rückenmark.
Bei gesicherter Diagnose sollte der Verlauf der MS regelmäßig beurteilt werden. Hierfür hat sich eine Leistungsscala, der Expanded Disability Status Scale (EDSS), zur Beurteilung der verschiedenen funktionellen Systeme (FS) bewährt. Die folgenden Systeme werden untersucht und das Ergebnis als Grad der Leistungseinschränkung (Grad 0 = keine Behinderung, Grad 10 = Tod) angegeben:        
  • Pyramidenbahnen: z. B. Lähmungen als Hinweis für eine Schädigung
  • Kleinhirn: z. B. Ataxie und Tremor als Hinweis
  • Hirnstamm: z. B. Sprach- und Schluckstörungen als Hinweis
  • Sensorik: z. B. Verminderung des Tastsinns als Hinweis
  • Blasen- und Mastdarmfunktion: z. B. Harn- und Stuhlinkontinenz
  • Sehfunktion: z. B. Gesichtsfeldausfälle oder Skotome (= blinde Bereiche) als Hinweis
  • Zerebrale Funktionen: z. B. Wesensveränderung oder Demenz als Hinweis

Zu den oben genannten Untersuchungen werden weitere Tests im Rahmen des sog. „Multiple Sclerosis Functional Composite Scale“ (MSFC) durchgeführt, um die verschiedenen funktionellen Systeme (FS) zu beurteilen. Besonders herausgehoben sei hier die Gehstrecke nach Zeit („timed 25 foot walk“ = 7,5 m), ein Steckbrett-Test („9 hole-peg test“), bei dem zur Beurteilung der Armfunktion kleine Hölzchen selbständig in kleine Löcher gesteckt werden müssen, und ein Aufmerksamkeit-Konzentrationstest („Paced Auditory Serial Addition Test“ = PASAT), bei dem der Untersucher alle drei Sekunden Zahlen vorgibt und der Untersuchte die beiden jeweils letztgenannten Zahlen addieren und laut ansagen soll.

Die Therapie der MS unterscheidet sich je nach Stadium bzw. Verlauf. Hinzu kommt eine je nach Situation erforderliche symptomatische Therapie. Die Therapien zeigen nur bei schubförmigen Verlauf eine eindeutige Wirksamkeit, so dass es für die primär progrediente MS (PPMS) keine Therapieempfehlung gibt. Arzneistoffe sind für diese Form der MS bisher nicht zugelassen. Für alle anderen Stadien und Verläufe gilt, dass jederzeit ein akuter Schub auftreten kann, der separat behandelt wird. Auch das klinisch isolierte Syndrom wird zunächst als akuter Schub einer MS behandelt.


Therapie der schubförmigen MS (RRMS)

Bei der schubförmigen MS unterscheidet man noch einmal in eine moderat verlaufende und in eine hochaktive Form:
Für die moderat verlaufende Form wird eine Basistherapie mit Beta-Interferonen (β1a und β1b) oder Glatirameracetat bzw. eine orale Basistherapie mit den erst kürzlich für die MS zugelassenen Arzneistoffen Teriflunomid oder Dimethylfumarat durchgeführt:
  • Die immunmodulierende Wirkung der Betaferone beinhaltet eine Suppression proinflammatorischer Ereignisse (z. B. Adhäsionsmoleküle und Zytokine wie Interleukin-2 bzw. TNF-α), eine Suppression der Th17-vermittelten Entzündungsreaktion und eine Regulation von phagozytierenden Zellen in Entzündungsherden. Die häufigen grippeähnlichen Nebenwirkungen wie Fieber, Schüttelfrost und Myalgien werden durch eine einschleichende Dosierung gemildert und können prophylaktisch eine halbe Stunde vor subcutaner Injektion mit Paracetamol (500-1000 mg) oder Ibuprofen (400-800 mg) behandelt werden. Ein weiteres wichtiges Problem bei der Therapie mit Interferonen ist das Auftreten von neutralisierenden Antikörpern (NAB), die die Wirksamkeit der Interferone herabsetzen. Bei Therapieversagen und Nachweis von hochtitrigen Antikörpern muss auf ein anderes Therapiekonzept umgestellt werden. Das seit 2001 in der EU zugelassene Polypeptid Glatirameracetat wird in einer Dosierung von 20 mg täglich subcutan appliziert. Es besteht aus den vier wichtigsten Aminosäuren des basischen Myelinproteins (Glutaminsäure, Lysin, Alanin und Tyrosin = „GLAT“). Es bewirkt eine Verschiebung von TH1-Helferzellen zu TH2-Helferzellen, die die Blut-Hirn-Schranke passieren können und zu einer vermehrten Bildung antientzündlicher Zytokine wie Interleukin 4, 6 und 10 führen. Weiterhin kommt es zu einer Erhöhung der bei MS-Patienten erniedrigten T-Suppressorzellen (=CD8-Zellen).
  • 2013 wurde Teriflunomid in einer Dosis von 14 mg/d als erstes oral anzuwendendes Basistherapeutikum bei der schubförmigen MS zugelassen. Es hemmt selektiv und reversibel die mitochondriale Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH). Dadurch wird die De-novo-Synthese von Pyrimidin verhindert, so dass aktivierte B- und T-Lymphozyten nicht proliferieren und in das Entzündungsgeschehen eingreifen können.
  • Im Jahr 2014 kam dann das zweite oral anzuwendende Basistherapeutikum Dimethylfumarat für die Therapie der schubförmigen MS auf den Markt. In einer Dosierung von 2 x 240 mg/d aktiviert Dimethylfumarat immunmodulatorisch den körpereigenen Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (= Nrf2). Dieser Transkriptionsfaktor soll Zellen vor potenziell schädlichen Einflüssen wie Entzündungen oder oxidativen Stress schützen.
  • Schließlich ist das Immunsuppressivum Azathioprin für die Therapie der schubförmigen MS zugelassen, sofern eine Therapie mit Beta-Interferonen nicht möglich ist und unter Azathioprin ein stabiler Verlauf erreicht wurde.

Wird unter einer oben angeführten Basistherapien keine Schubfreiheit bzw. deutliche Reduktion der MS-Schübe erreicht, sollte frühzeitig eine Umstellung auf aktive Immuntherapeutika erfolgen. Für die Eskalationstherapie bei hochaktiver schubförmiger MS sind Alemtuzumab, Fingolimod, Natalizumab und Mitoxantron zugelassen, wobei Mitoxantron Mittel der zweiten Wahl ist.
  • Alemtuzumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen das Oberflächen-Antigen CD52, das in hohen Konzentrationen auf T-Lymphozyten (CD3+) und B-Lymphozyten (CD19+) und in niedrigen Konzentrationen auf natürlichen Killerzellen, Monozyten und Makrophagen vorkommt. Nach Bindung des Antikörpers wird eine Zytolyse der genannten Zellen eingeleitet. Alemtuzumab wird in jährlichen Behandlungsphasen an 5 bzw. 3 aufeinanderfolgenden Tagen intravenös verabreicht.
  • Fingolimod wurde 2011 in einer Dosierung von 1x täglich 0,5 mg oral für die hochaktive schubförmige MS zugelassen. Fingolimod ist ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator. Nach Bindung an den Sphingosin-1-Rezeptor auf Lymphozyten verhindert es die Migration der Lymphozyten aus den Lymphknoten und so deren Abwanderung über die Blut-Hirn-Schranke zu den Entzündungsherden im ZNS. Für Fingolimod gibt es eine Reihe von zu beachtenden Vorsichtsmaßnahmen. Insbesondere muss auf eine schwere Bradykardie zu Beginn der Behandlung geachtet werden.
  • Natalizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen das α4β1-Integrin, der alle 4 Wochen in einer Dosis von 300 mg intravenos appliziert wird. Integrine sind Adhäsionsmoleküle, mit deren Hilfe Leukozyten am Endothel andocken können, um anschießend die Gefäßwand bzw. Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Durch Blockade des Integrins wird ein Austritt aus den Gefäßen zu den Entzündungsherden im ZNS blockiert. Für Natalizumab existieren eine Reihe von Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung bzw. Verringerung des Risikos einer Progressiv Multifokalen Leukenzephalopathie (PML). Auch eine Anwendung über 2 Jahre hinaus bedarf einer sorgfältigen Abwägung der Alternativen.
  • Mitoxantron ist für die Therapie von nicht rollstuhlgebundenen (EDSS 3–6 inklusive) MS-Patienten bei Versagen oder Unverträglichkeit einer immunmodulatorischen Vortherapie zugelassen (Eskalationstherapie). Es wird bei Patienten mit progressiv schubförmiger Verlaufsform und anhaltender Krankheitsaktivität eingesetzt, d. h. es gab mindestens 2 Schübe oder eine EDSS-Verschlechterung um mindestens einen Punkt innerhalb der letzten 18 Monate. Mitoxantron ist ein starkes, unselektives Immunsuppressivum, das durch Interkalation die DNA- und RNA-Synthese behindert. Dieses führt zu einer Verminderung von entzündungsspezifischen Zytokinen durch CD4-Zellen, zu einer verminderten Antikörper-Produktion durch B-Lymphozyten und zu einer Abnahme der Myelinschädigung durch Makrophagen. Die Dosis beträgt 12 mg /m2 i.v. alle 3 Monate. Insbesondere wegen der kardiotoxischen Wirkung beträgt die kumulative Gesamtdosis pro Lebenszeit 140 mg/m2.


Patientenhinweis

Die Injektionsstelle (Bauch, Arme, Hüften, Oberschenkel) ist jeden Tag zu wechseln.
Direkt nach der Injektion können Flush, Brustschmerzen, Dyspnoe, Herzklopfen oder Tachykardie auftreten.

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Dosierung

KIS:
1 x täglich 20 mg Glatirameracetat subcutan

Schubförmig remittierende multiple Sklerose:
1 x täglich 20 mg Glatirameracetat subcutan
Oder 3 x wöchentlich 40 mg Glatirameracetat subcutan

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Nebenwirkungen

  Reaktionen an der Injektionsstelle, Postinjektionssyndrom

An der Injektionsstelle kommt es sehr häufig zu Erythemen, Entzündungen, Juckreiz, Blutungen, Urtikaria und Schmerzen, sowie selten zu Nekrosen.

Zu dem sehr häufig auftretenden Postinjektionssyndrom zählen Nebenwirkungen wie Flush, Brustschmerzen, Palpitationen, Angst, Dyspnö, Laryngospasmen und Urtikaria.

  Allergische Reaktion, Hautreaktionen

Sehr häufig kommt es zu Pruritus oder Erythemen an der Applikationsstelle. Sehr häufig kommt es ebenfalls zu Hyperhidrosis und Hautausschlägen.
Gelegentlich ist Hautkrebs aufgetreten.

  Dyspnoe

  Bakterielle Infektionen, grippeähnliche Symptome

  Athralgie, Rückenschmerzen

  Lymphadenopathie, Blutbildungsstörungen

Häufig treten Eosinophilie oder Anämie auf, gelegentlich Leukopenie und Thrombozytopenie.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Depression, Angst, Schwächezustände, Schwindel

  Herzkreislauferkrankungen

Sehr häufig kommt es zu Vasodilatation, Palpitationen und Brustschmerzen. Häufig treten Ödeme, Tachykardien und Hypertonie auf.

  Erkrankungen der Harn- und Geschlechtsorgane

Häufig treten Harndrang oder Harnverhalt auf.
Ebenfalls häufig kommt es zu Menstruationsstörungen, Dysmennorrhö und Candidosen der Vagina.
Gelegentlich kann es zu Erektionsstörungen kommen.

  Gastrointestinale Beschwerden

Sehr häufig treten Übelkeit oder Durchfall auf. Häufig kommt es zu Gastroenteritis, Mundschleimhautgeschwürden, Zahnabszessen und Karies.

Kontraindikationen

Intramuskuläre Applikation

Intravenöse Applikation

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren voliegen. Die bisherigen Ergebnisse von Tierversuchen sind unzureichend.

Daten über den Übergang von Glatirameracetat in die Muttermilch liegen nicht vor. Sowohl für die Mutter als auch dür das Kind sind Nutzen und Risiko gegeneinander abzuwägen.

Wechselwirkungen

  Glucocorticoide

Bei der gleichzeitigen Einnahme von Glucocorticoiden sind die Nebenwirkungen an der Injektionsstelle stärker ausgeprägt und häufiger.

Glucocorticoide  anzeigen

  Alkohol

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Als Immunmodulatoren bezeichnet man Substanzen, die die immunologische Abwehr des körpereigenen Immunsystems verändern, wobei ein günstiger Effekt für den Patienten erwartet wird.
Glatirameracetat ist ein Gemisch aus den vier wichtigsten polymerisierten Aminosäuren, aus denen auch das basische Myelinprotein besteht (Glutaminsäure, Lysin, Alanin und Tyrosin). Durch seine strukturelle ähnlichkeit mit dem Körpereigenen Myelin ist es in der Lage, das Autoantigen aus seinen Bindungen zu verdrängen. Gleichzeitig erhöht es die Anzahl an Suppressorzellen, die die Entzündung unterdrücken können.

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Patientenhinweis

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Der Patient sollte über die möglichen Sofortreaktionen aufgeklärt werden und wissen, dass sie meistens nach kurzer Dauer wieder zurückgehen. Bei schweren Reaktionen sollte der Patient aber seinen behandelden Arzt bzw. einen Notarzt benachrichtigen.

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Dosierung

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Die Injektionsstelle (Bauch, Arme, Hüften, Oberschenkel) ist jeden Tag zu wechseln, um das Risiko möglicher Irritationen oder Schmerzen an der Injektionsstelle zu verringern. Glatirameracetat ist nur für Erwachsene zugelassen. Es existieren begrenzte Daten zur Anwendung von Glatirameracetat bei Jugendlichen zwischen 12 und 18 Jahren, die auf ein ähnliches Sicherheitsprofil wie bei Erwachsenen hindeuten. Für Kinder unter 12 Jahren liegen keine Daten zur Sicherheit vor.
Glatirameracetat wird einmal täglich in einer Dosierung von 20 mg subcutan appliziert. Für die schubförmig remittierende multiple Sklerose ist auch eine 3 x wöchentliche Gabe von 40 mg subcutan möglich, wobei zwischen den jeweiligen Injektionen ein Abstand von mindestens 48 Stunden liegen soll. Derzeit liegen keine Erkenntnisse über die notwendige Dauer der Anwendung vor. Die Entscheidung zu einer Langzeitbehandlung ist vom behandelnden Arzt zu treffen.

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