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Glibenclamid

     

Einteilung

Antidiabetika

Sulfonylharnstoffe

Wirkmechanismus

Steigerung der Insulinsekretion durch Blockade von Kaliumkanälen der B-Zellen des Pankreas. Das führt zu einer Öffnung von spannungsabhängigen Ca2+-Kanälen und schließlich zur Exozytose von Insulin.

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Anwendung

Typ-II-Diabetes

Sulfonylharnstoffe sind dann indiziert, wenn eine gesteigerte körperliche Betätigung, Gewichtsreduktion sowie die Einhaltung diätetischer Maßnahmen keine ausreichende Senkung des Blutglucosespiegels bewirken.

Beim Diabetes mellitus handelt es sich um eine Stoffwechselerkrankung, welche mit einer gestörten Glucosehomöstase einhergeht und deren Leitsymptom die Hyperglycämie ist. Ursächlich liegt beim Typ-II-Diabetes, welcher auch als Altersdiabetes bezeichnet wird, ein relativen Insulinmangel vor. Dieser wird durch eine fortschreitende Insulinresistenz und/oder einen Sekretionsdefekt der Insulin-produzierenden Beta-Zellen der Langerhans´schen Inseln bedingt. Somit ist ein Patient, welcher an dieser Form des Diabetes mellitus erkrankt ist, primär nicht insulinabhängig (NIDDM= non insulin dependent diabetes mellitus). Im Gegensatz zum Jugenddiabetes kommt es nicht zur Ausbildung eines ketoazidotischen Komas, da die vorhandene Insulinmenge ausreichend ist, eine Grundaufnahme an Glucose für die Körperzellen aufrecht zu erhalten.

Allerdings kommt es durch die erhöhte Glucosekonzentration zur Glucosurie, also zur Ausscheidung von Glucose über die Niere. Dieses Phänomen ist namensgebend für die Krankheit; Diabetes mellitus heißt übersetzt "honigsüßer Ausfluss". Zu der Ausscheidung von Glucose über die Niere kommt es, da der Tubulusapparat der Glomeruli Glucose aus dem Harn nur bis zu einer Glucosekonzentration von ca. 180 mg/dl zurückgewinnen und diese dem Blut wieder zuführen kann. Bei höheren Glucosekonzentrationen ist die Transportkapazität der entsprechenden Transporter erschöpft, sodass Glucose im Urin verbleit und damit ausgeschieden wird. Da die so ausgeschiedene Glucose als osmotisches Diuretikum wirkt, erklärt sich die auftretendende Polyurie (häufiges Wasserlassen) und Polydipsie (stark gesteigertes Durstgefühl), welche ebenfalls charakteristisch für eine Hyperglycämie sind. Dieses kann zu einem verstärkten Ausschwemmen von Wasser führen, welches zum Anstieg der Blutosmolarität und damit zum sogenannten hyperosmolaren Koma führen kann.

Ein Diabetes mellitus gilt ungeachtet seiner Ätiologie dann als diagnostiziert, wenn:
  • ein HbA1c Wert > 6,5%,
  • eine Nüchternglucosekonzentration > 126 mg/dl oder Gelegenheitszucker > 200 mg/dl
  • oder 2 Stunden nach  OGGT eine Blutglucosekonzentration von > 200 mg/dl vorliegt.

Da die Erkrankung an einem Altersdiabetes häufig kausal mit einer Adipositas (Fettleibigkeit) und Bewegungsarmut verknüpft ist, stellt eine sehr probate Therapieoption zu Beginn der Krankheit eine Lifestyle-Intervention dar. So kann ein Diabetes mellitus durch Ernährungsumstellung und sportliche Aktivität rückgängig oder zumindest im Ausmaß reduziert werden. Dieses wirkt sich auch positiv auf weitere Stoffwechselparameter aus, welche beim Typ-II-Diabetes häufig gekoppelt mit der Glucosehomöostase gestört sind. Hierbei wären die Hyperlipidämie und die Hyperurikämie zu nennen. Ist mit einer Lifestyle-Intervention keine adäquate Einstellung des Blutzuckers zu erzielen, kann auf ein großes Spektrum oraler und parenteral applizierbarer Antidiabetika zurückgegriffen werden.
Eine adäquate frühzeitige antidiabetische Therapie ist sinnvoll, da somit das Risiko an Spätkomplikationen des Diabetes in Form von Mikro- und Makroangiopathien (Retinopathie, Neuro- und Nephropathie, Herzinfarkt und Schlaganfall) zu erkranken reduziert wird. Daher wird bei jungen Typ-II-Diabetikern ein Ideal-HbA1c-Wert von 6,5% und bei älteren Patienten ein HbA1c-Wert < 8,0% angestrebt.


Patientenhinweis

Es besteht Hypoglykämiegefahr!
Es sollte kein Alkohol getrunken werden.
Tabletten immer zur gleichen Zeit einnehmen.

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Dosierung

1,75-10,5 mg Glibenclamid pro Tag verteilt auf 1-2 Einzeldosen (peroral) vor der Mahlzeit

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Nebenwirkungen

  Hypoglykämie

Hypoglykämien sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter einer Sulfonylharnstofftherapie aufgrund einer erhöhten, der Stoffwechsellage nicht angepassten Insulinfreisetzung. Besondere Risikogruppen sind ältere, geschwächte und nieren- oder leberinsuffiziente Patienten. Darüber hinaus tritt eine Hypoglykämie häufig zu Beginn der Therapie auf. Auch besondere Lebensumstände wie Stress sind Einflussfaktoren.

Eine leichte Hypoglykämie macht sich über Symptome wie plötzliches Schwitzen, Herzklopfen, Zittern, Hungergefühl, Unruhe, Kribbeln, Blässe, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Ängstlichkeit, Unsicherheit der Bewegungen, vorübergehende neurologische Ausfallerscheinungen bemerkbar und ist in diesem Zustand gut über die orale Zufuhr von Kohlenhydraten behandelbar. Schwere Hypoglykämien sind dagegen lebensbedrohlich und bedürfen sofortiger notärztlicher Behandlung.

  Gewichtszunahme

Insulin beeinflusst das Körpergewicht in zweierlei Hinsicht. Beim Stoffwechselgesunden bedingt es die Steigerung des Sättigungsgefühls und wirkt somit einer Gewichtszunahme entgegen. Aber Insulin ist auch ein Wachstums- und Speicherhormon. Typ II Diabetiker sind in der Regel übergewichtig und bedingt durch eine Insulinresistenz befindet sich im Blut mehr Insulin als nötig. Dieser Effekt wird durch die zusätzliche, durch Sulfonylharnstoffe ausgelöste, Insulinsekretion verstärkt. Außerdem kann eine Hypoglykämie unter Sulfonylharnstoffen ausgelöst werden, welche beim Patienten einen Heißhunger hervorruft.

  Gastrointestinale Beschwerden

Unter dem Einsatz der Substanz kann es manchmal zu Bauchschmerzen, Völlegefühl und Übelkeit kommen. In seltenen Fällen kann es auch zu Leberfunktionsstörungen kommen, welche unter Absetzen der Medikation reversibel sind.

  Pruritus, Urtikaria, Exanthem

  Störungen des Blutbildes

Selten tritt als Nebenwirkung Thrombozytopenie auf. Sehr selten kann es zu Leukopenie, Erythrozytopenie, Granulozytopenie und Agranulozytose kommen.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

Kontraindikationen

Typ-I-Diabetes

Der Einsatz von Insulinsekretion-steigernden Antidiabetika macht bei einem Insulin-pflichtigen Diabetes therapeutisch keinen Sinn, da kein oder nicht ausreichend Insulin produziert und ausgeschüttet werden kann.

Typ-II-Diabetes mit Sekundärversagen

Der Einsatz von Insulinsekretion-steigernden Antidiabetika macht bei einem Insulin-pflichtigen Diabetes therapeutisch keinen Sinn, da kein oder nicht ausreichend Insulin produziert und ausgeschüttet werden kann.

Diabetisches Koma

Das diabetische Koma, welches eine schwere hyperglykämische Entgleisung des Stoffwechsels darstellt, wird unter stationären Bedingungen mittels Insulintherapie und Kaliumsubstitution behandelt. Daher sollte in dieser Zeit nicht mit Sulfonylharnstoffen gearbeitet werden.

Ketoazidose

Die diabetische Ketoazidose, welche bei schwerer hyperglykämische Entgleisung des Stoffwechsels entsteht, wird unter stationären Bedingungen mittels Insulintherapie und Flüssigkeits- und Kaliumsubstitution behandelt. Daher sollte in dieser Zeit nicht mit Sulfonylharnstoffen gearbeitet werden.

Nierenfunktionsstörung

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Leberfunktionsstörung

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.
In der Schwangerschaft ist eine exakte Einstellung des Blutzuckerspiegels erforderlich. Da dies nur über eine Insulintherapie möglich ist, sollten schwangere Patientinnen frühzeitig umgestellt werden.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  Wirkungsverstärkende Arzneistoffe

Eine Wirkverstärkung und damit ein vermehrtes Hypoglykämierisiko können verursachen:

  • orale Antidiabetika und Insulin
  • ACE-Hemmer
  • anabole Steroide und männliche Sexualhormone
  • Antidepressiva
  • Betarezeptorenblocker
  • Chinolon-Derivate
  • Chloramphenicol
  • Clofibrat und Analoga
  • Cumarin-Derivate
  • Disopyramid
  • Exenatide
  • Fenfluramin
  • Miconazol
  • Paraaminosalycylsäure
  • Pentoxifyllin
  • Perhexilin
  • Pyrazolonderivate
  • Probenecid
  • Salicylate
  • Sulfinpyrazon
  • Sulfonamide
  • Tetracycline
  • Tritoqualin
  • Zytostatika vom Cyclophosphamidtyp

  Wirkungsabschwächende Arzneistoffe

Eine Wirkungsabschwächung und damit ein vermehrtes Hyperglykämierisiko können verursachen:

  • Acetazolamid
  • Betarezeptorenblocker
  • Barbiturate
  • Diazoxid
  • Diuretika
  • Glucagon
  • Isoniazid
  • Corticoide
  • Nicotinate
  • Phenothiazin-Derivate
  • Phenytoin
  • Rifampizin
  • Schilddrüsenhormone
  • weibliche Sexualhormone (Gestagene,Östrogene)
  • Sympathomimetika

  BETA-Rezeptorenblocker

Betablocker greifen in den Kohlenhydratstoffwechsel ein, da eine Reaktionskaskade, die Adrenalin an Leber und Muskel auslöst, abgeschwächt wird; die Freigabe von Glucose aus Glycogen, die am Ende dieser Reaktion von der Leber geleistet wird, verringert sich, so dass die blutzuckersenkende Wirkung des Antidiabetikums verstärkt wird.

Hinzu kommt, dass Betablocker in der Lage sind, typische Symptome von gefährlichen Hypoglykämien zu maskieren, z. B. erhöhte Herzfrequenzen, so dass sich hier eine regelmäßige Blutzuckerkontrolle empfiehlt.

BETA-Rezeptorenblocker anzeigen

  Alkohol

Durch den gleichzeitigen Konsum von Alkohol kann es sowohl zu einer Wirkverstärkung des Antidiabetikums (kurzfristiger Effekt/Hemmung der Gluconeogenese in hohen Dosen) als auch zu einer Wirkabschwächung des Antidiabetikums (langfristiger Konsum) kommen.

Strukturformel

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ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Sulfonylharnstoffe gehören zur Gruppe der insulinotropen oralen Antidiabetika, da sie durch Wirkung an den B-Zellen im Pankreas die Freisetzung von Insulin erhöhen.
Unter physiologischen Bedingungen gelangt Glucose bei Anstieg des Blutzuckerspiegels über einen Glucosetransporter in die B-Zellen des Pankreas. Dort wird sie für die Gewinnung von ATP genutzt, das ATP-empfindliche Kalium-Kanäle (KATP-Kanäle) schließt. Durch die Abnahme der Kaliumpermeabilität kommt es zur Depolarisation, wodurch spannungsabhängige Calciumkanäle öffnen. Der Anstieg des intrazellulären Calciums führt zu einer Exozytose von Insulin aus intrazellulären Granula.
Sulfonylharnstoffe haben eine saure Gruppe in einem bestimmten Abstand zu einem Aromaten, die unter physiologischen Bedingungen zu ca. 90 % dissoziiert vorliegt. Diese dissoziierte Form kann an den im Inneren der B-Zellen liegenden Rezeptor SUR1 binden, während die undissoziierte Form lipophil genug ist, damit die Substanzen überhaupt in das Innere der Zellen gelangen können. Durch die Bindung werden die KATP-Kanäle geschlossen und es kommt zur Insulinfreisetzung.
Aus diesem Mechanismus ist ersichtlich, dass es auch unter normo- oder hypoglykämischen Bedingungen zu einer Insulinsekretion kommt, wodurch schwere Hypoglykämien ausgelöst werden können. Die Wirksamkeit der Substanzen ist an eine Insulinsekretion gebunden, weshalb sie bei Typ-1 Diabetikern unwirksam sind.
Da die Insulinbiosynthese durch die Substanzen nicht stimuliert wird, führt eine Dosissteigerung nicht unbedingt zu einer verstärkten Insulinsekretion, da die Insulinneubildung der geschwindigkeitsbestimmende Schritt sein kann. Zudem ist es so, dass die Insulinresistenz weiter fortschreitet, wodurch immer höhere Insulinspiegel für eine ausreichende Blutzuckersenkung nötig wären. Dieser unphysiologisch hohe Insulinbedarf kann dazu führen, dass es schließlich zu einem Versagen der B-Zellen kommt und der Patient auf die Substitution von Insulin angewiesen ist.

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Patientenhinweis

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Es sollte, insbesondere zu Beginn der Therapie oder einer Dosisumstellung, auf Symptome einer Hypoglykämie geachtet werden. Dazu gehören: plötzliches Schwitzen, Herzklopfen, Zittern, Hungergefühl, Unruhe, Kribbeln, Blässe, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Ängstlichkeit, Unsicherheit der Bewegungen, vorübergehende neurologische Ausfallerscheinungen. Aus diesem Grund sollten immer 20 g Traubenzucker mitgeführt werden. Insbesondere bei gleichzeitiger Gabe anderer Arzneimittel können verstärkt Hypoglykämien auftreten oder die Symptome verschleiert werden.
Bei Patienten mit erhöhter Hypoglykämieneigung sollte eine Teilnahme am Strassenverkehr ausbleiben.
Eine leichte Hypoglykämie kann notfalls durch die Gabe von Zucker oder stark zuckerhaltigen Getränken behoben werden, der Patient sollte jedoch darauf hingewiesen werden, immer eine ausreichende Menge Traubenzucker mit sich zu führen.
Faktoren wie Stresszustände, starke körperliche Belastung, Alkoholkonsum, Diarrhoe und Erbrechen können das Risiko einer Hypoglykämie weiter erhöhen.

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Dosierung

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Eine Therapie mittels Sulfonylharnstoff sollte wegen der Hypoglykämiegefahr immer einschleichend erfolgen. Dabei sollte mit einer Dosis von 1,75-3,5 mg/Tag angefangen werden. Sollte dieses zu keiner zufriedenstellenden Stoffwechsellage führen, so kann im wöchentlichen Rhythmus eine Dosissteigerung bis zu 10,5 mg Glibenclamid/Tag erfolgen. Eine Tagesdosis von 10,5 mg sollte jedoch nicht überschritten werden, zumal bei einer weiteren Dosissteigerung keine Steigerung der Insulinsekretion zu erwarten ist. Sind mehr als zwei Tabletten am Tag einzunehmen, sollte die Einnahme im Verhältnis 2:1 Morgen:Abend aufgeteilt werden. Die Einnahme sollte grundsätzlich immer zum gleichen Zeitpunkt erfolgen.

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