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Glyceroltrinitrat

    

Einteilung

Herz-Kreislaufmittel

Koronarmittel

Wirkmechanismus

Koronartherapeutikum:
Enzymatische Freisetzung von NO; dadurch Anstieg von cGMP mit anschließender Senkung des intrazellulären Calciums und Vasodilatation; Vorlastsenkung, da venös wirksam

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Anwendung

Akutbehandlung und Prophylaxe von Angina pectoris

Nitrate werden zur Akutbehandlung und Vorbeugung der Angina pectoris eingesetzt.

Diese ist ein Stadium der koronaren Herzkrankheit (KHK), die durch Koronarsklerose, also Verengung der Herzarterien, hervorgerufen wird. Distal dieser Engstelle kommt es zu einer Hypoxie (Sauerstoffmangel) des Herzmuskelgewebes, welches sich in den klassischen Symptomen der Angina pectoris wie Druckgefühl auf der Brust, stärkste Schmerzen u. U. mit Ausstrahlungen in den linken Arm, Magen, Unterkiefer und Rücken, Kaltschweißigkeit und Übelkeit äußert. Dabei sind bei der Angina pectoris vorrangig die Endokard-nahen Schichten des Herzmuskels betroffen, während bei einem Herzinfarkt in der Regel die gesamte Herzwand betroffen ist. Dieses liegt an den Besonderheiten der Myokardperfusion.
Die Durchblutung des Herzmuskels wird nämlich entscheidend durch den Strömungswiderstand beeinflusst, der in den Koronargefäßen herrscht. Dieser wiederum setzt sich aus verschiedenen Komponenten zusammen:
  • Systolische Wandspannung: Während der Systole ist der Druck im Myokard größer als der Druck in der Koronarie, sodass ein Blutfluss unter diesen Bedingungen nicht möglich ist. Diese Größe ist von der Nachlast des Herzens abhängig.
  • Diastolische Wandspannung: Die Vorlast des Herzens bestimmt den Druck, der während der Diastole auf den Koronargefäßen liegt. Er steigt bei zunehmender Füllung des Herzventrikels.
Im Falle der Angina pectoris ist es so, dass der diastolische Wanddruck in den Endokard-nahen Schichten des Myokards höher ist als der Perfusionsdruck. Dadurch kommt es hier zur Ischämie (Mangeldurchblutung) mit den oben genannten klinischen Symptomen. Die Angina pectoris wird in zwei Untergruppen unterteilt: Stabile und instabile Angina pectoris. Bei der stabilen Form treten Beschwerden belastungsabhängig auf, bei der instabilen Form unabhängig von Belastungen bzw. bei wechselndem Maß an Belastung. Besonders gefährlich hierbei ist die sogenannte Crescendo-Angina, bei der die Anfälle immer häufiger und mit abnehmender Belastung auftreten. Sie tritt häufig kurz vor Auftreten eines Herzinfarktes, also dem völligen Verschluss einer Koronararterie auf.

Glyceroltrinitrat kann akut oder vorbeugend angewendet werden, wenn eine Belastung unmittelbar bevorsteht, bei der davon ausgegangen wird, dass sie einen Angina pectoris-Anfall auslösen kann.

Akute Linksherzinsuffizienz

Bei der akuten Linksherzinsuffizienz ist der linke Herzmuskel nicht in der Lage, eine ausreichende Menge an Blut auszuwerfen, wodurch es zu einem Druckanstieg im linken Vorhof kommt. Der Rückstau des Blutes in die Lungenstrombahn führt ebenfalls zu einem Druckanstieg im kleinen Kreislauf, es resultiert eine vermehrte Filtration aus den Kapillaren in das Interstitium und die Alveolen. Unbehandelt entstehen Lungenödeme, die zu einer gestörten Ventilation und einer Atemnot (Asthma cardiale) führen.

Koronarspasmen

Koronarspasmen sind eine Sonderform der Angina pectoris und werden nach ihrem Entdecker als Prinzmetal-Angina bezeichnet. Hierbei kommt es zu einer Verkrampfung eines oder mehrerer Herzkranzgefäße. Neben Koronarmitteln wie Glyceroltrinitrat finden hier Calciumantagonisten wie Nifedipin ihre Anwendung, welche bei der instabilen Angina sonst kontraindiziert sind.

Akuter Herzinfarkt

Beim Herzinfarkt handelt es sich um ein akutes Krankheitsbild, welches durch einen Verschluss einer Koronararterie verursacht wird. Ursächlich ist meistens eine Ruptur (Aufreißen) eines atherosklerotischen Plaques in der Gefäßwand der Koronarie.
Aufgrund dieses Verschlusses kommt es zu einer Ischämie (Minderdurchblutung) der distal liegenden Myokardabschnitte, welches zunächst zu einer Hypoxie des entsprechenden Gewebes und bei nicht erfolgender Rekanalisierung mittels Herzkatheteruntersuchung oder Thrombolyse zur Herzmuskelnekrose führt. Die klassischen Infarktsymptome gleichen denen der Angina pectoris (Druckgefühl im Thorax, stärkste Schmerzen mit möglichen Ausstrahlungen in den linken Arm, Schulter, Unterkiefer, Rücken und Oberbauch, sowie Übelkeit und Erbrechen). Dabei dauern die Symptome im Vergleich zur Angina pectoris länger an (>20 Minuten) und sind im Gegensatz zur Angina pectoris in der Regel nicht durch die Gabe von Nitratpräparaten zu beseitigen. Daher dient Nitrospray in der Notfallmedizin auch als, wenn auch nicht absolut aussagekräftiges, Differentialdiagnostikum.
Prinzipiell kann man diagnostisch (mittels EKG) unterscheiden zwischen einem Vorder- und Hinterwandinfarkt. Aufgrund der leicht verdrehten Herzachse sind bei einem Vorderwandinfarkt vorrangig Abschnitte des rechten Ventrikels betroffen, wohingegen der Hinterwandinfarkt in der Regel einen Verschluss der Koronarien des linken Ventrikels betrifft. Dieses äußert sich dementsprechend auch in der Begleitsymtomatik des Patienten. So kann es in beiden Fällen zu einem akuten Pumpversagen des betroffenen Myokards kommen, was sich beim Hinterwandinfarkt in einem sich entwickelnden akuten Lungenödems zeigt, während es beim Versagen des rechten Ventrikels zur Entwicklung peripherer Ödeme kommen kann.
Wesentlich bedrohlicher und häufigste Ursache für den Herzsekundentod im Rahmen des Herzinfarktes ist das Entwickeln schwerwiegender Herzrhythmusstörungen in Form von Kammerflattern oder -flimmern. Diese entstehen dadurch, dass durch die mangelnde Sauerstoffversorgung die betroffenen Zellen nicht mehr den Ionengradienten aufrecht erhalten können, es also zu Elektrolytverschiebungen im betroffenen Gewebe kommt und dadurch elektrische Autonomien entstehen, welche das Herz aus dem Takt bringen können.

Spätkomplikationen eines Herzinfarktes können eine dauerhafte Herzinsuffiziens mit kompensatorischer Herzmuskelhypertrophie, aber auch die Entwicklung von Thromben in den nicht mehr kontraktilen Kammerabschnitten sein, sodass Herzinfarktpatienten auch immer eine aggregationshemmende Medikation erhalten sollten.
Eine tödliche Spätkomplikation eines Herzinfarktes kann eine Herzwandruptur sein. Da durch die Mangelversorgung des infarzierten Gewebes eine Nekrose entsteht, kann das dortige Gewebe "brüchig" werden und unter Umständen einreißen. Dieses Führt zur Herzbeuteltamponade, welche dazu führt, dass das Herz nicht mehr pumpen kann und somit zum Stillstand kommt.

Patientenhinweis

Bei Zerbeißkapseln den Inhalt nicht schlucken, sondern so lange wie möglich im Mund behalten.
Bei Spray nicht inhalieren, sondern ebenfalls den Sprühstoß in die Mundhöhle richten.
Toleranzentwicklung. Nitratpause einlegen! Ausschleichen nach längerer Therapie!

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Dosierung

Anwendung im Mundraum:
0,4-1,2 mg (1-3 Sprühstöße) als Einzeldosis
Anwendung auf der Haut als TTS:
Täglich ein Pflaster mit einer Wirkstoffabgabe von 0,2-0,4 mg/h
Anwendung als Infusion:
0,5-1 mg/h, Maximaldosis 10 mg/h

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Nebenwirkungen

  Kopfschmerzen

Der sogenannte Nitratkopfschmerz tritt häufig bei Beginn der Anwendung auf. Dieser ist bedingt durch die gefäßerweiternde Wirkung. Meist klingt er bei weiterer Anwendung nach einigen Tagen ab.

  Blutdruckabfall

Bei Erstanwendung oder Dosiserhöhung tritt sehr häufig ein Blutdruckabfall auf. Dieser wird von einem reflektorischen Anstieg der Herzfrequenz, Benommenheit und Schwindel begleitet. Gelegentlich kommt es zu einem starken Blutdruckabfall, der die Angina-pectoris-Symptome verschlechtern kann, begleitet von Bradykardie und Herzrhythmusstörungen.

  Flush

Dies ist eine Hautrötung, besonders im Gesicht, die durch Gefäßerweiterung hervorgerufen wird.

  Hautirritation

Diese Nebenwirkung bezieht sich auf die Anwendung als TTS und tritt am Anwendungsort auf.

  Toleranzentwicklung

Während der (Dauer-)Therapie entwickelt sich schnell eine Toleranz, hohe Dosen und eine Anwendung ohne Pause sollen vermieden werden, da es zu einer Verminderung der Wirksamkeit kommen kann. Diese Toleranz geht nach Absetzen sehr schnell zurück, es reicht meist schon ein nitratfreies Intervall von 6-8 h. Die Wirksamkeit in der Akutanwendung ist daher nicht beeinträchtigt.
Alle Nitratverbindungen, aus denen Stickstoffmonoxid (NO) enzymatisch mit Hilfe der Aldehyddehydrogenase-2 freigesetzt wird, unterliegen der Toleranzentwicklung (Glyceroltrinitrat, ISDN, ISMN). Aus Molsidomin wird NO nicht enzymatisch freigesetzt. Es eignet sich zur Überbrückung der Nitratpause der anderen Präparate. PETN, eine Substanz von der anfangs angenommen wurde, dass sie keine Toleranz verursacht, wird anscheinend über das Enzym Hämoxygenase-1 bioaktiviert, welches demnach auch für die Toleranzentwicklung verantwortlich ist. Nach längerer Therapie sollte ausgeschlichen werden, Rebound-Effekte sind möglich. Zu beachten sind ferner Kreuztoleranzen zu den anderen Nitratverbindungen.

  Hypoxie

Durch eine Umverteilung des Blutflusses in weniger ventilierte Gebiete der Alveolen kann es zu vorübergehender Hypoxie kommen. Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit kann dadurch eine vorübergehende Minderversorgung des Herzmuskels mit Sauerstoff entstehen.

Kontraindikationen

Akutes Kreislaufversagen

Kardiogener Schock

Herzklappenstenose

Die Anwendung kann unter ständiger Überwachung durchgeführt werden.

Ausgeprägte Hypotonie

Bei einem systolischen Blutdruck unter 90 mmHg sind Nitrate kontraindiziert, weil sie einen weiteren Blutdruckabfall verursachen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  Phosphodiesterasehemmer

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert. Phosphodiesterasehemmer sind in der Anwendung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit nur sehr vorsichtig einzusetzen!
Nitrate setzen in den Gefäßen NO (Stickstoffmonoxid) frei, das dem physiologisch in gesundem Gewebe freigesetzten "Endothelium Derived Relaxing Factor", kurz EDRF, entspricht. NO aktiviert die Guanylatcyclase, wodurch der intrazelluläre Gehalt an cGMP steigt. Dieses wird durch die Phosphodiesterase abgebaut. Wird das Enzym gehemmt, steigt der cGMP-Spiegel stark an, die glatte Muskulatur der Gefäße erschlafft und der Blutdruck kann stark abfallen.

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  Kardiotherapeutika z. B. BETA-Rezeptorenblocker

Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Vasodilatatoren, Antihypertensiva, β-Blockern oder Calciumantagonisten wird die blutdrucksenkende Wirkung verstärkt.

Kardiotherapeutika z. B. BETA-Rezeptorenblocker  anzeigen

  Diuretika

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Diuretika wird die blutdrucksenkende Wirkung verstärkt.

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  Neuroleptika

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Neuroleptika wird die blutdrucksenkende Wirkung verstärkt.

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  Tricyclische Antidepressiva

Bei gleichzeitiger Behandlung mit tricyclischen Antidepressiva wird die blutdrucksenkende Wirkung verstärkt.

Tricyclische Antidepressiva anzeigen

  Dihydroergotamin

Da die Blutspiegel von Dihydroergotamin durch das Koronartherapeutikum erhöht werden können, nimmt die blutdrucksteigernde Wirkung von Dihydroergotamin zu.

  Heparin

Die Heparindosis sollte unter engmaschiger Kontrolle angepasst werden. Nach dem Absetzen des Nitrates kann sich die Blutgerinnung sprunghaft vermindern, so dass die Heparindosis reduziert werden muss.

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  Alkohol

Bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol wird die blutdrucksenkende Wirkung verstärkt.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Nitrate setzen in den Gefäßen NO (Stickstoffmonoxid) frei, das dem physiologisch in gesundem Gewebe freigesetzten "Endothelium Derived Relaxing Factor", kurz EDRF, entspricht. NO aktiviert die Guanylatcyclase, wodurch der intrazelluläre Gehalt an cGMP steigt. Dieses wiederum senkt die zytosolische Calcium-Konzentration und bewirkt so eine Erschlaffung der glatten Muskelzellen. In Gefäßen mit verändertem Endothel, z. B. bei Arteriosklerose, ist die EDRF-Freisetzung gestört.
Durch die Dilatation von Venen und Gefäßen wird die Vorlast des Herzens gesenkt (Senkung des enddiastolischen Drucks). Dadurch wird die Durchblutung der Koronargefäße während der Diastole verbessert.
Erst in hohen, nicht therapeutischen Dosen haben Nitrate auch eine geringe arterienerweiternde Wirkung. Dadurch würde dann auch der periphere Widerstand und damit die Nachlast des Herzens sinken.

Bei längerer Anwendung oder hoher Dosierung kann sich eine Nitrattoleranz entwickeln. Der Mechanismus ist noch nicht geklärt, es werden verschiedene Möglichkeiten diskutiert. Diese Toleranz geht nach Absetzen sehr schnell zurück, es reicht meist schon ein nitratfreies Intervall von 6-8 h.

Glyceroltrinitrat ist ein sehr schnell, aber nur kurz wirksames Nitrat, das sich daher gut zur Behandlung eines akuten Anfalls eignet. Nach Anwendung im Mundraum wirkt es bereits nach Sekunden bis Minuten.

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Patientenhinweis

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Während der (Dauer-)Therapie entwickelt sich schnell eine Toleranz, hohe Dosen und eine Anwendung ohne Pause sollen vermieden werden, da es zu einer Verminderung der Wirksamkeit kommen kann. Diese Toleranz geht nach Absetzen sehr schnell zurück, es reicht meist schon ein nitratfreies Intervall von 6-8 h. Die Wirksamkeit in der Akutanwendung ist daher nicht beeinträchtigt.
Alle Nitratverbindungen, aus denen Stickstoffmonoxid (NO) enzymatisch mit Hilfe der Aldehyddehydrogenase-2 freigesetzt wird, unterliegen der Toleranzentwicklung (Glyceroltrinitrat, ISDN, ISMN). Aus Molsidomin wird NO nicht enzymatisch freigesetzt. Es eignet sich zur Überbrückung der Nitratpause der anderen Präparate. PETN, eine Substanz von der anfangs angenommen wurde, dass sie keine Toleranz verursacht, wird anscheinend über das Enzym Hämoxygenase-1 bioaktiviert, welches demnach auch für die Toleranzentwicklung verantwortlich ist. Nach längerer Therapie sollte ausgeschlichen werden, Rebound-Effekte sind möglich. Zu beachten sind ferner Kreuztoleranzen zu den anderen Nitratverbindungen.

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Dosierung

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Zur Behandlung von akuten Angina pectoris-Anfällen werden im Allgemeinen Zerbeißkapseln oder Sprays verwendet, wodurch der Wirkstoff in Lösung in den Mundraum gelangt und dort sehr schnell resorbiert werden kann. Diese werden auch zur Vorbeugung vor körperlicher Belastung angewendet. Die übliche Einzeldosis beträgt hier 0,4-1,2 mg (1-3 Sprühstöße). Diese Dosis kann nach 10 min wiederholt werden, wenn der Patient nicht anspricht.
Als transdermales Pflaster (TTS) wird Glyceroltrinitrat zur Vorbeugung und Langzeitbehandlung der Angina pectoris eingesetzt. Um das nitratfreie Intervall zu gewährleisten, wird das Pflaster entweder nur über Nacht oder nur tagsüber getragen, je nachdem, ob die Beschwerden eher nachts oder eher tagsüber auftreten.
Die Infusion wird hauptsächlich bei Herzinfarkt und schwerer instabiler Angina pectoris angewendet. Auch hier sollte ein nitratfreies Intervall von mindestens 6 h am Tag eingehalten werden.

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