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Granisetron

 

Einteilung

Antiemetika / Antivertiginosa

5-HT3-Antagonisten

Wirkmechanismus

Antiemetikum:
5-HT3-Rezeptor-Antagonist

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Anwendung

Zytostatika-induziertes und postoperatives Erbrechen

Die Übelkeit (Nausea) bezeichnet ein Befindlichkeitsgefühl des Körpers, das mit Brechreiz einhergeht. Das sich daran u. U. anschließende Erbrechen (Emesis) wird über einen Fremdreflex vom Brechzentrum in der Area postrema der Medulla oblongata gesteuert. Es kommt zu einer umgekehrten Entleerung von Magen- und eventuell sogar Darminhalt (Regurgitation). Da es sich jeweils um Symptome handelt, kommen eine Vielzahl von Ursachen in Betracht. Zunächst sollte man an Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts denken, wie z. B. Lebensmittelvergiftungen, bakterielle Infektionen (z. B. Helicobacter pylori) oder Hyperacidität. Aber auch an ernstere Erkrankungen wie Ulzera in Magen und Zwölffingerdarm oder an ein Magenkarzinom muss bei länger fortbestehenden Symptomen gedacht werden. Weitere Organerkrankungen, die mit Übelkeit und Erbrechen einhergehen können, betreffen das ZNS (insbesondere Migräne, aber auch z. B. Tumore, Glaukom oder Meningitis) oder das Ohr (z. B. Reisekrankheit oder Morbus Meniere). Daneben muss gegebenenfalls auch an eine Schwangerschaft gedacht werden. Neben der Lebensmittelvergiftung kann es aber auch zu Vergiftungen durch unbewusst aufgenommene Stoffe (z. B. über die Haut oder Luft) gekommen sein. Auch viele Arzneistoffe führen als unerwünschte Wirkung zu Übelkeit und Erbrechen. Hier sind besonders Zytostatika, NSAR und Antibiotika hervorzuheben. Zuletzt sei auch die Strahlenkrankheit bzw. die Strahlentherapie als mögliche Ursache erwähnt.

Für eine weiterführende Diagnostik muss der Patient nach weiteren Begleitsymptomen befragt werden. Eine Diarrhoe deutet auf eine Gastroenteritis hin. Kopfschmerzen können wie Übelkeit und Erbrechen ein Ausdruck von gesteigertem Hirndruck sein. Eine Amenorrhoe (das Ausbleiben der Regel) deutet auf eine Schwangerschaft, Bewußtseinsstörungen auf Intoxikationen oder Stoffwechselentgleisungen hin, usw. Auch der Zeitpunkt und die Häufigkeit des Erbrechens liefern Hinweise auf die mögliche Ursache. Morgendliches Erbrechen tritt häufig bei Schwangerschaft oder Alkoholismus auf, Erbrechen nach dem Essen eher bei Ulkusleiden oder Magenkarzinom. Ein Erbrechen ohne vorangehende Übelkeit deutet auf ZNS-Erkrankungen hin, da hier das Brechzentrum direkt gereizt werden kann. Auch das Aussehen des Erbrochenem sollte erfragt werden, um Bluterbrechen (Hämatemesis, Hinweis auf gastrointestinale Blutung) oder galliges Erbrechen schnell zu erfassen und entsprechende Maßnahmen zu ergreifen.

Die Therapie richtet sich nach der auslösenden Ursache. Wenn möglich, soll eine kausale Therapie erfolgen. Erkennbare Auslöser wie Lebensmittel oder Arzneimittel müssen vermieden bzw. überdacht werden.
Symptomatisch steht eine Reihe von Arzneistoffen zur Verfügung, deren jeweilige Eignung von der Auslösung der Übelkeit bzw. des Erbrechens abhängig ist:

  • Die als Prokinetika bezeichneten D2-Antagonisten Metoclopramid und Domperidon werden bei Übelkeit und Erbrechen unterschiedlichster Genese eingesetzt. Dabei hat Metoclopramid das breitere Indikationsgebiet und wird auch zur Prophylaxe verwendet. Bei Migräne kann es in Kombination mit oralen Schmerzmitteln appliziert werden, um die Resorption des Schmerzmittels zu fördern und ein schnelleres Ansprechen zu ermöglichen.
  • Eine Strahlentherapie oder Zytostatika schädigen die enterochromaffinen Zellen des Darms. Daraufhin wird Serotonin frei, das über die Stimulation von 5-HT3-Rezeptoren über zwischengeschaltete Neurone das Brechzentrum aktiviert. Diese Form des Erbrechens lässt sich besonders gut mit 5-HT3-Rezeptorantagonisten (z. B. Ondansetron) therapieren; zusätzlich (jedoch nicht allein!) können H1-Antihistaminika und Dopaminantagonisten verabreicht werden. Bei hochemetogenen Therapien müssen in jedem Fall zu den 5-HT3-Rezeptorantagonisten Glucocorticoide wie Dexamethason gegeben werden. Eine zusätzliche Therapieoption stellt die relative neue Klasse der Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten (z. B. Aprepitant) dar.
  • Beim sog. „antizipatorischem“ Erbrechen, bei dem es zu Erbrechen aufgrund der zu erwartenden, bereits bekannten Strahlen- oder Chemotherapie kommt, kann die anxiolytische und sedierende Wirkung von Benzodiazepinen wie z. B. Lorazepam ausgenutzt werden.
  • Klassische Neuroleptika wie Haloperidol oder das niederpotente Levomepromazin kommen heute nur noch selten bei Strahlen- oder Chemotherapie zum Einsatz.
  • Kinetosen (Bewegungskrankheiten) werden durch passive Gleichgewichtsänderungen ausgelöst, vor allem dann, wenn sich dem Auge keine Fixpunkte anbieten (z. B. bei der Seekrankheit). Hier leitet der Vestibularapparat die Erregung an das Brechzentrum weiter. Beteiligt sind Muscarin- und Histaminrezeptoren, so dass sich Dimenhydrinat besonders zur Therapie von Kinetosen eignet. Dopaminantagonisten wie Metoclopramid sind hier kaum zur Therapie geeignet.
  • Manche Pharmaka sowie toxische Substanzen können Chemorezeptoren reizen, die sich im oberen Gastrointestinaltrakt und auch in der Chemorezeptor-Triggerzone des Hirns befinden, einem Gebiet mit einer besonders durchlässigen Blut-Hirn-Schranke. Durch eine Auslösung des Brechreflexes soll einer weiteren Resorption des "Giftes" entgegengewirkt werden. Neben H1-Antihistaminika haben sich hier vor allem Dopaminrezeptorantagonisten zur Therapie bewährt.

Patientenhinweis

Das Arzneimittel wirkt besonders gut gegen das "frühe Erbrechen" (24 h nach Gabe eines Zytostatikums oder nach Bestrahlung). Der Einnahmezeitpunkt richtet sich nach dem onkologischen Behandlungsschema.
Es liegen keine Hinweise vor, dass die Substanz das Reaktionsvermögen beeinträchtigt.

Dosierung

1-3 x tgl. 1-3 mg Granisetron intravenös
2 mg Granisetron peroral verteilt auf 1-2 Einzelgaben

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Nebenwirkungen

  Kopfschmerzen, Grippeartige Beschwerden

Es kann zu grippeartigen Beschwerden wie z. B. Fieber, Kopfschmerzen, Schwäche, Schüttelfrost und Gliederschmerzen kommen.

  Anaphylaktische Reaktion

Selten kann es zu anaphylaktischen Reaktionen kommen, die allerdings tödlich verlaufen können. Mögliche Symptome sind Juckreiz, Brennen, Hautrötung, Atem- und gastrointestinale Beschwerden, Bronchospasmus, Herzrhythmusstörungen, Blutdruckabfall, Kreislaufschock.
Schon beim Auftreten von Hautreaktionen ist die Therapie sofort abzusetzen.

  Obstipation

Die Substanz kann die Darmpassagezeit verlängern und auf diesem Wege z. B. eine Obstipation herbeiführen.

  Störungen der Herzfunktion

Über Herzrhythmusstörungen, Blutdruckabfall, Angina pectoris und QT-Zeitverlängerung wurde berichtet.

  Im Tierversuch: Lebertumore

Nach wiederholter Gabe wurden im Tierversuch gut- und bösartige Lebertumore beobachtet. Patienten, die die Substanz häufig erhalten, sollten entsprechende Kontrolluntersuchungen vornehmen lassen.

Kontraindikationen

Darmverschluss

5-HT3-Rezeptorantagonisten verlängern die Darmpassagezeit. Daher ist hier besondere Vorsicht geboten.

Kinder unter 2 Jahren

Schwangerschaft, Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

Das Phänomen des verlängerten QT-Intervalls kann angeboren sein (kongenitales Long QT Syndrom) aber auch erworben sein. Eine häufige Ursache sind Arzneimittel, welche sich an Kaliumkanälen vergreifen und damit zu Repolarisationsstörungen führen. Viele Arzneimittel sind wegen dieser Nebenwirkung bereits außer Handel gegangen. Hierzu gehören Clobutinol (früher Hustenstiller Silomat), Droperidol (Neuroleptikum) oder auch Terfenadin (Antihistaminikum). Zu den klassischen Arzneimitteln, welche einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, gehören:
  • Antiarrhythmika wie Sotalol, Amiodaron oder Flecainid
  • H1-Antihistaminika wie Diphenhydramin, Doxylamin oder Ebastin
  • die damit strukturell verwandten tricyclischen Antidepressiva wie Amitriptylin, Doxepin, Clomipramin aber auch andere Antidepressiva wie Citalopram
  • eine Vielzahl der Neuroleptika wie Benperidol, Haloperidol, Clozapin etc.
  • alle Antibiotika aus den Klassen der Gyrasehemmer und Makrolide (wie Moxifloxacin oder Clarithromycin)
  • Methadon.
Um das Risiko schwerer bis tödlicher Herzrhythmusstörungen zu vermeiden, sind viele dieser Arzneimitteln bei Patienten mit bekanntem Long QT-Syndrom kontraindiziert. Außerdem sollten diese Arzneimittel nicht miteinander kombiniert werden. Ist eine Anwendung nicht zu vermeiden, sollte sie nur unter besonderer Vorsicht durchgeführt werden.

Das QT-Intervall ist ein bestimmter Abschnitt des EKGs welcher die Zeit von Beginn der Q-Zacke bis zum Ende der T-Welle umfasst. Dieser Abschnitt beschreibt die Erregungsaus- und rückbildung in den Ventrikeln. Da diese Zeit abhängig von der Herzfrequenz ist, wird zur Beurteilung der QT-Zeit eine Frequenznormierung vorgenommen, für die es mehrere Formeln gibt. Von einem verlängerten QTc-Intervall (frequenzkorrigiert) spricht man ab 440 ms. Die Gefahr eines verlängerten QT-Intervalls besteht in der Möglichkeit spontan einfallender Nachdepolarisationen in der Repolarisationsphase, welches schwerwiegende ventrikuläre Extrasystolen bis hin zu sogenannten Tosade de Pointes und Kammerflimmern auslösen kann. Ab einer QTc-Zeit von 500 ms besteht eine erhöhte Gefahr, eine solche Rhythmusstörung zu erfahren.

Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern  anzeigen

Strukturformel

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ratiopharm

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Wirkmechanismus

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An der Auslösung von Übelkeit und Erbrechen ist eine Vielzahl von Signalen beteiligt. Alle laufen im sogenannten Brechzentrum des Gehirns zusammen und führen über die Erregung von muscarinergen, dopaminergen und Histamin-Rezeptoren zur Auslösung des Erbrechens und der begleitenden Reaktionen wie Beschleunigung des Herzschlages, Schwitzen und Blässe (durch Vasokonstriktion).

Zytostatika schädigen die enterochromaffinen Zellen des Darms. Daraufhin wird Serotonin (= 5-HT) frei, das über die Stimulation von 5-HT3-Rezeptoren über zwischengeschaltete Neurone das Brechzentrum aktiviert. Diese Form des Erbrechens lässt sich besonders gut mit 5-HT3-Rezeptorantagonisten (z. B. Ondansetron) therapieren; zusätzlich (jedoch nicht allein!) können H1-Antihistaminika und Dopaminantagonisten verabreicht werden. Die Besonderheit des 5-HT3 Rezeptors ist, dass es sich um einen ligandengesteuerten Ionenkanal handelt. Alle anderen Serotonin-Rezeptoren gehören zur Gruppe der G-Protein gekoppelten Rezeptoren.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Üblicherweise werden zur Prophylaxe eine Stunde vor der Chemotherapie oder zur Therapie des Erbrechens 2 mg peroral oder 1-3 mg intravenös verabreicht. Bei hochemetogener Therapie sollte die Substanz mit 8 mg Dexamethason (vor der zytostatischen Therapie) oder 2 x 250 mg Methylprednisolon (vor und nach der zytostatischen Therapie) kombiniert werden. Zusätzlich wird mittlerweile bei hochemetogenen Chemotherapien der Neurokininantagonist Aprepitant angewendet. Geht das Erbrechen auf eine Strahlentherapie zurück, sollten 2 mg peroral oder 3 mg intravenös zur Therapie und Prophylaxe angewendet werden. Üblicherweise reichen Dosen von 2 mg peroral oder 3 mg intravenös aus, um (ggf. in Kombination mit Glucocorticoiden) die Symptomatik zu beherrschen. Es kann beim Zytostatika-induziertem Erbrechen jedoch notwendig werden, bis zu 9 mg pro Tag intravenös zu verabreichen. Für eine mehrmalige tägliche perorale Gabe liegt keine Zulassung vor.

Kinder ab 2 Jahren erhalten zur Prophylaxe 20-40 µg/kg Körpergewicht als Kurzinfusion. Bei der Behandlung von Erbrechen kann eine zweite Gabe innerhalb von 24 Stunden erfolgen. Diese sollte mindestens 10 Minuten Abstand zur initialen Gabe haben.

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