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Heparin

Einteilung

Antikoagulantien / Thrombozytenaggregationshemmer

Heparine

Wirkmechanismus

Antikoagulans:
Aktivierung von Antithrombin III; dadurch Beschleunigung der Inaktivierung der Gerinnungsfaktoren IIa und Xa

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Anwendung

Therapie und Primärprophylaxe venöser und arterieller Thrombosen

Thromben sind Blutgerinnsel, die in Blutgefäßen (= intravasal) entstehen. Man unterscheidet Abscheidungsthromben (= Plättchen- oder weiße Thromben) und Gerinnungsthromben (= rote Thromben). Abscheidungsthromben entstehen vor allem in Arterien nach Thrombozytenaggregation und Einlagerung von Fibrinfäden. Gerinnungsthromben entstehen eher in venösen Gefäßen mit stagnierendem Blutstrom (z. B. in varikösen Venen der unteren Extremität). Das eigentlich weiße thrombozytäre Material wird durch sehr viele enthaltene Erythrozyten in den Gerinnungsthromben rot eingefärbt. Diese Unterscheidung kann man nur bei frischen Verschlüssen vornehmen. Im weiteren Verlauf werden auch arterielle Thromben rot eingefärbt.
Risikofaktoren für Thrombenbildung sind langsamer Blutstrom, z. B. bei längerer Bettruhe, Gefäßwandschädigung und Hyperkoagulabilität (= erhöhte Gerinnbarkeit des Blutes). Diese beschleunigte Gerinnung tritt vor allem bei Thrombozytosen (= erhöhte Anzahl von Thrombozyten im Blut), nach Operationen, bei Infekten, während der Schwangerschaft sowie bei Einnahme oraler Kontrazeptiva auf.

Reißt ein Thrombus von der Gefäßwand ab und bewegt sich durch die Blutbahn, nennt man ihn Embolus. Embolien sind immer akute, häufig sogar lebensbedrohliche Krankheitsbilder. Häufig treten Thromboembolien nach einer Thrombose der tiefen Beinvenen (TBVT) auf. Bei der Lungenembolie wandert der Emolus über die rechte Herzkammer in eine Lungenarterie und verschießt sie akut. Arterielle Embolien entstehen durch Thromben im linken Vorhof des Herzen (z. B. bei Vorhofflimmern). Der Embolus kann Herzkranzgefäße mit den Zeichen eines Herzinfarkts oder Hirngefäße mit den Zeichen eines Schlaganfalls verschließen. Andere arteriell embolische Verschlüsse betreffen die großen Beinarterien oder Darmarterien (Mesenterialinfarkt). Erwähnt sei noch, dass es neben Thromboembolien auch Fettembolien gibt, die z. B. nach offenen Knochenbrüchen auftreten können.

Antikoagulation bei extrakorporalem Kreislauf oder Dialyse

Ein extrakorporaler Kreislauf bezeichnet die Blutumleitung ausserhalb des Körpers zur temporären Umgehung von Herz oder Gefäßabschnitten bei Operation an diesen. Die Gerinnungsneigung des Blutes ist dabei erhöht, so dass die Thrombenbildung ebenfalls begünstigt wird.

Prellungen, Blutergüsse

Für die Anwendung bei Prellungen und Blutergüssen stehen halbfeste Arzneiformen zur Verfügung, die äußerlich auf die betroffenen Stellen aufgetragen werden.

Patientenhinweis

Bei selbständiger subkutaner Applikation sollte diese in einer Bauchfalte oder am Oberschenkel erfolgen, dabei muss darauf geachtet werden, dass nicht durch an der Nadel haftende Tropfen o.ä. Heparin in den Stichkanal gelangt, weil es dort zu einem Bluterguss oder Reizungen führen kann.

Dosierung

Individuelle Dosierung!
Einzeldosis im Allgemeinen 5000 I.E. subcutan
Bei äußerlicher Anwendung 2-3 x täglich die betroffenen Stellen einreiben

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Nebenwirkungen

  Blutungen

Zahnfleischbluten, Nasenbluten und kleinere Blutungen im Magen-Darm-Bereich treten häufig auf.
Treten Blutungen auf, sollte die Thrombinzeit gemessen werden und gegebenenfalls die Dosierung neu eingestellt werden.
Bei lebensbedrohlichen Blutungen wird mit Protaminsulfat antagonisiert.

  Thrombozytopenie

Es können zwei Formen der Thrombozytopenie auftreten:
  • Zu Beginn der Behandlung tritt gelegentlich eine Thrombozytopenie vom Typ I auf, die Thrombozytenzahlen von 100000-150000/µl aufweist. Sie ist nicht antikörpervermittelt und nicht mit Thrombosen verbunden. Die Thrombozytenzahl normalisiert sich trotz weiterer Heparingabe wieder.
  • Eine Thrombozytopenie vom Typ II tritt selten auf. Sie ist antikörpervermittelt und eine allergische Reaktion. Hier fällt die Thrombozytenzahl auf unter 100000/µl oder extrem schnell auf unter 50 % des Ausgangswertes. Es treten Thrombosen oder Embolien auf. Diese paradox erscheinende Reaktion ist darauf zurückzuführen, dass eine IgG-vermittelte Plättchenaktivierung auftritt. Es werden Antikörper gegen an Antithrombin gebundenes Heparin gebildet. Die Thrombozyten agglutinieren und bilden so Thromben.

  Thromboembolien

Immunologisch kann durch Heparin eine Bildung von Antikörpern gegen den Plättchenfaktor 4 resultieren, wodurch die Thrombozyten aktiviert werden. Dadurch kann es zu schwerwiegenden Thromboembolien kommen.
Hier darf diese Nebenwirkung nicht verkannt werden und einfach die Dosis erhöht werden, sonder das Heparin muss sofort abgesetzt werden und eine Therapie mit dem Heparinoid Danaparoid eingeleiter werden.

  Allergische Reaktionen

Diese können in der Haut um die Einstichstelle herum auftreten oder systemische Auswirkungen haben, bis hin zum anaphylaktischen Schock.

  Osteoporose

Osteoporose kann bei prädisponierten Patienten auftreten, die über einen längeren Zeitraum Heparin anwenden (mehrere Monate).

  Hyperkaliämie

Bei sehr hohen Dosen von Heparin oder niedermolekularen Heparinen wird die Aldosteronwirkung gehemmt. Damit verringert sich die Ausscheidung von Kalium und es kann zur Hyperkaliämie kommen.
Werden zusätzlich kaliumretinierende Arzneimittel eingesetzt, wie z. B. kaliumsparende Diuretika wie Spironolacton, steigt der Kaliumspiegel weiter an.

  Veränderung von Leberwerten

Die Erhöhung von Leberenzymwerten nach der Gabe von Heparin oder niedermolekularen Heparinen ist klinisch nicht relevant. Nach Absetzen der Therapie ist diese unerwünschte Wirkung vollständig reversibel.

  Verfälschung klinischer Parameter

Es kann zu falschen Testergebnissen kommen. So können die Schilddrüsenhormone T3 und T4 falsch hoch erscheinen.

Kontraindikationen

Erkrankungen mit erhöhter Blutungsneigung

Dazu gehören hämorrhagische Diathesen (Sammelbegriff für Krankheitszustände mit erhöhter Blutungsneigung oder spontanen schweren Blutungen), Leberparenchymerkrankungen, Niereninsuffizienz und schwere Thrombozytopenie.
Bei Erkrankungen, bei denen möglicherweise Gefäße beschädigt sind, wie Magen-Darm-Ulzera, muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung stattfinden.

Hypertonie mit einem diastolischen Wert über 105 mmHg

Bei Hypertonie über 200/105 mmHg besteht die Gefahr, dass Gefäße beschädigt sind. Daher sind hier Stoffe, die die Blutungsneigung erhöhen, kontraindiziert.

ZNS-Verletzungen

Dazu gehören z. B. Operationen am ZNS oder Rückenmarkspunktionen. Auch Verletzungen am Auge stellen eine Kontraindikation dar.

Abortus imminens

Bei einer drohenden Fehlgeburt treten häufig Blutungen auf, die durch die Gabe von Heparin oder niedermolekularen Heparinen verstärkt werden können.

Endokarditis

Allergische Thrombozytopenie

Diese kann eine allergische Reaktion auf Heparin darstellen. Auch bei einer solchen Krankheit in der Vorgeschichte dürfen Heparin und niedermolekulare Heparine nicht angewendet werden.

Wechselwirkungen

  Weitere Stoffe mit Einfluss auf die Gerinnung

Es kommt zu einer erhöhten Blutungsneigung durch Substanzen, die die Blutgerinnung beeinflussen, wie Acetylsalicylsäure, Fibrinolytika, Ticlopidin, Clopidogrel, Dipyridamol, orale Antikoagulantien (Dicumarole), Hirudin, NSAID und andere.

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  Zytostatika

Zytostatika verstärken die Heparinwirkung. Eine Ausnahme ist Doxorubicin, das die Wirkung abschwächt.

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  Basische Arzneimittel

Durch Salzbildung mit dem sauren Heparin werden beide Wirkungen abgeschwächt. Dies gilt z. B. für tricyclische Psychopharmaka, Antihistaminika und Chinin.

  Kaliumretinierende Arzneimitte z. B. Spironolacton

Bei sehr hohen Dosen von Heparin oder niedermolekularen Heparinen wird die Aldosteronwirkung gehemmt. Damit verringert sich die Ausscheidung von Kalium und es kann zur Hyperkaliämie kommen.
Werden zusätzlich kaliumretinierende Arzneimittel eingesetzt, wie z. B. kaliumsparende Diuretika wie Spironolacton, steigt der Kaliumspiegel weiter an.

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  Penicillin

  Verschiedene die Wirkung abschwächende Stoffe

Antihistaminika, Digitalisglykoside, Tetrazykline, Nikotin in missbräuchlichen Dosen und Ascorbinsäure können die Heparin-Wirkung abschwächen.

  Glyceroltrinitrat

Bei intravenöser Gabe von Glyceroltrinitrat wird die Heparinwirkung abgeschwächt. Nach Absetzen nimmt sie sprunghaft wieder zu. Daher ist eine engmaschige Überwachung nötig.

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Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Heparin ist ein körpereigener Stoff, der in Mastzellen und Granulozyten vorkommt. Es ist ein Mukopolysaccharid-Polyschwefelsäureester und damit eine der stärksten Säuren im menschlichen Körper.
Standard-Heparin oder unfraktioniertes Heparin hat ein Molekulargewicht von ca. 3000-30000 Da mit einem Mittelwert von ca. 15000 Da. Dies entspricht etwa 50 Monomeren.
Niedermolekulare Heparine haben ein mittleres Molekulargewicht von ca. 4000-6000 Da. Sie werden aus Standard-Heparin durch Fraktionierung gewonnen. Die Herstellungsverfahren sind unterschiedlich, so dass niedermolekulare Heparine mit unterschiedlichen Eigenschaften entstehen. Enoxaparin hat ein mittleres Molekulargewicht von 4200 Da, Nadroparin von 4500 Da und Certoparin-Natrium von 4200-6200 Da.

Aufgrund seiner starken negativen Ladung bildet Heparin mit verschiedenen Proteinen Komplexe. Der wichtigste Effekt ist hier die Bindung an Antithrombin III und dessen Aktivitätssteigerung auf das 700-1000fache.
Antithrombin III (AT III) zirkuliert frei im Blut und ist in der Lage, Serinproteasen, zu denen auch die aktivierten Gerinnungsfaktoren IIa, VIIa, Xa, XIa und XIIa zählen, zu hemmen. Diese hemmende Aktivität kann durch Heparin, wie erwähnt, stark erhöht werden. Vor allem Faktor IIa (Thrombin) und Xa (Stuart-Prower-Factor) werden stark gehemmt. Für die Hemmung des Faktors IIa muss das Heparin allerdings mit dem Faktor und AT III gleichzeitig in Kontakt treten. Das ist aufgrund der Kettenlänge nur bei dem unfraktionierten Heparin gegeben. Für die Hemmung von Xa reicht die Wechselwirkung zwischen Heparin und AT III aus. So erklärt sich, warum niedermolekulare Heparine kaum Einfluss auf Thrombin haben und auch die aPTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) kaum beeinflussen.
Die Wirkung von Heparin ist an seine starke negative Ladung gebunden. Daher erklärt sich die Verwendung des Antidots Protaminsulfat, das ein stark basisches Protein ist und so die Schwefelsäurereste des Heparins inaktivieren kann.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Während der Therapie muss regelmäßig die Thromboplastinzeit überprüft werden. Sie sollte etwa das 1,5- bis 2,5-fache des Normalwertes betragen. Die Dosis wird dann entsprechend angepasst.
Dosierungsempfehlungen:
  • Prä- und postoperative Thromboembolieprophylaxe: Präoperativ 5000-7500 I.E. subkutan, postoperativ 5000 I.E. subkutan alle 8-12 h.
  • Nichtoperative Prophylaxe: 5000 I.E. subkutan alle 8-12 h.
  • Bei bestehenden Gerinnseln wird die kontinuierliche intravenöse Gabe empfohlen. Als Initialdosis werden in der Regel 5000 I.E. gegeben, gefolgt von 1000 I.E./h.

Die subkutane Applikation sollte in einer Bauchfalte oder am Oberschenkel erfolgen, dabei muss darauf geachtet werden, dass nicht durch an der Nadel haftende Tropfen o. ä. Heparin in den Stichkanal gelangt, weil es dort zu einem Bluterguss oder Reizungen führen kann.

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