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Indinavir

   

Einteilung

Virostatika

Proteasehemmer

Wirkmechanismus

Hemmung der HI-Virus-Protease

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Anwendung

HI-Virus-Infektionen

Das HI (humanes Immundefizienz)-Virus gehört zur Familie der Retroviren. Das heißt, die genetische Information des Erregers liegt als RNA vor, wird aber nach Infiltration der Zielzelle durch eine virale reverse Transkriptase in eine DNA umgeschrieben, welche in das Wirtszellengenom integriert wird. Danach wird die Zelle dazu angehalten, Virus-RNA zu synthethisieren, wobei die Wirtszelle nach einer gewissen Zeit zugrunde geht. Dabei führt die Infektion zu einem fortschreitenden Immundefekt. Das liegt daran, dass HI-Viren Zellen befallen, welche auf ihrer Oberfläche den CD4-Rezeptor tragen. Dieses sind vorrangig CD-4 T-Lymphozyten (T-Helferzellen), Makrophagen, Monozyten als auch dendritische Zellen. Zusätzlich zum CD-4 Rezeptor müssen noch weitere Co-Faktoren auf den Zielzellen vorhanden sein. Bei einer Infektion kommt es zunächst zu einer akuten Phase, welche mit grippeähnlichen Symptomen, wie Gelenkschmerzen, Fieber aber auch Hautausschlag einhergeht. Danach kommt es zu einer, bis zu 10 Jahre andauernden latenten Phase, bei der sich das Virus mehr und mehr vermehrt bis zu einem Punkt, wo es zu einem deutlichen Immundefekt durch fehlende T-Helferzellen kommt. Ist dieser Zeitpunkt erreicht spricht man vom Krankheitsbild AIDS (aquired immundeficiency syndrom = erworbenes Immundefizienzsyndrom). Dieses zeichnet sich dadurch aus, dass Patienten sehr infektanfällig sind und daher Ziel opportunistischer Krankheitserreger, wie Viren, Pilze und Bakterien sind, welche für den Immunkompetenten keine Bedrohung darstellen. Diese Infektionen sind dann oft auch die Todesursache der Patienten, da das Immunsystem auch in Kombination mit Antibiotika nicht mehr in der Lage ist, dieser Infektionen Herr zu werden. Auch treten bestimmte maligne Erkrankungen wie Lymphome oder das Kaposi-Sarkom auf.
Eine Infektion erfolgt durch Blut- und Blutprodukte, ungeschützten Geschlechtsverkehr sowie von der Mutter zum Kind (intrauterin, perinatal oder durch Muttermilch).
Bei dieser Indikation wird immer eine Kombinationstherapie aus zwei Reverse-Transkriptase-Hemmstoffen (z. B. Lamivudin und Zidovudin) und einem HIV-Protease-Inhibitor (z. B. Indinavir) angewendet. Eine Monotherapie sollte nicht erfolgen. Grund hierfür ist die hohe Mutationsrate des Virus, die bei Monotherapien schnell zu Resistenzen führt.

Patientenhinweis

Die Einnahme sollte eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit erfolgen.
Es sollten mindestens 1,5 l Flüssigkeit am Tag getrunken werden.
Bei Flankenschmerzen oder Hämaturie muss umgehend der Arzt aufgesucht werden.
Eine Therapie setzt nicht das Risiko herab, andere zu infizieren.
Das verordnete Therapieschema muss eingehalten werden, um den Therapieerfolg zu gewährleisten.

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Dosierung

Kinder (ab 4 Jahre) und Jugendliche:
Alle 8 Stunden 500 mg/m² Körperoberfläche peroral

Erwachsene:
Alle 8 Stunden 800 mg peroral

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Nebenwirkungen

  Nephrolithiasis, Kristallurie, Proteinurie

Diese unerwünschte Arzneimittelwirkung tritt sehr häufig bei mit Indinavir behandelten Patienten auf. Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr kann das Risiko deutlich senken. Eine kurzfristige Therapieunterbrechung nach ärztlicher Rücksprache bessert die Symptome in der Regel innerhalb von 1-3 Tagen.

  Störungen des Blutbildes

Häufig tritt als Nebenwirkung eine neutrophile Granulozytopenie und ein Anstieg des Erythrozytenvolumens auf. Gelegentlich kommt es zu einer Anämie oder einer Trombozytopenie und selten zu einer Neutropenie.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Neurologische Beschwerden

Sehr häufig treten Schwindel, Müdigkeit und Kopfschmerzen auf. Daneben treten häufig Schlaflosigkeit oder Parästhesien auf.

  Myalgien

  Veränderte Geschmackswahrnehmung

Sehr häufig kommt es zu einer veränderten Geschmackswahrnehmung, die bis zum Geschmacksverlust führen kann.

  Gastrointestinale Beschwerden

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe oder Dyspepsie treten sehr häufig bei einer Therapie auf. Häufig treten Sodbrennen, Flatulenz oder Mundtrockenheit auf.

  Exanthem, Hauttrockenheit, Pruritus

  Hyperglykämien

  Lipodystrophie

  Hyperbilirubinämie

Kontraindikationen

Kombination mit Wirkstoffen geringer therapeutischer Breite und CYP3A4-Metabolisierung

Dazu gehören u. a.: Terfenadin, Cisaprid, Astemizol, Alprazolam, Triazolam, Midazolam, Pimozid, Ergotaminderivate. Eine Hemmung von CYP3A4 durch Proteasehemmer kann zu einer gesteigerten Plasmakonzentration dieser Wirkstoffe und damit zu toxischen Blutspiegeln führen.
Arzneimittel, die hingegen CYP3A4 induzieren (z. B. Johanniskraut-Präparate), können für unzureichende Blutspiegel der Proteasehemmer führen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.

HIV infizierte Mütter sollten grundsätzlich nicht stillen.

Wechselwirkungen

  CYP3A4-Substrate

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

CYP3A4-Substrate  anzeigen

  CYP3A4-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

CYP3A4-Induktoren  anzeigen

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Nach Adsorption und Fusion des Virus mit der Zielzelle wird sein Genom, das aus RNA besteht, freigesetzt (Penetration und Uncoating). Im nächsten Schritt übersetzt die reverse Transkriptase die viruseigene RNA in komplementäre DNA, die nach Überführung in einen Doppelstrang in die Chromosomen der Wirtszelle integriert wird und anschließend zur Reifung neuer Virenbestandteile führt.
Neben der reversen Trankriptase, der Integrase und der viralen RNase H ist die HIV-Protease therapeutisch zugänglich. Sie prozessiert die mit Hilfe der Wirtszelle translatierten Viruspolyproteine gag-pol und pol zu funktionellen Proteinen. Diese Proteine dienen zum Aufbau neuer Viren, dazu gehören Strukturproteine, die z. B. das Viruskapsid bilden und Enzyme, wie die reverse Transkriptase oder die Protease.
Proteaseinhibitoren weisen peptidähnliche Bindungen auf, die jedoch chemisch stabilisiert sind und damit nicht gespalten werden können. Sie gelangen so in das aktive Zentrum der HIV-Protease und blockieren es. Da die Struktur der Proteaseinhibitoren der von HIV-Proteasen bevorzugt gespaltenen Bindung, einer Phe-Pro-Bindung, ähnelt, ist eine selektive antivirale Therapie möglich.
Durch mutierte Aminosäuresequenzen der HIV-Protease sind Resistenzen möglich.
Proteasehemmer begrenzen - wie sämtliche verfügbare Virostatika zur HIV-Therapie - bei sinnvollem Therapieschema nur die Viruslast für den Körper. Eine vollständige Remission lässt sich nicht erreichen.

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Patientenhinweis

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Die Einhaltung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr ist besonders für Patienten mit einer vorausgegangenen Nephrolithiasis (Nierensteine) zu beachten.
Bei Kindern unter 20 kg Körpergewicht sollte die Flüssigkeitszufuhr mindestens 75 ml/kg/Tag, bei Kindern zwischen 20 und 40 kg Körpergewicht mindestens 50 ml/kg/Tag betragen.
Flankenschmerzen und eine Hämaturie deuten auf das Vorliegen einer Nephrolithiasis (Nierensteine) hin.
Auch durch ein Therapieregime kann nur die Viruslast für den Körper verringert werden, d. h. eine kausale Heilung erfolgt nicht. Ebensowenig wird das Übertragungsrisiko auf andere durch sexuellen Kontakt oder Blut herabgesetzt.
Das Risiko für opportunistische Infektionen bleibt bestehen.

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Dosierung

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Bei Kombination mit Rifabutin, Nevirapin, Delavirdin oder Itraconazol muss bei Erwachsenen eine Dosisanpassung erfolgen (siehe Wechselwirkungen).
Bei Vorliegen von leicht- bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung aufgrund einer Zirrhose sollte die Dosis beim Erwachsenen auf 600 mg/alle 8 Stunden reduziert werden.
Die Substanz wird immer in einem Therapieschema angewendet. Eine typische Kombination sind zwei Nucleosid-Analoga (z. B. Lamivudin und Zidovudin) zusammen mit einem Proteaseinhibitor (z. B. Indinavir).

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