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Infliximab

  

Einteilung

Immuntherapeutika

Monoklonale Antikörper

Wirkmechanismus

TNF-α-Blocker: Chimärer monoklonaler Antikörper, der durch Komplexbildung mit TNF-α dessen proinflammatorische Wirkung unterbindet

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Anwendung

Rheumatoide Arthritis

Es besteht eine Zulassung in der Kombinationstherapie mit Methotrexat.

Die Ursachen der rheumatoiden Arthritis, für deren Therapie Infliximab zugelassen ist, sind nicht vollständig geklärt. Von großer Bedeutung sind wahrscheinlich Autoimmunprozesse, das heißt, das menschliche Immunsystem richtet sich gegen den Organismus selbst. Dies kann am Auftreten sogenannter Rheumafaktoren erkannt werden, bei denen es sich um IgM-Antikörper handelt, die sich gegen bestimmte IgG-Antikörper richten. Infolge von Krankheitsprozessen im Gelenk setzen Immunzellen diese IgG-Antikörper frei, die dann mit den Rheumafaktoren Immunkomplexe bilden. Ausgelöst durch diese Komplexe kann die Autoimmunreaktion unter Beteiligung des humoralen und zellulären Immunsystems ablaufen.

Es kommt zur Zerstörung von Gelenkknorpel und Knochengewebe sowie zur Bildung eines bindegewebsartigen Pannus. Damit die Entzündungsreaktion aufrecht erhalten werden kann und um weitere Immunzellen zur Einwanderung in das entzündete Gelenk zu bewegen, schütten Makrophagen und T-Zellen proinflammatorische Zytokine aus; von besonderem Interesse sind hier der Tumornekrosefaktor α (TNF-α) sowie das Interleukin 1 (IL-1). Nehmen die proinflammatorischen Zytokine überhand, kommt es u. a. zu folgenden Reaktionen:

  • Vermehrte Ausschüttung des jeweils anderen Zytokins durch die Anwesenheit von TNF-α bzw. IL-1
  • Aktivierung von knochenabbauenden Osteoklasten
  • Abbau des Gelenkknorpels
  • Beschleunigung des Pannuswachstums
  • Vermehrte Synthese weiterer Entzündungsmarker

Kann die voranschreitende Krankheit in ihrem Verlauf durch die klassische Basistherapie sowie Antiphlogistika nicht ausreichend gebremst werden, so besteht eine Therapieoption darin, das Gleichgewicht von pro- und antiinflammatorischen Zytokinen durch Infliximab wieder herzustellen.

Plaque-Psoriasis

Die Substanz ist dann indiziert, wenn die Standardtherapie (z. B. Methotrexat oder PUVA (Psoralen plus UV-A)) versagt oder nicht in Frage kommt.

Der Psoriasis (Schuppenflechte) liegt eine Verhornungsstörung der Haut zugrunde, welche durch eine übermäßige Proliferation der Keratinozyten bedingt ist. Ein normaler Keratinozyt benötigt für seine vollständige Reifung von der Zellteilung bis zum Absterben (Abschilferung) ca. 4 Wochen. Bei schweren Psoriasisfällen kann dieser Prozess innerhalb von 4 Tagen ablaufen, wobei die entstehenden Keratinozyten oftmals unvollständig ausdifferntiert sind und die entsprechende Hautstruktur ungeordnet aufgebaut ist. Das klinische Bild der Erkrankung zeichnet sich durch erythematös veränderte Hautstrukturen aus, welche mit silbrigen Schuppen bedeckt sind und einen starken Juckreiz verursachen können. Bevorzugte Hautregionen sind dabei die Ellenbogen, die Kopfhaut und die Kniepartien.
Die pathophysiologischen Prozesse der Psoriasis sind zum Teil noch unverstanden, jedoch scheinen Zytokine, wie Interleukine und TNF-α, eine entscheidende Rolle zu haben. So nimmt man an, dass bei prädisponierten Menschen initiale Hauttraumen Makrophagen in die entsprechende Hautschicht locken, welche dort besagte Zytokine ausschütten. Unter diesen befindet sich TNF-α, welches nicht nur eine Apoptose entsprechend betroffener Zellen auslösen kann. Durch die Aktivierung des nukleären Faktors κB kann es auch zu einer gesteigerten Proliferation betroffener Zellen kommen. Was im Falle der Schuppenflechte wohl der Fall zu seien scheint. Auch bestimmte Interleukine, welche an diesem Prozess beteiligt sind, haben einen proliferierenden Einfluss auf die betroffenen Hautzellen.


Psoriasis-Arthritis

Etwa jeder 20. Psoriasis-Patient entwickelt diese Gelenkerkrankung, die dann mit der Substanz behandelt werden kann, wenn die Standardtherapie (z. B. Methotrexat) versagt hat oder nicht in Frage kommt.

Morbus Bechterew

Das Krankheitsbild wird auch als "Spondylitis ankylosans" oder "ankylosierende Spondylitis" bezeichnet. Dabei handelt es sich um eine chronisch-entzündliche Krankheit, die vor allem die Wirbelsäule, aber auch Becken- und Schultergelenke und andere Organe befallen kann. Ursächlich scheint ein erblicher Autoimmunprozess zu sein, dem eine Bakterieninfektion vorraus geht. In den betroffenen Gelenken können sowohl vermehrt Makrophagen,T-Lymphozyten als auch TNF-α nachgewiesen werden. Im Falle des Morbus Bechterew kommt es zusätzlich zum reinen Entzündungsprozess zum vermehrten Auftreten von Knochen abbauenden Osteoklasten, wodurch eine Schädigung des betroffenen Geleks verstärkt wird.

Die Patienten leiden unter Morgensteifigkeit, Gelenkschmerzen, verminderter Beweglichkeit bis hin zur völligen Versteifung und Osteoporose. Schwere Krankheitsverläufe, die mit einer klassischen Therapie aus Analgetika und Antiphlogistika nicht ausreichend therapiert werden können, sind einer Behandlung mit der Substanz zugänglich.

Colitis ulcerosa

Infliximab ist dann indiziert, wenn Standardregime inkl. der Therapie mit Glucocorticoiden und 6-Mercaptopurin oder Azathioprin nicht ausreichend wirksam sind oder der Einsatz dieser Therapeutika kontraindiziert ist. Während der Erhaltungstherapie können Glucocorticoide ausgeschlichen werden.

Colitis ulcerosa ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des Dickdarms. Im Gegensatz zum Morbus Crohn geht die Erkrankung vom Mastdarm aus und zieht von dort aus kontinuierlich Richtung Dünndarm weiter ohne diesen selbst zu befallen. Ein weiterer differentialdiagnostischer Befund ist, dass bei der Colitis ulcerosa lediglich die Schleimhaut betroffen ist, während beim Morbus Crohn alle Wandschichten betroffen seien können. Daher treten bei der Colitis ulcerosa auch nur selten Fisteln auf, da die Verbindungen zwischen benachbarten Darmschichten nicht zustande kommen. Allerdings kommt es unter der Colitis ulcerosa häufiger zu rektalen Blutungen. Ansonsten sind die Symptome denen des Morbus Crohn ähnlich, wie zum Beispiel:
  • schwere Durchfälle
  • Abdominalschmerzen
  • Gewichtsverlust
  • Fieber
  • rektale Blutungen

Ursächlich für die Erkrankung scheint zum einen ein Mucosadefekt zu sein, der es Keimen der normalen Darmflora ermöglicht in die Schleimhaut einzudringen und dort eine Immunantwort auszulösen. Darüber hinaus scheint es zu einer gewissen Dysbalance zwischen protektiven und destruktiven Zytokinen (z. B. TNF-α) zu kommen, wodurch eine ungwöhnlich starke Immunantwort ausgelöst wird.

Die Erkrankung tritt schubweise auf, kann aber auch kontinuierliche Beschwerden verursachen.


Morbus Crohn

Die Anwendung sollte nur erfolgen, wenn die gängigen Medikamente keinen ausreichenden Erfolg gezeigt haben.

Morbus Crohn ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des Gastrointestinaltraktes, welche prinzipiell in allen Abschnitten des GIT auftreten kann. Allerdings sind am häufigsten die terminalen Abschnitte des Dünndarms betroffen. Im Gegensatz zur Colitis ulcerosa, einer weiteren entzündlichen Erkrankung des Gastrointestinaltraktes, kann eine Enteritis regionalis Crohn, wie der Morbus Crohn auch genannt wird, alle Wandschichtes des Verdauungstraktes betreffen und somit zu Fisteln und Abszesse führen. Bei der Colitis ulcerosa ist immer nur die Mukosa, also die innere Wand des Darms betroffen. Klassische Symptome des Morbus Crohn sind:
  • schwere Durchfälle
  • Abdominalschmerzen
  • Gewichtsverlust
  • Fieber
  • rektale Blutungen
Ursächlich für die Erkrankung scheint zum einen ein Mucosadefekt zu sein, der es Keimen der normalen Darmflora ermöglicht in die Schleimhaut einzudringen und dort eine Immunantwort auszulösen. Darüber hinaus scheint es zu einer gewissen Dysbalance zwischen protektiven und destruktiven Zytokinen (z. B. TNF-α) zu kommen, wodurch eine ungwöhnlich starke Immunantwort ausgelöst wird.

Die Erkrankung tritt schubweise auf, kann aber auch kontinuierliche Beschwerden verursachen.

Patientenhinweis

Bei Anzeichen einer Infektion sollte umgehend ein Arzt aufgesucht werden!

Während und mindestens 2 Stunden nach der Infusion sollte Fachpersonal bereitstehen, welches Notfallmaßnahmen durchführen kann.

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Dosierung

Einzeldosis: 3-7 mg/kg KG intravenös über 1-2 Stunden (Dosierintervalle und Details: siehe Kommentar!)

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Nebenwirkungen

  Allergische Reaktionen

Sehr häufig kommt es zur Bildung von Anikörpern gegen den chimären Antikörper Infliximab.
Diese kann systemische Auswirkungen haben, bis hin zum gelegentlich auftretenden anaphylaktischen Schock.

  Infektionen

Wegen der immunsuppressiven Eigenschaften können vermehrt Infektionen auftreten. Diese treten sehr häufig z. B. im Bereich der Atemwege auf. Möglich sind gelegentlich auch schwerwiegende Infektionen bis hin zu Sepsis und Tuberkulose.

  Störungen des Blutbildes

Gelegentlich tritt als Nebenwirkung Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie oder Anämie auf. Selten kommt es auch zu einer Panzytopenie und sehr selten zu einer Agranulozytose.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Entmyelinisierungen im ZNS

Es kann ein Multiple-Sklerose-Krankheitsbild hervorgerufen werden.

  Gut- und bösartige Tumore

Da die gegen eine Gewebsentdifferenzierung gerichtete protektive Wirkung von TNF-α vermindert wird, können in seltenen Fällen Tumore auftreten.

  Störungen der Herzfunktion

Gelegentlich kann es zu Arrhythmien, Bradykardie (Herzfrequenz < 60 Schläge/min), Hyper- oder Hypotonie (hohem oder niedrigem Blutdruck) und zur Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz kommen.

  Urtikaria, Exanthem, Pruritus

  Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel

  Fieber

Diese Reaktion tritt häufig durch die Infusion auf.

  Abdominalschmerzen, Übelkeit, Diarrhoe

Kontraindikationen

Sepsis

Es handelt sich um eine Infektion, bei der pathogene Mikroorganismen (vor allem Bakterien) von einem Infektionsherd aus in die Blutbahn eingebrochen sind.

Aufgrund der immunsuppressiven Wirkung sollte eine Anwendung der Substanz unterbleiben.

Infektionen, Infektionsneigung

Aufgrund der immunsuppressiven Wirkung sollte eine Anwendung der Substanz unterbleiben oder nur unter engmaschiger Kontrolle erfolgen.

Dysplasien

Möglicherweise besteht ein erhöhtes Risiko für die Ausbildung von Malignomen. Risiko und Nutzen für die Patienten sollten genau abgeschätzt werden.

Multiple Sklerose und andere ZNS-Erkrankungen

Bei der Multiplen Sklerose handelt es sich um eine primäre entzündliche Erkrankung des ZNS mit herdförmiger Entmarkung. Als Ursache wird eine Autoimmunkrankheit gegen Markscheidenantigene angenommen. Virale Einflüsse können auch möglich sein.
Zum Einsatz kommt hier, neben anderen Medikamenten (ACTH, Glucocorticoide), Interferon-β.

Etanercept, Adalimumab und Infliximab fördern wahrscheinlich die Entmyelinisierung, so dass die Erkrankung rascher voranschreiten kann.

Herzinsuffizienz

Klinische Daten zeigen, dass es zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz kommen kann. Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.
Während und bis 6 Monate nach der letzten Behandlung sollten Frauen im gebärfähigen Alter eine sichere Verhütungsmethode anwenden.

Die Substanz geht im Tierversuch in die Muttermilch über. Für die Anwendung in der Stillzeit liegen nur unzureichende Daten vor.
Da Immunglobuline über die Muttermilch ausgeschieden werden, sollte bis 6 Monate nach der letzten Behandlung nicht gestillt werden.

Wechselwirkungen

  Methotrexat

Es gibt Anzeichen, dass die kombinierte Gabe mit Methotrexat die Bildung von Antikörpern gegen Infliximab reduziert, die Plasmaspiegel von Infliximab erhöht und das therapeutische Ansprechen verbessert. Daher wird die kombinierte Gabe empfohlen.

Methotrexat anzeigen

  Anakinra

Die gleichzeitige Anwendung zweier rekombinanter Antirheumatika bringt keinen zusätzlichen therapeutischen Nutzen. Statt dessen wird die Anfälligkeit für schwerwiegende Infektionen und Blutbildstörungen erhöht.

  Lebendimpfstoffe

Lebendimpfstoffe sollten wegen der durch das Antirheumatikum ausgelösten Immunsuppression nicht gleichzeitig angewendet werden.

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Infliximab gehört zu den therapeutisch genutzten monoklonalen Antikörpern, welche gegen eine Vielzahl autoimmunologisch bedingter entzündlicher Prozessen angewendet werden. Monoklonal heißt hierbei, dass der Antikörper gegen ein ganz bestimmtes Antigen eines pharmakologischen Targets, in diesem Falle des Tumornekrosefaktor α (TNF-α) gerichtet ist. Durch die Bindung des Antikörpers an das Target, wird dieses komplexiert und dadurch in seiner Wirksamkeit neutralisiert.

Der Tumornekrosefaktor α spielt eine essentielle Rolle in bei Entzündungsprozessen. Kommt es nämlich im Rahmen von Entzündungen zur Infiltration von Makrophagen, so sezernieren diese neben anderen beteiligten Immunzellen, TNF-α welches unter anderem an der Zielzelle (im Falle der Arthritis an Knorpel- oder Knochenzelle) an entsprechenden Rezeptoren bindet. Durch die Aktivierung des nukleären Faktors kb (nF-kb), kommt es in der betroffenen Zelle zur Aktivierung der Apoptose, also dem programmierten Zelltod.
Darüber hinaus vermittelt TNF-α folgende Reaktionen, welche den Entzündungsprozess verstärken:

  • Produktion von "akute Phase Proteinen" wie das C-reaktive Protein
  • Phagozytosesteigerung von Makrophagen
  • gesteigerte Migration phagozytoseaktiver Granulozyten
  • vermehrte Synthese von Cytokinen wie Interleukine.


Bei Infliximab handelt es sich um einen chimären monoklonalen Antikörper, der gegen TNF-α gerichtet ist und diesen komplexiert. Komplexierter TNF-α ist biologisch inaktiv, kann nicht mehr an seinen Rezeptor binden und daher auch keine proinflammatorischen Signale mehr aussenden. Man bezeichnet Infliximab als Chimäre, da die antigenerkennenden Regionen des Antikörpers aus Mausprotein bestehen, die übrigen Regionen jedoch humanisiert wurden, da rein murine Antikörper viel zu antigen sind, um im menschlichen Organismus eingesetzt werden zu können; das menschliche Immunsystem würde sehr rasch seinerseits Antikörper gegen einen applizierten rein murinen Antikörper bilden.

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Patientenhinweis

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Entsprechende Anzeichen, die zu einem Arztbesuch führen sollten, können sein:
Anhaltender Husten, Kräfteverlust, Fieber, Gewichtsverlust

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Dosierung

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Die Therapie mit Infliximab sollte nur von erfahrenen Fachärzten begonnen und durchgeführt werden! Zuvor sollten auch aus wirtschaftlichen Erwägungen andere Therapieoptionen ausgeschöpft worden sein. Während und mindestens 2 Stunden nach der Infusion sollte Fachpersonal bereitstehen, welches Notfallmaßnahmen durchführen kann.

Erwachsen:
Je nach Indikation sind folgende Dosierpläne zu beachten:

  • Rheumatoide Arthritis: Initial 3 mg/kg KG, wiederholt nach 2 und 6 Wochen nach der Initialdosis, anschließend alle 8 Wochen applizieren. Ggf. kann die Dosis jeweils um 1,5 mg/kg KG auf bis zu 7,5 mg/kg KG alle 8 Wochen erhöht werden. Möglich ist auch die Gabe von 3 mg/kg KG alle 4 Wochen. Zugelassen ist nur die Kombination mit Methotrexat! Mit einem Ansprechen der Therapie ist innerhalb von etwa 12 Wochen zu rechnen.
  • Schwerer, aktiver Morbus Crohn: Initial 5 mg/kg KG, wiederholt nach 2 und 6 Wochen nach der Initialdosis, anschließend alle 8 Wochen oder nur bei Wiederauftreten der Symptome applizieren. Sprechen Patienten nicht nach 2 Wochen auf die Therapie an, sollte eine Therapie mit Infliximab nicht fortgeführt werden. Zeigt das Krankheitsbild eine zusätzliche Fistelbildung, sollten die ersten drei Gaben abgewartet werden, bevor eine Entscheidung über die Fortsetzung der Therapie erfolgt.
  • Colitis ulcerosa: Initial 5 mg/kg KG, wiederholt nach 2 und 6 Wochen nach der Initialdosis, anschließend alle 8 Wochen applizieren. Sprechen Patienten nicht nach 14 Wochen auf die Therapie an, sollten Alternativen erwogen werden.
  • Morbus Bechterew: Initial 5 mg/kg KG, wiederholt nach 2 und 6 Wochen nach der Initialdosis, anschließend alle 8 Wochen applizieren. Sprechen Patienten nicht nach 6 Wochen auf die Therapie an, sollte eine Therapie mit Infliximab nicht fortgeführt werden.
  • Psoriasis-Arthritis: Initial 5 mg/kg KG, wiederholt nach 2 und 6 Wochen nach der Initialdosis, anschließend alle 8 Wochen applizieren.
  • Plaque-Psoriasis: Initial 5 mg/kg KG, wiederholt nach 2 und 6 Wochen nach der Initialdosis, anschließend alle 8 Wochen applizieren. Sprechen Patienten nicht nach 14 Wochen auf die Therapie an, sollte eine Therapie mit Infliximab nicht fortgeführt werden.

Bei der Unterbrechung der Erhaltungstherapie kann es bei erneuter Therapie zu einer erhöhten Inzidenz von Infusionsreaktionen und zu einer verringerten Wirksamkeit der Therapie kommen. Daher darf Infliximab bei der rheumatoiden Arthritis nur innerhalb eines Intervalls von 16 Wochen erneut appliziert werden. Bei der Psoriasis liegt das Therapie-freie intervall bei 20 und allen anderen Indikationen bei 8 Wochen,

Kinder:
Infliximab ist bei Kindern > 6 < 18 Jahre für die Indikation Morbus Crohn und Colitis ulcerosa zugelassen. Dabei entsprechen die Dosen denen der Erwachsenentherapie. Sollte im Falle des Morbus Crohn kein Ansprechen nach 10 und im Falle der Colitis ulcerosa nach 8 Wochen zu beobachten sein, sollte eine Therapie mit Infliximab nicht fortgeführt werden.

Es gibt Anzeichen, dass die kombinierte Gabe mit Methotrexat die Bildung von Antikörpern gegen Infliximab reduziert, die Plasmaspiegel von Infliximab erhöht und das therapeutische Ansprechen verbessert. Daher wird die kombinierte Gabe empfohlen. Längere Therapiepausen begünstigen möglicherweise die Bildung von Antikörpern.

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