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Insulinglargin

   

Einteilung

Antidiabetika

Verzögerungsinsuline

Wirkmechanismus

Langwirksames Insulin durch Austausch von einer Aminosäure in der B-Kette und durch Zusatz von zwei Aminosäuren in der A-Kette: Bindung an membranständigen Tyrosinkinase-Rezeptor; dadurch z. B. Phosphorylierung von Proteinen und Mobilisierung von Glucosetransportproteinen zur Senkung des Glucose-Spiegels

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Anwendung

Typ-I-Diabetes

Beim Diabetes mellitus handelt es sich um eine Stoffwechselerkrankung, welche mit einer gestörten Glucosehomöstase einhergeht und deren Leitsymptom die Hyperglycämie ist. Ursächlich liegt beim Typ-I-Diabetes, welcher auch als Jugenddiabetes bezeichnet wird, ein absoluter Insulinmangel vor. Dieser wird durch eine autoimmunologische Zerstörung der Insulin-produzierenden Beta-Zellen der Langerhans´schen Inseln bedingt. Somit ist ein Patient, welcher an dieser Form des Diabetes mellitus erkrankt ist, insulinabhängig (IDDM= insulin dependent diabetes mellitus).

Da es die Aufgabe des Insulins ist, Körperzellen Glucose durch Translokation von Glucosetransportern zugänglich zu machen, haben alle Körperzellen einen gewissen Nährstoffmangel. Diesen versucht der Körper zu kompensieren, indem er vermehrt lipolytisch aber auch proteolytisch tätig wird. Er versucht also durch Fett- und Muskelabbau Energie zu gewinnen. Im Rahmen der Lipolyse werden dabei vermehrt saure Ketonkörper gebildet, sodass unbehandelte oder schlecht eingestellte Patienten eine sogenannte Ketoazidose entwickeln. Diese Ketoazidose, welche man am Aceton-typischen Atemgeruch des Patienten erkennen kann, führt unbehandelt zum Tode.
Ein weiteres Indiz, an einem Diabetes mellitus erkrankt zu sein, ist die sogenannte Glucosurie, also die Ausscheidung von Glucose über die Niere. Dieses Phänomen ist namensgebend für die Krankheit; Diabetes mellitus heißt übersetzt "honigsüßer Ausfluss". Zu der Ausscheidung von Glucose über die Niere kommt es, da der Tubulusapparat der Glomeruli Glucose aus dem Harn nur bis zu einer Glucosekonzentration von ca. 180 mg/dl zurückgewinnen und diese dem Blut wieder zuführen kann. Bei höheren Glucosekonzentrationen ist die Transportkapazität der entsprechenden Transporter erschöpft, sodass Glucose im Urin verbleit und damit ausgeschieden wird. Da die so ausgeschiedene Glucose als osmotisches Diuretikum wirkt, erklärt sich die auftretendende Polyurie (häufiges Wasserlassen) und Polydipsie (stark gesteigertes Durstgefühl), welche ebenfalls charakteristisch für eine Hyperglycämie sind. Dieses kann zu einem verstärkten Ausschwemmen von Wasser führen, welches zum Anstieg der Blutosmolarität und damit zum sogenannten hyperosmolaren Koma führen kann.

Ein Diabetes mellitus gilt ungeachtet seiner Ätiologie dann als diagnostiziert, wenn:
  • ein HbA1c Wert > 6,5%,
  • eine Nüchternglucosekonzentration > 126 mg/dl oder Gelegenheitszucker > 200 mg/dl
  • oder 2 Stunden nach  OGGT eine Blutglucosekonzentration von > 200 mg/dl vorliegt.

Bei der Therapie des Typ-I-Diabetes kommt aufgrund des absoluten Insulinmangels nur Insulin selbst als Therapeutikum in Frage. Dabei kommen klassischer Weise 2 Therapieverfahren zur Anwendung:
  • die konventionelle Insulintherapie, bei welcher der Patient morgens und abends eine Mischung aus Basal- und Altinsulin spritzt. Dabei muss der Patient strenge Ernährungspläne einhalten, um glycämische Entgleisungen zu verhindern.
  • die intensivierte konventionelle Therapie bei der der Patient morgens und ggf. abends ein Basalinsulin und zu den Mahlzeiten einen Bolus schnell verfügbaren Altinsulins spritzt. Dadurch erhält der Patient eine größere Flexibilität in seiner Nahrungsaufnahme ist aber auch an häufigeres Messen des Blutzuckers gebunden.

Zur Applikation des Insulins stehen Applikationshilfen in Form von Einmalspritzen (eher altertümlich), Insulinpens und Insulinpumpen zur Verfügung.
Bei der Therapie des Jugenddiabetes ist es sinnvoll, einen HbA1c-Wert < 7,5 % anzustreben, da somit das Risiko frühzeitig an den Spätfolgen eines Diabetes in Form von Mikroangiopathien (Retinopathie, Neuro- und Nephropathie) und Makroangiopathien (Herzinfarkt und Schlaganfall) zu erkranken, deutlich reduziert werden kann. So haben gut eingestellte Typ-I-Diabetiker kaum eine niedrigere Lebenserwartung als gesunde Mitmenschen.

Typ-II-Diabetes

Beim Diabetes mellitus handelt es sich um eine Stoffwechselerkrankung, welche mit einer gestörten Glucosehomöstase einhergeht und deren Leitsymptom die Hyperglycämie ist. Ursächlich liegt beim Typ-II-Diabetes, welcher auch als Altersdiabetes bezeichnet wird, ein relativer Insulinmangel vor. Dieser wird durch eine fortschreitende Insulinresistenz und/oder einen Sekretionsdefekt der Insulin-produzierenden Beta-Zellen der Langerhans´schen Inseln bedingt. Somit ist ein Patient, welcher an dieser Form des Diabetes mellitus erkrankt ist, primär nicht insulinabhängig (NIDDM= non insulin dependent diabetes mellitus). Im Gegensatz zum Jugenddiabetes kommt es nicht zur Ausbildung eines ketoazidotischen Komas, da die vorhandene Insulinmenge ausreichend ist, eine Grundaufnahme an Glucose für die Körperzellen aufrecht zu erhalten.

Allerdings kommt es durch die erhöhte Glucosekonzentration zur Glucosurie, also zur Ausscheidung von Glucose über die Niere. Dieses Phänomen ist namensgebend für die Krankheit; Diabetes mellitus heißt übersetzt "honigsüßer Ausfluss". Zu der Ausscheidung von Glucose über die Niere kommt es, da der Tubulusapparat der Glomeruli Glucose aus dem Harn nur bis zu einer Glucosekonzentration von ca. 180 mg/dl zurückgewinnen und diese dem Blut wieder zuführen kann. Bei höheren Glucosekonzentrationen ist die Transportkapazität der entsprechenden Transporter erschöpft, sodass Glucose im Urin verbleit und damit ausgeschieden wird. Da die so ausgeschiedene Glucose als osmotisches Diuretikum wirkt, erklärt sich die auftretendende Polyurie (häufiges Wasserlassen) und Polydipsie (stark gesteigertes Durstgefühl), welche ebenfalls charakteristisch für eine Hyperglycämie sind. Dieses kann zu einem verstärkten Ausschwemmen von Wasser führen, welches zum Anstieg der Blutosmolarität und damit zum sogenannten hyperosmolaren Koma führen kann.

Ein Diabetes mellitus gilt ungeachtet seiner Ätiologie dann als diagnostiziert, wenn:
  • ein HbA1c Wert > 6,5%,
  • eine Nüchternglucosekonzentration > 126 mg/dl oder Gelegenheitszucker > 200 mg/dl
  • oder 2 Stunden nach  OGGT eine Blutglucosekonzentration von > 200 mg/dl vorliegt.

Da die Erkrankung an einem Altersdiabetes häufig kausal mit einer Adipositas (Fettleibigkeit) und Bewegungsarmut verknüpft ist, stellt eine sehr probate Therapieoption zu Beginn der Krankheit eine Lifestyle-Intervention dar. So kann ein Diabetes mellitus durch Ernährungsumstellung und sportliche Aktivität rückgängig oder zumindest im Ausmaß reduziert werden. Dieses wirkt sich auch positiv auf weitere Stoffwechselparameter aus, welche beim Typ-II-Diabetes häufig gekoppelt mit der Glucosehomöostase gestört sind. Hierbei wären die Hyperlipidämie und die Hyperurikämie zu nennen. Ist mit einer Lifestyle-Intervention keine adäquate Einstellung des Blutzuckers zu erzielen, kann auf ein großes Spektrum oraler und parenteral applizierbarer Antidiabetika zurückgegriffen werden.

Eine adäquate frühzeitige antidiabetische Therapie ist sinnvoll, da somit das Risiko an Spätkomplikationen des Diabetes in Form von Mikroangiopathie (Retinopathie, Neuro- und Nephropathie) und Makroangiopathie (Herzinfarkt und Schlaganfall) zu erkranken reduziert wird. Daher wird bei jungen Typ-II-Diabetikern ein Ideal-HbA1c-Wert von 6,5% und bei älteren Patienten ein HbA1c-Wert < 8,0% angestrebt.


Patientenhinweis

Bei guter Einstellung kann das Auftreten von Spätschäden stark verringert werden.
Im Frühstadium eines Typ-II-Diabetes kann eine Besserung des Krankheitsbildes bereits durch eine Ernährungsumstellung sowie ausreichende Bewegung erreicht werden.

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Dosierung

Individuelle Einstellung nach Grad der Erkrankung

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Nebenwirkungen

  Hypoglykämie

Eine Hypoglykämie ist ein akutes Krankheitsbild, welches durch ein Unterschreiten der für den Körper notwendigen Blutglucosekonzentration auftritt. Ursächlich liegt ein Missverhältnis zwischen der abgegebenen/applizierten und tatsächliche benötigten Insulinmenge zugrunde. Da dieser Zustand für den Körper lebensbedrohlich werden kann, kommt es zur Aktivierung von Gegenmaßnahmen in Form einer Sympathikusaktivierung. Der Patient wird in der Regel unruhig bis aggressiv, fängt an zu schwitzen (kaltschweißig) und zu zittern. Darüber hinaus kommt es zur Steigerung der Herzfrequenz und zur Entwicklung eines Heißhungers. Je nach Ausmaß und Entwicklung des hypoglykämischen Zustandes ist der Patient häufig selbst in der Lage, dieser durch verstärkte Nahrrungsaufnahme (gesüßte Getränke, Traubenzucker etc.) entgegenzutreten. Jedoch kann eine Hypoglykämie so rasch eintreten, dass der Patient aufgrund der Zuckerunterversorgung des Gehirns benommen oder gar bewusstlos. In diesem Falle ist der Patient auf externe Hilfe angewiesen. Diese kann entweder durch die subcutane Applikation von Glucagon oder intravenöse Applikation einer hochkonzentrierten Glucoseinfusion erfolgen. Bei häufig eintretenden, schweren Hypoglycämien kann es zu gravierenden zentralnervösen Störungen kommen. Darüber hinaus kann eine unbemerkte Hypoglykämie für einen Patienten auch tödlich verlaufen.

  Ödeme

Insulin bewirkt häufig eine Natriumretention, welche dadurch indirekt auch zu einer Wasserretention führt. Bei kardial vorgeschädigten Patienten kann die Therapie mit Insulin eine Herzinsuffizienz hervorrufen, bzw. eine bestehende Herzinsuffizienz verstärken.

  Allergische Reaktionen

Es können häufig leichte allergische Reaktionen, wie Hautrötung, Schwellung oder Juckreiz an der Injektionsstelle auftreten. Selten kommt es zu generalisierten allergischen Reaktionen, die dann allerdings eine schwerwiegende Nebenwirkung darstellen können und im schlimmsten Fall tödlich enden.

  Lipodystrophie

Lipodystrophien sind Fehlbildungen des subcutanen Fettgewebes, welche durch eine permanente Applikation von Insulin an der gleichen Stelle entstehen. Dabei kann es sowohl zu einem übermäßigen Wachstum als auch zu einem Schwund des subcutanan Fettgewebes kommen. Insulin ist ein Wachtumshormon, welches natürlich auch lokal am Applikationsort das Zellwachstum beeinflusst und damit diese Veränderungen bewirken kann. Diese Nebenwirkung kann durch regelmäßiges Wechseln der Injektionsstelle vermieden werden.

  Retinopathie

Dieses Insulin steht im Verdacht, im Vergleich zu Humaninsulin eine bestehende diabetische Retinopathie im Fortschreiten stärker zu begünstigen. Genauere Daten stehen noch aus.

  (Kanzerogenität)

Insulinglargin steht unter dem Verdacht das Risiko einer Krebserkrankung zu erhöhen. Es sind Studien veröffentlicht, die diese Risikozunahme belegen und auch einen Dosisabhängigkeit nachweisen. Der Mechanismus beruht auf der mehrfachen Wirkung von Insulin: Neben der Blutzucker senkenden Wirkung stimuliert es außerdem über den IGF-I-Rezeptor (Insulin-like Growth Factor) das mitotische Zellwachstum. Das Insulinanalogon Insulinglargin interagiert im Verhältnis zu seiner Blutzucker senkenden Wirkung erheblich stärker mit dem IGF-I-Rezeptor als Humaninsulin und kann somit die Entstehung und Progression von Karzinomen - auch in therapeutischer Dosierung - stärker fördern.

Kontraindikationen

Hypoglykämie

Kinder unter 6 Jahren

Wechselwirkungen

  ACE-Hemmer

Unter der Therapie mit ACE-Hemmern steigt, aufgrund der verstärkten Durchblutung insulinempfindlicher Gewebe und der Veränderung der Signaltransduktion, die Insulinsensitivität und somit die hypoglykämische Insulinwirkung.

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  BETA-Rezeptorenblocker

Betablocker greifen in den Kohlenhydratstoffwechsel ein, da eine Reaktionskaskade, die Adrenalin an Leber und Muskel auslöst, abgeschwächt wird; die Freigabe von Glucose aus Glycogen, die am Ende dieser Reaktion von der Leber geleistet wird, verringert sich, so dass die blutzuckersenkende Wirkung des Antidiabetikums verstärkt wird.

Hinzu kommt, dass Betablocker in der Lage sind, typische Symptome von gefährlichen Hypoglykämien zu maskieren, z. B. erhöhte Herzfrequenzen, so dass sich hier eine regelmäßige Blutzuckerkontrolle empfiehlt.

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  MAO-Hemmer

Hemmstoffe der Monoaminoxidase (MAO) können zu einem geringeren Insulinbedarf führen.

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  Pioglitazon

Durch die Kombination zweier Antidiabetika kommt es zur gegenseitigen Wirkverstärkung und damit auch zu einem erhöhten Hypoglykämierisiko. Daher sollte unter Umständen die Dosis des Insulins oder Sulfonylharnstoffs reduziert werden.

Glitazone führen in der Kombination mit Insulin häufiger zu einer Herzinsuffizienz, da beide Substanzgruppen mit einer Flüssigkeitsretention assoziiert sind. Bei einer Verschlechterung der Herzfunktion sollte Pioglitazon abgesetzt werden.

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  Diuretika

Die meisten Diuretika (Thiazide und Schleifendiuretika) verursachen milde Hypokaliämien. Dadurch bedingt kommt es zu einer Beeinflussung des Betazell-Membranpotentials. Dieses führt zu einer reduzierten Glucosesensitivität der Zellen, welches die Insulinsekretion mindert. Darüber hiunaus haben die Substanzen noch einen Kalium-unabhängigen Effekt auf die Glucosetoleranz. Diese Effekte sind nach Absetzen der Medikation vollständig reversibel. Niedrig dosierte Diuretika sind trotzdem auch bei Diabetikern Standardtherapeutika bei der Behandlung der Hypertonie. Blutzuckerspiegel sollten regelmäßig kontrolliert werden.

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  Glucocorticoide

Glucocorticoide greifen, wie es der Name schon andeutet, in den Glucosestoffwechsel ein. Sie fördern die Gluconeogenese, erhöhen den Glucoseumsatz und verschlechtern sowohl die Glucosetoleranz, als auch die Insulinempfindichkeit. Als Resultat steigt der Blutzuckerspiegel an.

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  Orale Kontrazeptiva

Die in oralen Kontrazeptiva enthaltenen Gestagene führen, kurzfristig durch die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber und langfristig durch ihre wachstumsstimulierende Wirkung auf die B-Zellen des Pakreas und die dadurch über eine anhalteden Hyperinsulinämie verursachte Insulintoleranz, zu erhöhten Blutzuckerspiegeln.

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  Sympathomimetika

β-Sympathomimetika aktivieren die Adenylatcyclase, es wird cAMP gebildet, das die Proteinkinase A aktiviert, die wiederum aktive Leber- und Muskelphosphorylasen aus inaktiven Vorstufen bildet. Diese Phosphorylasen katalysieren den Abbau von Glykogen und somit die Freisetzung von Glucose aus Leber und Muskel.

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  Schilddrüsenhormone z. B. Levothyroxin

Schilddrüsenhormone verringern die Glucosetoleranz und verstärken die Insulinresistenz. Damit wird die Wirkung von Antidiabetika abgeschwächt. Aus diesem Grund sollte der Blutzucker besonders in der Einstellungsphase mit Schilddrüsenhormonen engmaschig überwacht werden.

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  Alkohol

Durch Alkohol kann es sowohl zu einer Wirkungssteigerung als auch zu einer Wirkungsverminderung des Insulins kommen. Außerdem wird durch das Insulin die Alkoholtoleranz vermindert.

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Insulin ist ein Protein, das aus zwei Polypeptidketten besteht, welche über zwei Disulfidbrücken verbunden sind. Es wird von den B-Zellen der Langerhansschen Inseln des Pankreas gebildet und Blutzucker-kontrolliert ausgeschüttet. Physiologisch wirkt es als wachstumsförderndes und stoffwechselsteigerndes (anaboles) Hormon. Dieses wird bedingt durch eine verbesserte zelluläre Glucose- und Aminosäureaufnahme, einen gesteigerten oxidativen Glucoseabbau, eine gesteigerte Fettsynthese aus Kohlenhydraten und eine erhöhte Glykogenbildung in Leber und Muskel. Die zelluläre Wirkung findet über komplexe Mechanismen statt. Insulin bindet an membranäre Rezeptoren mit Tyrosinkinase-Aktivität, die dadurch zu einer Phosphorylierung unterschiedlicher intrazellulärer Proteine beitragen. Durch diese Proteinphosphorylierung wird der Zellstoffwechsel (Glykogenbildung, Protein- und Fettsynthese, Aufbau von Triglyceriden) beeinflusst. Daneben werden intrazellulär gespeicherte Glucosetransportproteine mobilisiert und anschließend in die Zellmembran integriert, wodurch vermehrt Glucose aus dem Extrazellularraum aufgenommen werden kann. Die Insulinwirkung reguliert sich ferner selbst im Sinne eines "Feed-back-Mechanismus" über eine Verminderung der Insulin-Rezeptorendichte bei hohen Insulinspiegeln.

Insulinglargin zählt zu den langwirksamen Insulinanaloga. Die Wirksamkeitsverlängerung wird durch eine Modifizierung der A-Kette (Tausch von Glycin gegen Asparaginsäure) und B-Kette (Verlängerung um zwei Argininreste) erreicht. Auf Grund dieser modifizierten Aminosäuresequenz weist die Substanz einen anderen isoelektrischen Punkt auf und löst sich kaum im neutralen Milieu des Körpers. Die applikationsfertige Lösung ist auf pH 4 eingestellt. Nach der Applikation wird die Zubereitung im Subkutangewebe neutralisiert und es bilden sich Mikropräzipitate, aus denen Insulin konstant über mehr als 24 Stunden in geringen Mengen freigesetzt wird.

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Patientenhinweis

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Wegen der speziellen Retardierung darf Insulin glargin nicht mit anderen Insulinen in einer Spritze gemischt werden!
Da es sich bei Insulin um ein Protein handelt, muss dies bei der Lagerung und Handhabung berücksichtigt werden. Eine Lagerung sollte bei 2-8 °C erfolgen, jedoch niemals darunter. Unter dieser Temperatur gelagertes Insulin muss verworfen werden. Für den Verwendungszeitraum eines Mehrdosenbehältnisses ist eine Stabilität bei Raumtemperatur für mindestens einen Monat sichergestellt, häufig auch wesentlich länger. Die Stabilität bei zu hohen Temperaturen ist begrenzt. Insulin, das über 40 °C erhitzt wurde, sollte nicht mehr angewendet werden.
Die Applikation erfolgt subcutan auf sauberer, trockener Haut, wobei zuvor eine Hautfalte gebildet werden sollte. Des Weiteren sollte die Kanüle nach der Applikation für ca. 5 Sekunden in der Haut belassen werden, damit sich die gewählte Insulinmenge vollständig im subcutanen Fettgewebe verteilen kann. Nach erfolgter Verabreichung sollte die Injektionsstelle nicht massiert werden, um die Resorption nicht zu stören. Die Applikationsstelle sollte ferner eine ausreichende Fettschicht aufweisen (Oberschenkelvorder- und Außenseiten, seitliche Bauchdecke, Gesäß). Um das Auftreten einer lokalen Fettrückbildung (Lipodystrophie) zu vermeiden, sollte die Injektionsstelle um einige Zentimeter variiert werden, jedoch sollten die Injektionen zur gleichen Zeit immer im gleichen Areal erfolgen (z. B. Frühstück: Bauchdecke, Abendessen: Oberschenkel).
Die Nadeln von Spritzen und Pens sollten nur für jeweils eine Injektion verwendet werden. Insulinzubereitungen sollten nicht kräftig geschüttelt werden. Zur Durchmischung des Insulins sollten die Patronen bzw. der Pen besser zwischen den Handflächen hin- und hergerollt werden.
Die Konzentration von Spritzeninsulin beträgt in der Regel 40 I.E./ml, die von Insulinpatronen für Pens in der Regel 100 I.E./ml. Bei einem Ausfall des Pens darf dieses Insulin nicht mit einer normalen Insulinspritze (U-40) injiziert werden, da ansonsten eine 2,5-fach höhere Dosis appliziert wird. Spritzen für diese Konzentration (U-100) sind jedoch auch erhältlich.

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Dosierung

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Die zur Senkung des Blutzuckers benötigte Menge an Insulin ist sehr individuell und hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab. So spielen Alter, körperliche Tätigkeit, Nahrungszusammensetzung aber auch das Körpergewicht und die Restfunktion des Beta-Zellapparates eine wichtige Rolle.
Der durchschnittliche Insulinbedarf liegt jedoch grob in einem Bereich von 0,3-1 IU/kg Körpergewicht. Bei Typ-II-Diabetikern mit ausgeprägter Insulinresistenz kann der Dosisbereich jedoch wesentlich höher liegen. Die Applikation unter Therapiebedingungen erfolgt subcutan, wobei unterschiedliche Applikationshilfen wie z. B. Pens Anwendung finden.
Hinsichtlich der Therapie lassen sich zwei Ansätze unterscheiden:
  • CT (konventionelle Therapie): Morgendliche und abendliche Gabe einer festgelegten Kombinationsinsulindosis (Humaninsulin und Verzögerungsinsulin). Der Patient ist an einen festen Spritz-Ess-Abstand (in der Regel 30 Minuten), den Zeitpunkt der Nahrungsaufnahme sowie die Menge der errechneten Kohlenhydratzufuhr gebunden.
  • ICT (intensivierte konventionelle Therapie, Basis-Bolus-Therapie): Durch eine ein- bis mehrmals tägliche Gabe eines Verzögerungsinsulins wird der Basisbedarf gedeckt. Vor jeder Nahrungsaufnahme wird eine angepasste Menge eines schnell wirksamen Insulins gespritzt. Dies setzt eine regelmäßige Blutzuckerkontrolle durch den Patienten voraus.

Bei Insulin glargin handelt es sich um ein langwirksames Basalinsulinanalogon, das einmal täglich appliziert wird. Es wird zusätzlich mit einem mahlzeitabhängigen kurzwirksamen Insulin kombiniert.
Dabei beträgt die zur Basalabdeckung benötigte Insulinmenge 40-60% der Tagesdosis.

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