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Interferon beta

  

Einteilung

Multiple-Sklerose-Mittel

Immunmodulatoren

Wirkmechanismus

Zytokin mit antiviraler, antiproliferativer und immunmodulierender Wirkung

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Anwendung

Klinisch isoliertes Syndrom (KIS) bei multipler Sklerose

Die multiple Sklerose (= MS, Enzephalomyelitis disseminata) ist eine immunvermittelte chronisch-entzündliche Erkrankung der Markscheiden (= Myelinscheiden, = “weiße Substanz“) im ZNS. Dabei überwinden körpereigene aktivierte Abwehrzellen wie z. B. Lymphozyten die Blut-Hirn-Schranke und greifen die Markscheiden im Rahmen einer Autoimmunreaktion an. Es kommt zu Demyelinisierungen, die je nach Lokalisation zu neurologischen Symptomen führen. Mittlerweile weiß man, dass auch die graue Substanz (= Nervenzellen) im Verlauf einer MS angegriffen wird.

In Deutschland gibt es bei einer Inzidenz von 3,5-5 pro 100.000 Einwohner derzeit etwa 120.000 Erkrankte. Frauen sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Männer. Der Erkrankungsgipfel liegt um das 30. Lebensjahr. Damit ist die multiple Sklerose die häufigste neurologische Erkrankung junger Erwachsener. Die Ursache der multiplen Sklerose ist nicht bekannt. Nichtsdestotrotz gibt es begünstigende Faktoren sowie zahlreiche Hypothesen zur Entstehung, von denen einige kurz genannt seien: Für die MS gibt es eine genetische Prädisposition. Bei eineiigen Zwillingen von MS-Patienten beträgt das Erkrankungsrisiko etwa 35 %. Bei Kaukasiern tritt sie häufiger auf als bei Afroamerikanern, so dass auch die ethnische Zugehörigkeit eine Rolle spielt. Weiterhin werden zahlreiche virale und bakterielle Erkrankungen (z. B. Herpesviren wie Epstein-Barr und Humanes Herpesvirus 6 bzw. Chlamydien, Rickettsien und Spirochaeten wie Treponema) mit der Entstehung einer multiplen Sklerose in Zusammenhang gebracht. In großen Studien finden sich Hinweise, dass ein Vitamin-D-Mangel bzw. eine Störung im Vitamin-D-Stoffwechsel eine multiple Sklerose begünstigt. Sehr starke Hinweise gibt es auch für das Rauchen als prädisponierenden Faktor. Multiple Sklerose ist bislang nicht heilbar. Ziel aller therapeutischen Maßnahmen ist es, die Unabhängigkeit des Patienten im Alltag zu erhalten und die beste erreichbare Lebensqualität zu gewährleisten. Die bestehenden therapeutischen Möglichkeiten lassen sich in die Schubtherapie, die immunmodulierende Langzeittherapie und die Behandlung symptomatischer Beschwerden unterteilen. Ein Schwerpunkt liegt auch auf der Verhinderung von Komplikationen der MS, die beispielsweise infolge der Immobilität des Patienten auftreten können. Die Auswahl der therapeutischen Maßnahmen berücksichtigt immer den individuellen Fall des Patienten. Die volkswirtschaftlichen Kosten belaufen sich bundesweit jährlich auf etwa 4 Milliarden Euro. Die Mortalität (= Sterblichkeit) ist erst bei höhergradiger Behinderung aufgrund direkter Folgen bzw. Komplikationen der Erkrankung erhöht.

Die multiple Sklerose wird in unterschiedliche Stadien und Verläufe eingeteilt:
  • Das klinisch isolierte Syndrom (KIS)
  • Schubförmige MS (= relapsing-remitting MS, RRMS)
  • Sekundär progrediente MS (SPMS)
  • Primär progrediente MS (PPMS)

Das klinisch isolierte Syndrom als Anfangsstadium kann, muss aber nicht vorkommen. Typische Frühsymptome einer MS sind Sensibilitätsstörungen, Gangunsicherheit bzw. eine belastungsabhängige Schwäche in den Beinen oder eine Optikus-Neuritis (= Entzündung des Sehnervs = 2. Hirnnerv) mit plötzlich auftretender Sehschwäche. Die Schwierigkeit der Diagnose MS beim KIS liegt darin begründet, dass die klassischen Kriterien der MS mit räumlicher und zeitlicher Dissemination (= Verteilung) von Entzündungsherden noch nicht bezüglich der zeitlichen Dissemination erfüllt sind und es passiert nicht selten, dass das KIS häufig als solches gar nicht erkannt wird. Trotz der Verbesserung von MRT-Techniken (MRT = Magnet-Resonanz-Tomographie) und mehrfacher Revision der Diagnose-Kriterien vergehen leider immer noch im Schnitt 3,4 Jahre bis zur Diagnosestellung MS.
Bei der schubförmigen MS kommt es zu wiederkehrenden akuten Schüben, deren Symptome sich nach ca. 6-8 Wochen wieder vollständig zurückbilden. Klinisch beginnt die MS bei über 80 % der Patienten mit einem schubförmigen Verlauf. Zur Orientierung sei angegeben, dass bei natürlichem, unbehandeltem Verlauf etwa 1,8 Schübe pro Jahr auftreten.
Eine schubförmig verlaufende MS geht unbehandelt bei mindestens 50 % der Patienten nach durchschnittlich 10 Jahren in eine sekundär progrediente Form über. Bei dieser Verlaufsform bilden sich die Symptome nach einem Schub nicht mehr vollständig zurück, so dass eine (Funktions-)Einschränkung bestehen bleibt, die sich im Verlauf -zum Teil auch unter weiter auftretenden akuten Schüben- weiter verschlechtert.
Ca. 10-15 % der Patienten haben eine primär progrediente Form der MS. Sie beginnt erst in einem höheren Lebensalter als die schubförmige MS. Männer sind bei dieser Form etwa gleich häufig betroffen wie Frauen. Bei dieser Form kommt es ohne einzelne Schübe zu langsam stetig fortschreitenden Behinderungen. Die in der Regel nur wenigen entzündlichen Veränderungen liegen bevorzugt im Rückenmark, so dass die im folgenden beschriebenen Symptome mehr das Gangbild und vegetative Störungen betreffen.

Die Symptomatik bei einer MS ist ausgesprochen vielgestaltig. Da die entzündlichen Läsionen überall in der weißen Substanz vorkommen können, sind sensorische, motorische, vegetative und psychische Symptome möglich, wobei zu Beginn der Erkrankung meist Sensibilitätsstörungen wie Missempfindungen (= Parästhesien), Taubheitsgefühle, Schmerzen und/oder Sehstörungen im Vordergrund stehen. Typisch motorische Störungen sind Lähmungen (= Paresen) der Extremitäten und eine abnorme Erhöhung des Muskeltonus im Sinne einer Spastik, die zu schweren Behinderungen im Alltag und eventueller Rollstuhlpflicht führen. Weitere spezielle motorische Symptome sind eine Ataxie (= Störung der Bewegungskoordination), Tremor, Sprechstörungen (= Dysarthrie), Schluckstörungen (= Dysphagie) oder ein Nystagmus (= Störung der Augenbewegung). Auch zentrale Funktionsstörungen werden bei der MS häufig angetroffen. Ein sehr großes Problem stellt die bei ca. 80 % der MS-Patienten anzutreffende gesteigerte körperliche und geistige Ermüdbarkeit (= Fatigue) dar. Weiterhin können Konzentrationsstörungen, aber auch eine Demenz auftreten. Im Verlauf kann es auch zu psychischen Störungen wie Depressionen und Wesensverändungen kommen. Häufige vegetative Störungen sind gegebenenfalls symptomatisch zu behandelnde Blasen- und Mastdarmfunktionsstörungen sowie Sexualfunktionsstörungen.

Für die Diagnostik einer MS sind die Anamnese, bei der nach früher stattgefundenen neurologischen Ereignissen geforscht werden soll, und die Objektivierung der aktuell vorliegenden neurologischen Symptome wichtig. Ein Schub wird definiert als ein neues bzw. wieder auftretendes neurologisches Symptom, das vom Patienten berichtet oder durch eine Untersuchung objektiv feststellbar ist. Dabei muss es mindestens 24 Stunden anhalten, mit einem Zeitabstand von mindestens 30 Tagen zu einem vorausgegangenen Schub auftreten und darf nicht im Zusammenhang mit einer gleichzeitig bestehenden Erhöhung der Körpertemperatur (= Uhthoff-Phänomen) bzw. im Rahmen einer anderen Infektion auftreten. Diese Definition des MS-Schubs ist wichtig, weil sich nach der Anzahl der Schübe die verlaufsmodifizierende Therapie richtet und der Therapieerfolg beurteilt wird. Die Diagnose MS nach/bei einem Schub stützt sich auf den klinischen Nachweis der zeitlichen und örtlichen Dissemination von Läsionen im ZNS, die sich durch keine andere Erkrankung besser erklären lassen als durch eine MS. Um für eine eventuelle Therapie die Diagnose möglichst frühzeitig stellen zu können, hat man die sog. McDonald-Kriterien aufgestellt. In diesen Kriterien werden die klinischen Befunde aus der Lumbalpunktion, visuell evozierten Potentialen (VEP) und dem MRT eingeordnet. Wegen der deutlich verbesserten Bildgebungsverfahren, wird dem MRT heute der höchste Stellenwert eingeräumt. Der Liquor wird besonders hinsichtlich Zellzahl (erhöht bei MS), Antikörper gegen Viren (Masern, Röteln, Herpes Zoster) und Bakterien (Borrelien) und den enthaltenen Immunglobulinen untersucht. Hinweisend auf eine MS sind sog. „oligoklonale IgG-Banden“, die sich nicht im Blut finden und auf eine spezifische Entzündung im ZNS deuten (IgG = Immunglobulin G). Bei den visuell evozierten Potentialen werden durch visuelle Stimulation der Netzhaut (z. B. durch ein wechselndes Schachbrettmuster) Potentialunterschiede auf der Netzhaut gemessen, deren Amplitude und Latenz bei einer Schädigung der Leitungsbahnen (Axone) verändert ist. Wie schon erwähnt ist heutzutage das MRT die wichtigste Untersuchung bei der MS-Diagnostik. Hierbei können Läsionen im ZNS mittels Gadolinium-haltiger Kontrastmittel direkt bildlich dargestellt werden. Durch unterschiedliche Darstellungsmethoden im MRT kann zwischen T1- und T2-Läsionen unterschieden werden. Dabei sind T1-Läsionen akute, Gadolinium-haltige Entzündungsherde (im MRT dunkel dargestellt) und T2-Läsionen chronische Entzündungsherde (im MRT hell dargestellt).  Für die Diagnose sind besonders die Anzahl und das neue Auftreten von T2-Läsionen wichtig, weil erst dadurch die zeitliche Dissemination von Läsionen belegt werden kann. Charakteristische T2-Läsionen bei MS liegen besonders periventrikulär (= um die Hirnventrikel), juxtakortikal (= unmittelbar bei der Hirnrinde), infratentoriell (= unterhalb einer Furche zwischen Großhirn und Kleinhirn) oder im Rückenmark.
Bei gesicherter Diagnose sollte der Verlauf der MS regelmäßig beurteilt werden. Hierfür hat sich eine Leistungsscala, der Expanded Disability Status Scale (EDSS), zur Beurteilung der verschiedenen funktionellen Systeme (FS) bewährt. Die folgenden Systeme werden untersucht und das Ergebnis als Grad der Leistungseinschränkung (Grad 0 = keine Behinderung, Grad 10 = Tod) angegeben:        
  • Pyramidenbahnen: z. B. Lähmungen als Hinweis für eine Schädigung
  • Kleinhirn: z. B. Ataxie und Tremor als Hinweis
  • Hirnstamm: z. B. Sprach- und Schluckstörungen als Hinweis
  • Sensorik: z. B. Verminderung des Tastsinns als Hinweis
  • Blasen- und Mastdarmfunktion: z. B. Harn- und Stuhlinkontinenz
  • Sehfunktion: z. B. Gesichtsfeldausfälle oder Skotome (= blinde Bereiche) als Hinweis
  • Zerebrale Funktionen: z. B. Wesensveränderung oder Demenz als Hinweis

Zu den oben genannten Untersuchungen werden weitere Tests im Rahmen des sog. „Multiple Sclerosis Functional Composite Scale“ (MSFC) durchgeführt, um die verschiedenen funktionellen Systeme (FS) zu beurteilen. Besonders herausgehoben sei hier die Gehstrecke nach Zeit („timed 25 foot walk“ = 7,5 m), ein Steckbrett-Test („9 hole-peg test“), bei dem zur Beurteilung der Armfunktion kleine Hölzchen selbständig in kleine Löcher gesteckt werden müssen, und ein Aufmerksamkeit-Konzentrationstest („Paced Auditory Serial Addition Test“ = PASAT), bei dem der Untersucher alle drei Sekunden Zahlen vorgibt und der Untersuchte die beiden jeweils letztgenannten Zahlen addieren und laut ansagen soll.

Die Therapie der MS unterscheidet sich je nach Stadium bzw. Verlauf. Hinzu kommt eine je nach Situation erforderliche symptomatische Therapie. Die Therapien zeigen nur bei schubförmigen Verlauf eine eindeutige Wirksamkeit, so dass es für die primär progrediente MS (PPMS) keine Therapieempfehlung gibt. Arzneistoffe sind für diese Form der MS bisher nicht zugelassen. Für alle anderen Stadien und Verläufe gilt, dass jederzeit ein akuter Schub auftreten kann, der separat behandelt wird. Auch das klinisch isolierte Syndrom wird zunächst als akuter Schub einer MS behandelt.


Therapie des KIS

Für die Therapie eines KIS sind mittlerweile Beta-Interferone (β1a und β1b) und Glatirameracetat zugelassen. Dabei muss ein erstmaliges demyelinisierendes Ereignis vorliegen, das eine i.v.-Glucocorticoidtherapie rechtfertigt, andere mögliche Differentialdiagnosen ausgeschlossen worden sein und ein „hohes Risiko“ für das Auftreten einer klinisch gesicherten MS bestehen (das „hohe Risiko“ wird nicht näher definiert und basiert auf der Erfahrung des Arztes).
  • Beta-Interferone müssen je nach Präparat 1-3 x/Woche parenteral appliziert werden. In der frühen Behandlungsphase gibt es Hinweise für eine Dosis-Wirkungs-Beziehung der Interferone, so dass hier die Tendenz zu einer höheren Dosierung geht. Die immunmodulierende Wirkung der Betaferone beinhaltet eine Suppression proinflammatorischer Ereignisse (z. B. Adhäsionsmoleküle und Zytokine wie Interleukin-2 bzw. TNF-α), eine Suppression der Th17-vermittelten Entzündungsreaktion und eine Regulation von phagozytierenden Zellen in Entzündungsherden. Die häufigen grippeähnlichen Nebenwirkungen wie Fieber, Schüttelfrost und Myalgien werden durch eine einschleichende Dosierung gemildert und können prophylaktisch eine halbe Stunde vor subcutaner Injektion mit Paracetamol (500-1000 mg) oder Ibuprofen (400-800 mg) behandelt werden. Ein weiteres wichtiges Problem bei der Therapie mit Interferonen ist das Auftreten von neutralisierenden Antikörpern (NAB), die die Wirksamkeit der Interferone herabsetzen. Bei Therapieversagen und Nachweis von hochtitrigen Antikörpern muss auf ein anderes Therapiekonzept umgestellt werden.
  • Das seit 2001 in der EU zugelassene Polypeptid Glatirameracetat wird in einer Dosierung von 20 mg täglich subcutan appliziert. Es besteht aus den vier wichtigsten Aminosäuren des basischen Myelinproteins (Glutaminsäure, Lysin, Alanin und Tyrosin = „GLAT“). Es bewirkt eine Verschiebung von TH1-Helferzellen zu TH2-Helferzellen, die die Blut-Hirn-Schranke passieren können und zu einer vermehrten Bildung antientzündlicher Zytokine wie Interleukin 4, 6 und 10 führen. Weiterhin kommt es zu einer Erhöhung der bei MS-Patienten erniedrigten T-Suppressorzellen (=CD8-Zellen).

Schubförmig remittierende multiple Sklerose (RRMS)

Die multiple Sklerose (= MS, Enzephalomyelitis disseminata) ist eine immunvermittelte chronisch-entzündliche Erkrankung der Markscheiden (= Myelinscheiden, = “weiße Substanz“) im ZNS. Dabei überwinden körpereigene aktivierte Abwehrzellen wie z. B. Lymphozyten die Blut-Hirn-Schranke und greifen die Markscheiden im Rahmen einer Autoimmunreaktion an. Es kommt zu Demyelinisierungen, die je nach Lokalisation zu neurologischen Symptomen führen. Mittlerweile weiß man, dass auch die graue Substanz (= Nervenzellen) im Verlauf einer MS angegriffen wird.

In Deutschland gibt es bei einer Inzidenz von 3,5-5 pro 100.000 Einwohner derzeit etwa 120.000 Erkrankte. Frauen sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Männer. Der Erkrankungsgipfel liegt um das 30. Lebensjahr. Damit ist die multiple Sklerose die häufigste neurologische Erkrankung junger Erwachsener. Die Ursache der multiplen Sklerose ist nicht bekannt. Nichtsdestotrotz gibt es begünstigende Faktoren sowie zahlreiche Hypothesen zur Entstehung, von denen einige kurz genannt seien: Für die MS gibt es eine genetische Prädisposition. Bei eineiigen Zwillingen von MS-Patienten beträgt das Erkrankungsrisiko etwa 35 %. Bei Kaukasiern tritt sie häufiger auf als bei Afroamerikanern, so dass auch die ethnische Zugehörigkeit eine Rolle spielt. Weiterhin werden zahlreiche virale und bakterielle Erkrankungen (z. B. Herpesviren wie Epstein-Barr und Humanes Herpesvirus 6 bzw. Chlamydien, Rickettsien und Spirochaeten wie Treponema) mit der Entstehung einer multiplen Sklerose in Zusammenhang gebracht. In großen Studien finden sich Hinweise, dass ein Vitamin-D-Mangel bzw. eine Störung im Vitamin-D-Stoffwechsel eine multiple Sklerose begünstigt. Sehr starke Hinweise gibt es auch für das Rauchen als prädisponierenden Faktor. Multiple Sklerose ist bislang nicht heilbar. Ziel aller therapeutischen Maßnahmen ist es, die Unabhängigkeit des Patienten im Alltag zu erhalten und die beste erreichbare Lebensqualität zu gewährleisten. Die bestehenden therapeutischen Möglichkeiten lassen sich in die Schubtherapie, die immunmodulierende Langzeittherapie und die Behandlung symptomatischer Beschwerden unterteilen. Ein Schwerpunkt liegt auch auf der Verhinderung von Komplikationen der MS, die beispielsweise infolge der Immobilität des Patienten auftreten können. Die Auswahl der therapeutischen Maßnahmen berücksichtigt immer den individuellen Fall des Patienten. Die volkswirtschaftlichen Kosten belaufen sich bundesweit jährlich auf etwa 4 Milliarden Euro. Die Mortalität (= Sterblichkeit) ist erst bei höhergradiger Behinderung aufgrund direkter Folgen bzw. Komplikationen der Erkrankung erhöht.

Die multiple Sklerose wird in unterschiedliche Stadien und Verläufe eingeteilt:
  • Das klinisch isolierte Syndrom (KIS)
  • Schubförmige MS (= relapsing-remitting MS, RRMS)
  • Sekundär progrediente MS (SPMS)
  • Primär progrediente MS (PPMS)

Das klinisch isolierte Syndrom als Anfangsstadium kann, muss aber nicht vorkommen. Typische Frühsymptome einer MS sind Sensibilitätsstörungen, Gangunsicherheit bzw. eine belastungsabhängige Schwäche in den Beinen oder eine Optikus-Neuritis (= Entzündung des Sehnervs = 2. Hirnnerv) mit plötzlich auftretender Sehschwäche. Die Schwierigkeit der Diagnose MS beim KIS liegt darin begründet, dass die klassischen Kriterien der MS mit räumlicher und zeitlicher Dissemination (= Verteilung) von Entzündungsherden noch nicht bezüglich der zeitlichen Dissemination erfüllt sind und es passiert nicht selten, dass das KIS häufig als solches gar nicht erkannt wird. Trotz der Verbesserung von MRT-Techniken (MRT = Magnet-Resonanz-Tomographie) und mehrfacher Revision der Diagnose-Kriterien vergehen leider immer noch im Schnitt 3,4 Jahre bis zur Diagnosestellung MS.
Bei der schubförmigen MS kommt es zu wiederkehrenden akuten Schüben, deren Symptome sich nach ca. 6-8 Wochen wieder vollständig zurückbilden. Klinisch beginnt die MS bei über 80 % der Patienten mit einem schubförmigen Verlauf. Zur Orientierung sei angegeben, dass bei natürlichem, unbehandeltem Verlauf etwa 1,8 Schübe pro Jahr auftreten.
Eine schubförmig verlaufende MS geht unbehandelt bei mindestens 50 % der Patienten nach durchschnittlich 10 Jahren in eine sekundär progrediente Form über. Bei dieser Verlaufsform bilden sich die Symptome nach einem Schub nicht mehr vollständig zurück, so dass eine (Funktions-)Einschränkung bestehen bleibt, die sich im Verlauf -zum Teil auch unter weiter auftretenden akuten Schüben- weiter verschlechtert.
Ca. 10-15 % der Patienten haben eine primär progrediente Form der MS. Sie beginnt erst in einem höheren Lebensalter als die schubförmige MS. Männer sind bei dieser Form etwa gleich häufig betroffen wie Frauen. Bei dieser Form kommt es ohne einzelne Schübe zu langsam stetig fortschreitenden Behinderungen. Die in der Regel nur wenigen entzündlichen Veränderungen liegen bevorzugt im Rückenmark, so dass die im folgenden beschriebenen Symptome mehr das Gangbild und vegetative Störungen betreffen.

Die Symptomatik bei einer MS ist ausgesprochen vielgestaltig. Da die entzündlichen Läsionen überall in der weißen Substanz vorkommen können, sind sensorische, motorische, vegetative und psychische Symptome möglich, wobei zu Beginn der Erkrankung meist Sensibilitätsstörungen wie Missempfindungen (= Parästhesien), Taubheitsgefühle, Schmerzen und/oder Sehstörungen im Vordergrund stehen. Typisch motorische Störungen sind Lähmungen (= Paresen) der Extremitäten und eine abnorme Erhöhung des Muskeltonus im Sinne einer Spastik, die zu schweren Behinderungen im Alltag und eventueller Rollstuhlpflicht führen. Weitere spezielle motorische Symptome sind eine Ataxie (= Störung der Bewegungskoordination), Tremor, Sprechstörungen (= Dysarthrie), Schluckstörungen (= Dysphagie) oder ein Nystagmus (= Störung der Augenbewegung). Auch zentrale Funktionsstörungen werden bei der MS häufig angetroffen. Ein sehr großes Problem stellt die bei ca. 80 % der MS-Patienten anzutreffende gesteigerte körperliche und geistige Ermüdbarkeit (= Fatigue) dar. Weiterhin können Konzentrationsstörungen, aber auch eine Demenz auftreten. Im Verlauf kann es auch zu psychischen Störungen wie Depressionen und Wesensverändungen kommen. Häufige vegetative Störungen sind gegebenenfalls symptomatisch zu behandelnde Blasen- und Mastdarmfunktionsstörungen sowie Sexualfunktionsstörungen.

Für die Diagnostik einer MS sind die Anamnese, bei der nach früher stattgefundenen neurologischen Ereignissen geforscht werden soll, und die Objektivierung der aktuell vorliegenden neurologischen Symptome wichtig. Ein Schub wird definiert als ein neues bzw. wieder auftretendes neurologisches Symptom, das vom Patienten berichtet oder durch eine Untersuchung objektiv feststellbar ist. Dabei muss es mindestens 24 Stunden anhalten, mit einem Zeitabstand von mindestens 30 Tagen zu einem vorausgegangenen Schub auftreten und darf nicht im Zusammenhang mit einer gleichzeitig bestehenden Erhöhung der Körpertemperatur (= Uhthoff-Phänomen) bzw. im Rahmen einer anderen Infektion auftreten. Diese Definition des MS-Schubs ist wichtig, weil sich nach der Anzahl der Schübe die verlaufsmodifizierende Therapie richtet und der Therapieerfolg beurteilt wird. Die Diagnose MS nach/bei einem Schub stützt sich auf den klinischen Nachweis der zeitlichen und örtlichen Dissemination von Läsionen im ZNS, die sich durch keine andere Erkrankung besser erklären lassen als durch eine MS. Um für eine eventuelle Therapie die Diagnose möglichst frühzeitig stellen zu können, hat man die sog. McDonald-Kriterien aufgestellt. In diesen Kriterien werden die klinischen Befunde aus der Lumbalpunktion, visuell evozierten Potentialen (VEP) und dem MRT eingeordnet. Wegen der deutlich verbesserten Bildgebungsverfahren, wird dem MRT heute der höchste Stellenwert eingeräumt. Der Liquor wird besonders hinsichtlich Zellzahl (erhöht bei MS), Antikörper gegen Viren (Masern, Röteln, Herpes Zoster) und Bakterien (Borrelien) und den enthaltenen Immunglobulinen untersucht. Hinweisend auf eine MS sind sog. „oligoklonale IgG-Banden“, die sich nicht im Blut finden und auf eine spezifische Entzündung im ZNS deuten (IgG = Immunglobulin G). Bei den visuell evozierten Potentialen werden durch visuelle Stimulation der Netzhaut (z. B. durch ein wechselndes Schachbrettmuster) Potentialunterschiede auf der Netzhaut gemessen, deren Amplitude und Latenz bei einer Schädigung der Leitungsbahnen (Axone) verändert ist. Wie schon erwähnt ist heutzutage das MRT die wichtigste Untersuchung bei der MS-Diagnostik. Hierbei können Läsionen im ZNS mittels Gadolinium-haltiger Kontrastmittel direkt bildlich dargestellt werden. Durch unterschiedliche Darstellungsmethoden im MRT kann zwischen T1- und T2-Läsionen unterschieden werden. Dabei sind T1-Läsionen akute, Gadolinium-haltige Entzündungsherde (im MRT dunkel dargestellt) und T2-Läsionen chronische Entzündungsherde (im MRT hell dargestellt).  Für die Diagnose sind besonders die Anzahl und das neue Auftreten von T2-Läsionen wichtig, weil erst dadurch die zeitliche Dissemination von Läsionen belegt werden kann. Charakteristische T2-Läsionen bei MS liegen besonders periventrikulär (= um die Hirnventrikel), juxtakortikal (= unmittelbar bei der Hirnrinde), infratentoriell (= unterhalb einer Furche zwischen Großhirn und Kleinhirn) oder im Rückenmark.
Bei gesicherter Diagnose sollte der Verlauf der MS regelmäßig beurteilt werden. Hierfür hat sich eine Leistungsscala, der Expanded Disability Status Scale (EDSS), zur Beurteilung der verschiedenen funktionellen Systeme (FS) bewährt. Die folgenden Systeme werden untersucht und das Ergebnis als Grad der Leistungseinschränkung (Grad 0 = keine Behinderung, Grad 10 = Tod) angegeben:        
  • Pyramidenbahnen: z. B. Lähmungen als Hinweis für eine Schädigung
  • Kleinhirn: z. B. Ataxie und Tremor als Hinweis
  • Hirnstamm: z. B. Sprach- und Schluckstörungen als Hinweis
  • Sensorik: z. B. Verminderung des Tastsinns als Hinweis
  • Blasen- und Mastdarmfunktion: z. B. Harn- und Stuhlinkontinenz
  • Sehfunktion: z. B. Gesichtsfeldausfälle oder Skotome (= blinde Bereiche) als Hinweis
  • Zerebrale Funktionen: z. B. Wesensveränderung oder Demenz als Hinweis

Zu den oben genannten Untersuchungen werden weitere Tests im Rahmen des sog. „Multiple Sclerosis Functional Composite Scale“ (MSFC) durchgeführt, um die verschiedenen funktionellen Systeme (FS) zu beurteilen. Besonders herausgehoben sei hier die Gehstrecke nach Zeit („timed 25 foot walk“ = 7,5 m), ein Steckbrett-Test („9 hole-peg test“), bei dem zur Beurteilung der Armfunktion kleine Hölzchen selbständig in kleine Löcher gesteckt werden müssen, und ein Aufmerksamkeit-Konzentrationstest („Paced Auditory Serial Addition Test“ = PASAT), bei dem der Untersucher alle drei Sekunden Zahlen vorgibt und der Untersuchte die beiden jeweils letztgenannten Zahlen addieren und laut ansagen soll.

Die Therapie der MS unterscheidet sich je nach Stadium bzw. Verlauf. Hinzu kommt eine je nach Situation erforderliche symptomatische Therapie. Die Therapien zeigen nur bei schubförmigen Verlauf eine eindeutige Wirksamkeit, so dass es für die primär progrediente MS (PPMS) keine Therapieempfehlung gibt. Arzneistoffe sind für diese Form der MS bisher nicht zugelassen. Für alle anderen Stadien und Verläufe gilt, dass jederzeit ein akuter Schub auftreten kann, der separat behandelt wird. Auch das klinisch isolierte Syndrom wird zunächst als akuter Schub einer MS behandelt.


Therapie der schubförmigen MS (RRMS)

Bei der schubförmigen MS unterscheidet man noch einmal in eine moderat verlaufende und in eine hochaktive Form:
Für die moderat verlaufende Form wird eine Basistherapie mit Beta-Interferonen (β1a und β1b) oder Glatirameracetat bzw. eine orale Basistherapie mit den erst kürzlich für die MS zugelassenen Arzneistoffen Teriflunomid oder Dimethylfumarat durchgeführt:
  • Die immunmodulierende Wirkung der Betaferone beinhaltet eine Suppression proinflammatorischer Ereignisse (z. B. Adhäsionsmoleküle und Zytokine wie Interleukin-2 bzw. TNF-α), eine Suppression der Th17-vermittelten Entzündungsreaktion und eine Regulation von phagozytierenden Zellen in Entzündungsherden. Die häufigen grippeähnlichen Nebenwirkungen wie Fieber, Schüttelfrost und Myalgien werden durch eine einschleichende Dosierung gemildert und können prophylaktisch eine halbe Stunde vor subcutaner Injektion mit Paracetamol (500-1000 mg) oder Ibuprofen (400-800 mg) behandelt werden. Ein weiteres wichtiges Problem bei der Therapie mit Interferonen ist das Auftreten von neutralisierenden Antikörpern (NAB), die die Wirksamkeit der Interferone herabsetzen. Bei Therapieversagen und Nachweis von hochtitrigen Antikörpern muss auf ein anderes Therapiekonzept umgestellt werden. Das seit 2001 in der EU zugelassene Polypeptid Glatirameracetat wird in einer Dosierung von 20 mg täglich subcutan appliziert. Es besteht aus den vier wichtigsten Aminosäuren des basischen Myelinproteins (Glutaminsäure, Lysin, Alanin und Tyrosin = „GLAT“). Es bewirkt eine Verschiebung von TH1-Helferzellen zu TH2-Helferzellen, die die Blut-Hirn-Schranke passieren können und zu einer vermehrten Bildung antientzündlicher Zytokine wie Interleukin 4, 6 und 10 führen. Weiterhin kommt es zu einer Erhöhung der bei MS-Patienten erniedrigten T-Suppressorzellen (=CD8-Zellen).
  • 2013 wurde Teriflunomid in einer Dosis von 14 mg/d als erstes oral anzuwendendes Basistherapeutikum bei der schubförmigen MS zugelassen. Es hemmt selektiv und reversibel die mitochondriale Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH). Dadurch wird die De-novo-Synthese von Pyrimidin verhindert, so dass aktivierte B- und T-Lymphozyten nicht proliferieren und in das Entzündungsgeschehen eingreifen können.
  • Im Jahr 2014 kam dann das zweite oral anzuwendende Basistherapeutikum Dimethylfumarat für die Therapie der schubförmigen MS auf den Markt. In einer Dosierung von 2 x 240 mg/d aktiviert Dimethylfumarat immunmodulatorisch den körpereigenen Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (= Nrf2). Dieser Transkriptionsfaktor soll Zellen vor potenziell schädlichen Einflüssen wie Entzündungen oder oxidativen Stress schützen.
  • Schließlich ist das Immunsuppressivum Azathioprin für die Therapie der schubförmigen MS zugelassen, sofern eine Therapie mit Beta-Interferonen nicht möglich ist und unter Azathioprin ein stabiler Verlauf erreicht wurde.

Wird unter einer oben angeführten Basistherapien keine Schubfreiheit bzw. deutliche Reduktion der MS-Schübe erreicht, sollte frühzeitig eine Umstellung auf aktive Immuntherapeutika erfolgen. Für die Eskalationstherapie bei hochaktiver schubförmiger MS sind Alemtuzumab, Fingolimod, Natalizumab und Mitoxantron zugelassen, wobei Mitoxantron Mittel der zweiten Wahl ist.
  • Alemtuzumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen das Oberflächen-Antigen CD52, das in hohen Konzentrationen auf T-Lymphozyten (CD3+) und B-Lymphozyten (CD19+) und in niedrigen Konzentrationen auf natürlichen Killerzellen, Monozyten und Makrophagen vorkommt. Nach Bindung des Antikörpers wird eine Zytolyse der genannten Zellen eingeleitet. Alemtuzumab wird in jährlichen Behandlungsphasen an 5 bzw. 3 aufeinanderfolgenden Tagen intravenös verabreicht.
  • Fingolimod wurde 2011 in einer Dosierung von 1x täglich 0,5 mg oral für die hochaktive schubförmige MS zugelassen. Fingolimod ist ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator. Nach Bindung an den Sphingosin-1-Rezeptor auf Lymphozyten verhindert es die Migration der Lymphozyten aus den Lymphknoten und so deren Abwanderung über die Blut-Hirn-Schranke zu den Entzündungsherden im ZNS. Für Fingolimod gibt es eine Reihe von zu beachtenden Vorsichtsmaßnahmen. Insbesondere muss auf eine schwere Bradykardie zu Beginn der Behandlung geachtet werden.
  • Natalizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen das α4β1-Integrin, der alle 4 Wochen in einer Dosis von 300 mg intravenos appliziert wird. Integrine sind Adhäsionsmoleküle, mit deren Hilfe Leukozyten am Endothel andocken können, um anschießend die Gefäßwand bzw. Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Durch Blockade des Integrins wird ein Austritt aus den Gefäßen zu den Entzündungsherden im ZNS blockiert. Für Natalizumab existieren eine Reihe von Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung bzw. Verringerung des Risikos einer Progressiv Multifokalen Leukenzephalopathie (PML). Auch eine Anwendung über 2 Jahre hinaus bedarf einer sorgfältigen Abwägung der Alternativen.
  • Mitoxantron ist für die Therapie von nicht rollstuhlgebundenen (EDSS 3–6 inklusive) MS-Patienten bei Versagen oder Unverträglichkeit einer immunmodulatorischen Vortherapie zugelassen (Eskalationstherapie). Es wird bei Patienten mit progressiv schubförmiger Verlaufsform und anhaltender Krankheitsaktivität eingesetzt, d. h. es gab mindestens 2 Schübe oder eine EDSS-Verschlechterung um mindestens einen Punkt innerhalb der letzten 18 Monate. Mitoxantron ist ein starkes, unselektives Immunsuppressivum, das durch Interkalation die DNA- und RNA-Synthese behindert. Dieses führt zu einer Verminderung von entzündungsspezifischen Zytokinen durch CD4-Zellen, zu einer verminderten Antikörper-Produktion durch B-Lymphozyten und zu einer Abnahme der Myelinschädigung durch Makrophagen. Die Dosis beträgt 12 mg /m2 i.v. alle 3 Monate. Insbesondere wegen der kardiotoxischen Wirkung beträgt die kumulative Gesamtdosis pro Lebenszeit 140 mg/m2.


Sekundär progrediente multiple Sklerose (SPMS)

Die multiple Sklerose (= MS, Enzephalomyelitis disseminata) ist eine immunvermittelte chronisch-entzündliche Erkrankung der Markscheiden (= Myelinscheiden, = “weiße Substanz“) im ZNS. Dabei überwinden körpereigene aktivierte Abwehrzellen wie z. B. Lymphozyten die Blut-Hirn-Schranke und greifen die Markscheiden im Rahmen einer Autoimmunreaktion an. Es kommt zu Demyelinisierungen, die je nach Lokalisation zu neurologischen Symptomen führen. Mittlerweile weiß man, dass auch die graue Substanz (= Nervenzellen) im Verlauf einer MS angegriffen wird.

In Deutschland gibt es bei einer Inzidenz von 3,5-5 pro 100.000 Einwohner derzeit etwa 120.000 Erkrankte. Frauen sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Männer. Der Erkrankungsgipfel liegt um das 30. Lebensjahr. Damit ist die multiple Sklerose die häufigste neurologische Erkrankung junger Erwachsener. Die Ursache der multiplen Sklerose ist nicht bekannt. Nichtsdestotrotz gibt es begünstigende Faktoren sowie zahlreiche Hypothesen zur Entstehung, von denen einige kurz genannt seien: Für die MS gibt es eine genetische Prädisposition. Bei eineiigen Zwillingen von MS-Patienten beträgt das Erkrankungsrisiko etwa 35 %. Bei Kaukasiern tritt sie häufiger auf als bei Afroamerikanern, so dass auch die ethnische Zugehörigkeit eine Rolle spielt. Weiterhin werden zahlreiche virale und bakterielle Erkrankungen (z. B. Herpesviren wie Epstein-Barr und Humanes Herpesvirus 6 bzw. Chlamydien, Rickettsien und Spirochaeten wie Treponema) mit der Entstehung einer multiplen Sklerose in Zusammenhang gebracht. In großen Studien finden sich Hinweise, dass ein Vitamin-D-Mangel bzw. eine Störung im Vitamin-D-Stoffwechsel eine multiple Sklerose begünstigt. Sehr starke Hinweise gibt es auch für das Rauchen als prädisponierenden Faktor. Multiple Sklerose ist bislang nicht heilbar. Ziel aller therapeutischen Maßnahmen ist es, die Unabhängigkeit des Patienten im Alltag zu erhalten und die beste erreichbare Lebensqualität zu gewährleisten. Die bestehenden therapeutischen Möglichkeiten lassen sich in die Schubtherapie, die immunmodulierende Langzeittherapie und die Behandlung symptomatischer Beschwerden unterteilen. Ein Schwerpunkt liegt auch auf der Verhinderung von Komplikationen der MS, die beispielsweise infolge der Immobilität des Patienten auftreten können. Die Auswahl der therapeutischen Maßnahmen berücksichtigt immer den individuellen Fall des Patienten. Die volkswirtschaftlichen Kosten belaufen sich bundesweit jährlich auf etwa 4 Milliarden Euro. Die Mortalität (= Sterblichkeit) ist erst bei höhergradiger Behinderung aufgrund direkter Folgen bzw. Komplikationen der Erkrankung erhöht.

Die multiple Sklerose wird in unterschiedliche Stadien und Verläufe eingeteilt:
  • Das klinisch isolierte Syndrom (KIS)
  • Schubförmige MS (= relapsing-remitting MS, RRMS)
  • Sekundär progrediente MS (SPMS)
  • Primär progrediente MS (PPMS)

Das klinisch isolierte Syndrom als Anfangsstadium kann, muss aber nicht vorkommen. Typische Frühsymptome einer MS sind Sensibilitätsstörungen, Gangunsicherheit bzw. eine belastungsabhängige Schwäche in den Beinen oder eine Optikus-Neuritis (= Entzündung des Sehnervs = 2. Hirnnerv) mit plötzlich auftretender Sehschwäche. Die Schwierigkeit der Diagnose MS beim KIS liegt darin begründet, dass die klassischen Kriterien der MS mit räumlicher und zeitlicher Dissemination (= Verteilung) von Entzündungsherden noch nicht bezüglich der zeitlichen Dissemination erfüllt sind und es passiert nicht selten, dass das KIS häufig als solches gar nicht erkannt wird. Trotz der Verbesserung von MRT-Techniken (MRT = Magnet-Resonanz-Tomographie) und mehrfacher Revision der Diagnose-Kriterien vergehen leider immer noch im Schnitt 3,4 Jahre bis zur Diagnosestellung MS.
Bei der schubförmigen MS kommt es zu wiederkehrenden akuten Schüben, deren Symptome sich nach ca. 6-8 Wochen wieder vollständig zurückbilden. Klinisch beginnt die MS bei über 80 % der Patienten mit einem schubförmigen Verlauf. Zur Orientierung sei angegeben, dass bei natürlichem, unbehandeltem Verlauf etwa 1,8 Schübe pro Jahr auftreten.
Eine schubförmig verlaufende MS geht unbehandelt bei mindestens 50 % der Patienten nach durchschnittlich 10 Jahren in eine sekundär progrediente Form über. Bei dieser Verlaufsform bilden sich die Symptome nach einem Schub nicht mehr vollständig zurück, so dass eine (Funktions-)Einschränkung bestehen bleibt, die sich im Verlauf -zum Teil auch unter weiter auftretenden akuten Schüben- weiter verschlechtert.
Ca. 10-15 % der Patienten haben eine primär progrediente Form der MS. Sie beginnt erst in einem höheren Lebensalter als die schubförmige MS. Männer sind bei dieser Form etwa gleich häufig betroffen wie Frauen. Bei dieser Form kommt es ohne einzelne Schübe zu langsam stetig fortschreitenden Behinderungen. Die in der Regel nur wenigen entzündlichen Veränderungen liegen bevorzugt im Rückenmark, so dass die im folgenden beschriebenen Symptome mehr das Gangbild und vegetative Störungen betreffen.

Die Symptomatik bei einer MS ist ausgesprochen vielgestaltig. Da die entzündlichen Läsionen überall in der weißen Substanz vorkommen können, sind sensorische, motorische, vegetative und psychische Symptome möglich, wobei zu Beginn der Erkrankung meist Sensibilitätsstörungen wie Missempfindungen (= Parästhesien), Taubheitsgefühle, Schmerzen und/oder Sehstörungen im Vordergrund stehen. Typisch motorische Störungen sind Lähmungen (= Paresen) der Extremitäten und eine abnorme Erhöhung des Muskeltonus im Sinne einer Spastik, die zu schweren Behinderungen im Alltag und eventueller Rollstuhlpflicht führen. Weitere spezielle motorische Symptome sind eine Ataxie (= Störung der Bewegungskoordination), Tremor, Sprechstörungen (= Dysarthrie), Schluckstörungen (= Dysphagie) oder ein Nystagmus (= Störung der Augenbewegung). Auch zentrale Funktionsstörungen werden bei der MS häufig angetroffen. Ein sehr großes Problem stellt die bei ca. 80 % der MS-Patienten anzutreffende gesteigerte körperliche und geistige Ermüdbarkeit (= Fatigue) dar. Weiterhin können Konzentrationsstörungen, aber auch eine Demenz auftreten. Im Verlauf kann es auch zu psychischen Störungen wie Depressionen und Wesensverändungen kommen. Häufige vegetative Störungen sind gegebenenfalls symptomatisch zu behandelnde Blasen- und Mastdarmfunktionsstörungen sowie Sexualfunktionsstörungen.

Für die Diagnostik einer MS sind die Anamnese, bei der nach früher stattgefundenen neurologischen Ereignissen geforscht werden soll, und die Objektivierung der aktuell vorliegenden neurologischen Symptome wichtig. Ein Schub wird definiert als ein neues bzw. wieder auftretendes neurologisches Symptom, das vom Patienten berichtet oder durch eine Untersuchung objektiv feststellbar ist. Dabei muss es mindestens 24 Stunden anhalten, mit einem Zeitabstand von mindestens 30 Tagen zu einem vorausgegangenen Schub auftreten und darf nicht im Zusammenhang mit einer gleichzeitig bestehenden Erhöhung der Körpertemperatur (= Uhthoff-Phänomen) bzw. im Rahmen einer anderen Infektion auftreten. Diese Definition des MS-Schubs ist wichtig, weil sich nach der Anzahl der Schübe die verlaufsmodifizierende Therapie richtet und der Therapieerfolg beurteilt wird. Die Diagnose MS nach/bei einem Schub stützt sich auf den klinischen Nachweis der zeitlichen und örtlichen Dissemination von Läsionen im ZNS, die sich durch keine andere Erkrankung besser erklären lassen als durch eine MS. Um für eine eventuelle Therapie die Diagnose möglichst frühzeitig stellen zu können, hat man die sog. McDonald-Kriterien aufgestellt. In diesen Kriterien werden die klinischen Befunde aus der Lumbalpunktion, visuell evozierten Potentialen (VEP) und dem MRT eingeordnet. Wegen der deutlich verbesserten Bildgebungsverfahren, wird dem MRT heute der höchste Stellenwert eingeräumt. Der Liquor wird besonders hinsichtlich Zellzahl (erhöht bei MS), Antikörper gegen Viren (Masern, Röteln, Herpes Zoster) und Bakterien (Borrelien) und den enthaltenen Immunglobulinen untersucht. Hinweisend auf eine MS sind sog. „oligoklonale IgG-Banden“, die sich nicht im Blut finden und auf eine spezifische Entzündung im ZNS deuten (IgG = Immunglobulin G). Bei den visuell evozierten Potentialen werden durch visuelle Stimulation der Netzhaut (z. B. durch ein wechselndes Schachbrettmuster) Potentialunterschiede auf der Netzhaut gemessen, deren Amplitude und Latenz bei einer Schädigung der Leitungsbahnen (Axone) verändert ist. Wie schon erwähnt ist heutzutage das MRT die wichtigste Untersuchung bei der MS-Diagnostik. Hierbei können Läsionen im ZNS mittels Gadolinium-haltiger Kontrastmittel direkt bildlich dargestellt werden. Durch unterschiedliche Darstellungsmethoden im MRT kann zwischen T1- und T2-Läsionen unterschieden werden. Dabei sind T1-Läsionen akute, Gadolinium-haltige Entzündungsherde (im MRT dunkel dargestellt) und T2-Läsionen chronische Entzündungsherde (im MRT hell dargestellt).  Für die Diagnose sind besonders die Anzahl und das neue Auftreten von T2-Läsionen wichtig, weil erst dadurch die zeitliche Dissemination von Läsionen belegt werden kann. Charakteristische T2-Läsionen bei MS liegen besonders periventrikulär (= um die Hirnventrikel), juxtakortikal (= unmittelbar bei der Hirnrinde), infratentoriell (= unterhalb einer Furche zwischen Großhirn und Kleinhirn) oder im Rückenmark.
Bei gesicherter Diagnose sollte der Verlauf der MS regelmäßig beurteilt werden. Hierfür hat sich eine Leistungsscala, der Expanded Disability Status Scale (EDSS), zur Beurteilung der verschiedenen funktionellen Systeme (FS) bewährt. Die folgenden Systeme werden untersucht und das Ergebnis als Grad der Leistungseinschränkung (Grad 0 = keine Behinderung, Grad 10 = Tod) angegeben:        
  • Pyramidenbahnen: z. B. Lähmungen als Hinweis für eine Schädigung
  • Kleinhirn: z. B. Ataxie und Tremor als Hinweis
  • Hirnstamm: z. B. Sprach- und Schluckstörungen als Hinweis
  • Sensorik: z. B. Verminderung des Tastsinns als Hinweis
  • Blasen- und Mastdarmfunktion: z. B. Harn- und Stuhlinkontinenz
  • Sehfunktion: z. B. Gesichtsfeldausfälle oder Skotome (= blinde Bereiche) als Hinweis
  • Zerebrale Funktionen: z. B. Wesensveränderung oder Demenz als Hinweis

Zu den oben genannten Untersuchungen werden weitere Tests im Rahmen des sog. „Multiple Sclerosis Functional Composite Scale“ (MSFC) durchgeführt, um die verschiedenen funktionellen Systeme (FS) zu beurteilen. Besonders herausgehoben sei hier die Gehstrecke nach Zeit („timed 25 foot walk“ = 7,5 m), ein Steckbrett-Test („9 hole-peg test“), bei dem zur Beurteilung der Armfunktion kleine Hölzchen selbständig in kleine Löcher gesteckt werden müssen, und ein Aufmerksamkeit-Konzentrationstest („Paced Auditory Serial Addition Test“ = PASAT), bei dem der Untersucher alle drei Sekunden Zahlen vorgibt und der Untersuchte die beiden jeweils letztgenannten Zahlen addieren und laut ansagen soll.

Die Therapie der MS unterscheidet sich je nach Stadium bzw. Verlauf. Hinzu kommt eine je nach Situation erforderliche symptomatische Therapie. Die Therapien zeigen nur bei schubförmigen Verlauf eine eindeutige Wirksamkeit, so dass es für die primär progrediente MS (PPMS) keine Therapieempfehlung gibt. Arzneistoffe sind für diese Form der MS bisher nicht zugelassen. Für alle anderen Stadien und Verläufe gilt, dass jederzeit ein akuter Schub auftreten kann, der separat behandelt wird. Auch das klinisch isolierte Syndrom wird zunächst als akuter Schub einer MS behandelt.


Therapie der sekundär progredienten MS (SPMS)

Die Arzneimitteltherapie bei der sekundär progredienten MS (SPMS) ist bis heute sehr limitiert. Für die Therapie wird die SPMS noch einmal eingeteilt in eine Verlaufsform mit weiterhin aufgesetzten Schüben und in eine Verlaufsform ohne aufgesetzte Schübe:
Für die SPMS mit aufgesetzten Schüben sind die Beta-1b-Interferone und Mitoxantron zugelassen, für die SPMS ohne aufgesetzte Schübe ist nur Mitoxantron zugelassen. Kam es in den letzten zwei Jahren zu keinen Schüben mehr bei der SPMS, müssen Beta-1b-Interferone abgesetzt werden, weil es für sie keinen Nachweis der Wirksamkeit bei fehlenden Schüben gibt.
  • Die immunmodulierende Wirkung der Betaferone beinhaltet eine Suppression proinflammatorischer Ereignisse (z. B. Adhäsionsmoleküle und Zytokine wie Interleukin-2 bzw. TNF-α), eine Suppression der Th17-vermittelten Entzündungsreaktion und eine Regulation von phagozytierenden Zellen in Entzündungsherden. Die häufigen grippeähnlichen Nebenwirkungen wie Fieber, Schüttelfrost und Myalgien werden durch eine einschleichende Dosierung gemildert und können prophylaktisch eine halbe Stunde vor subcutaner Injektion mit Paracetamol (500-1000mg) oder Ibuprofen (400-800mg) behandelt werden. Ein weiteres wichtiges Problem bei der Therapie mit Interferonen ist das Auftreten von neutralisierenden Antikörpern (NAB), die die Wirksamkeit der Interferone herabsetzen. Bei Therapieversagen und Nachweis von hochtitrigen Antikörpern muss auf ein anderes Therapiekonzept umgestellt werden.
  • Mitoxantron ist für die sekundär progrediente MS mit und ohne aufgesetzte Schüben bei nicht rollstuhlgebundenen (EDSS 3–6 inklusive) MS-Patienten und bei Versagen oder Unverträglichkeit einer immunmodulatorischen Vortherapie zugelassen. Derzeit scheint aus medizinischer Sicht auch eine Behandlung jenseits eines EDSS von 6 gerechtfertigt, etwa mit dem Ziel der Aufrechterhaltung der Selbstständigkeit oder etwa auch der Armfunktion. Mitoxantron ist ein starkes, unselektives Immunsuppressivum, das durch Interkalation die DNA- und RNA-Synthese behindert. Dieses führt zu einer Verminderung von entzündungsspezifischen Zytokinen durch CD4-Zellen, zu einer verminderten Antikörper-Produktion durch B-Lymphozyten und zu einer Abnahme der Myelinschädigung durch Makrophagen. Die Dosis beträgt 12 mg /m2 i.v. alle 3 Monate. Insbesondere wegen der kardiotoxischen Wirkung beträgt die kumulative Gesamtdosis pro Lebenszeit 140 mg/m2.

Patientenhinweis

Da die Therapie zu Müdigkeit, Schläfrigkeit und Verwirrtheit führen kann, sollte das Führen von Maschinen und das Lenken von Fahrzeugen vermieden werden.
Die Lösungen sind vor der Anwendung visuell auf Ausfällungen oder Verfärbungen zu kontrollieren.
Die Lösungen müssen bei 2 °C bis 8 °C im Kühlschrank gelagert werden und dürfen erst unmittelbar vor der Applikation auf Raumtemperatur gebracht werden. Die Lösungen dürfen nicht eingefroren und nicht stark geschüttelt werden.
Die Patienten sollten auf die mögliche Entwicklung einer Depression hingewiesen werden (s. Nebenwirkungen).

Dosierung

Alle Formen bzw. Verläufe der multiplen Sklerose:
  • Interferon β-1a:
       1 x wöchentlich 6 Mio.I.E. i.m. bzw.
       3 x wöchentlich 12 Mio.I.E. s.c.
  • Interferon β-1b:
       Jeden 2. Tag 8 Mio.I.E. s.c.

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Nebenwirkungen

  Allergische Reaktionen

Sehr häufig kann es zu allergischen Reaktionen kommen. Diese äußern sich sehr häufig in Hauterscheinungen, wie Exanthem (Hautausschlag) und Pruritus (Juckreiz), können häufig aber auch bis zu anaphylaktischen Reaktionen wie dem anaphylaktischen Schock führen.

  Psychische Störungen

Es kann sehr häufig zu Depressionen und häufig zu Angst, Schlafstörungen, Verwirrtheit, Nervosität u. a. kommen.
Da die entstehenden Depressionen zu Selbstmord, Selbstmordgedanken und Selbstmordversuchen führen können, sollten die Patienten diesbezüglich aufgeklärt werden, damit sie eine entstehende Depression erkennen und dann den Arzt aufsuchen können.

  Grippeartige Symptome

Bei einem großen Teil der Patienten kommt es unter der Therapie zu grippeartigen Erscheinungen. Sie äußern sich z. B. in Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost, Schwindel, Rigor, Appetitlosigkeit, Muskel-, Kopf- und Gelenkschmerzen und in vermehrtem Schwitzen.
Erleichterung kann hier die Gabe von Paracetamol (nicht saures Analgetikum) schaffen.

  Störungen des Blutbildes

Sehr häufig tritt als Nebenwirkung Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und selten Agranulozytose auf.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Kardiovaskuläre Störungen

Es kann zu Hypo- und Hypertonie, Ödemen, Arrythmien und Palpitationen (Herzklopfen) kommen.

  Hyper- und Hypoglykämie

  Hypo- und Hyperthyreose

  Alopezie

Diese Nebenwirkung tritt sehr häufig auf und ist nach dem Absetzen der Therapie meist reversibel.

  Leberfunktionsstörungen

Sehr häufig kommt es zu einem Anstieg von LDH, alkalischer Phosphatase und den Transaminasen. Selten kann es Leberinsuffizienz und Leberschäden kommen.

  Gastrointestinale Beschwerden

Es kommt sehr häufig zu Abdominalschmerzen, Appetitlosigkeit, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen.

Kontraindikationen

Bestehende oder vorausgegangene Herzerkrankungen

Unter Anwendung von Interferon-haltigen Arzneimitteln kann es zu einer Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz kommen.

Manche Formen von Hepatitis

Ist die Hepatitis mit einer fortgeschrittenen dekompensierten Lebererkrankung oder Leberzirrhose verbunden oder wurden/werden deshalb Immunsuppressiva gegeben, so gilt dies für die Anwendung von Interferonen als Kontraindikation.
Diese Kontraindikation gilt für Interferon-α.

Epilepsie

Unter Anwendung Interferon-haltiger Arzneimittel ist die Gefahr, einen epileptischen Krampfanfall zu bekommen erhöht.

Schilddrüsenfunktionsstörungen

Interferone können eine Störung der Schilddrüsenfunktion verursachen und sollten aus diesem Grund bei bestehenden Schilddrüsenfunktionsstörungen nicht eingesetzt werden.
Diese Kontraindikation gilt für Interferon-α und -β.

Psychische Erkrankungen

Interferone können Depressionen und dadurch Selbstmordgedanken und deren Umsetzung auslösen. Bestehen bereits entsprechende psychische Erkrankungen, so sollten Interferone nicht eingesetzt werden.

Autoimmunerkrankungen

Durch die Gabe von Interferon-α können bestehende Autoimmunerkrankungen verschlimmert werden und vergangene Autoimmunerkrankungen können wieder aufflammen.

Schwere Nierenfunktionsstörungen

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Schwere Leberfunktionsstörungen

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Kinder bis 3 Jahre

Einige Zubereitungen enthalten Benzylalkohol, der bei Kindern bis 3 Jahre lebensbedrohliche Zustände auslösen kann.
Bei Kindern < 1 Jahr zeigten sich unter Anwendung von Interferon gamma starke Leberenzymanstiege, welche auf eine Leberschädigung hinweisen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  Zentral dämpfende Stoffe z. B. Tranquillantien

Die Kombination von Interferonen mit zentral dämpfenden Stoffen darf nur mit Vorsicht erfolgen, da Interferone auch zentrale Nebenwirkungen haben können.

Zentral dämpfende Stoffe z. B. Tranquillantien  anzeigen

  Theophyllin

Interferone können zu einer verminderten Clearance von Theophyllin führen.

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  CYP2D6-Substrate

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d.h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z.B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 hemmen, gehören die antidepressiv wirkenden selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin), der kombinierte Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Duloxetin, außerdem z.B. Celecoxib und Terbinafin.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 gehören: Dexamethason und Rifampicin sowie möglicherweise auch die Interferone.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 2D6 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 2D6 bezeichnet: Atomoxetin, Metoprolol, Cabergolin, Dextromethorphan.

CYP2D6-Substrate  anzeigen

  CYP2C9- und CYP2C19-Substrate

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Während Rifampicin, Carbamazepin und wahrscheinlich auch die Interferone die Isoenzyme CYP 2C19 und 2C9 induzieren, inhibieren Omeprazol, Esomeprazol, Oxcarbazepin und Fluconazol diese Enzyme und verzögern so den Abbau von verschiedenen Stoffen, darunter Nateglinid, Sildenafil, Vardenafil, Warfarin, Diazepam und Phenytoin. Omeprazol und Esomeprazol werden selbst auch über CYP2C19 metabolisiert, so dass sie ihre eigene Metabolisierung verzögern können.        

CYP2C9- und CYP2C19-Substrate  anzeigen

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Interferon beta gehört zu einer Familie körpereigener immunwirksamer Proteine, welche eine antivirale und antiproliferative Wirkung aufweisen. Dabei wird beta Interferon normalerweise von Fibroblasten oder Endothelzellen gebildet. Interferon vermittelt seine Wirkung über die Bindung eines membranständigen Rezeptor mit Thyrosinkinase Aktivität. Das heißt, Interferon bindet an seinem Rezeptor, welcher dann intrazellulär zunächst Phophorylierungsprozesse vollführt. Dabei aktiviert der Rezeptor den sogenannten JAK-STAT Signalweg, wobei das intrazelluläre Substrat STAT in den Zellkern wandert und dort an einem Substrat responsiven Element der DNA bindet und somit als Transkiptionsfaktor dienen kann. So werden in Virus-befallenen Zellen vermehrt Enzyme gebildet, welche die Virenreplikation hemmen, darüber hinaus werden vermehrt MHC-I Proteine für die Zellmembran produziert, sodass diese Zellen für T-Lymphozyten als Ziel markiert und natürliche Killerzellen aktiviert werden. In nicht befallenen Zellen werden durch die Aktivierung des JAK-STAT Weges vermehrt Proteine gebildet die die Virenreplikation hemmen, wodurch diese Zellen Virus-resistent werden. Durch die Aktivierung des JAK-STAT Signalwegs wird auch die Zellproliferation reduziert, welches zusammen mit der Aktivierung von NK-Zellen den Einsatz bei malignen Erkrankungen erklärt.

Der Wirkmechanismus, welcher bei der Therapie der Multiplen Sklerose zum Tragen kommt, ist noch nicht gänzlich geklärt. Allerdings gibt es Hinweise darauf, dass Interferon beta bei Rezeptorbindung dazu führt, dass Interferon-gamma Rezeptoren weniger affin für Interferon gamma werden und es darüber hinaus zu einer verstärkten Internalisierung dieser Rezeptoren kommt. Da Interferon gamma wichtig für das Anlocken von Makrophagen ist, kommt es scheinbar zu einer vermindertern Phagozytose von Myelinscheiden-bildenden Zellen.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Interferone werden in der Regel subcutan appliziert. Um eine möglichst schonende nebenwirkungsarme Therapieeinleitung zu erzielen, sollten die Interferonpräparate einschleichend dosiert werden: So sieht die Fachinformation von Rebif vor, dass in den ersten zwei Wochen jeweils 8,8 µg (2,4 Mio Einheiten), die beiden darauffolgenden Wochen 22 µg (6 Mio Einheiten) und danach die volle Dosis von 44 µg (12 Mio Einheiten) 3 x wöchentlich verabreicht werden. Bei den beiden Präparaten mit Interferon beta-1b werden in der ersten Woche 2 Mio Einheiten, in der zweiten Woche 4 Mio Einheiten, in der dritten Woche 6 Mio Einheiten und ab der 4 Woche 8 Mio Einheiten 3 x wöchentlich appliziert. Einzige Ausnahme von dieser einschleichenden Therapie stellt das Fertigpräparat Avonex dar, das intramuskulär appliziert wird. Bei Avonex wird von Anfang an mit einer einmal wöchentlichen Dosis von 6 Mio Einheiten therapiert.

Interferone können bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren angewendet werden. Für Kinder unter 12 Jahren ist die Datenlage sehr begrenzt, bei Rebif existieren sehr begrenzte Studiendaten, dass das Sicherheitsprofil bei Kindern zwischen 2 und 11 Jahren dem von Erwachsenen ähnelt. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt ist nicht bekannt, wie lange behandelt werden sollte. Bei schubförmig remittierender multipler Sklerose mit weniger als zwei Schüben in den letzten zwei Jahren sowie bei sekundär progredienter multipler Sklerose ohne aufgesetzte Schübe wird eine (Weiter-)Behandlung mit Interferonen nicht empfohlen. Vor der Injektion und für weitere 24 Stunden nach jeder Injektion wird die Gabe eines fiebersenkenden Analgetikums wie z. B. Ibuprofen empfohlen, um die grippeähnlichen Symptome, die bei der Gabe von Interferonen auftreten können, zu vermindern.

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