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Interferon gamma

  

Einteilung

Immuntherapeutika

Zytokine

Wirkmechanismus

Zytokin mit antiviraler, antiproliferativer und immunmodulierender Wirkung

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Anwendung

Septische Granulomatose

Bei dieser Erkrankung liegt ein genetischer Defekt vor, welcher neutrophile Granulozyten (phagozytoseaktive Granulozyten) betrifft. Durch diesen Gendefekt sind diese Zellen nicht mehr in der Lage reaktive Sauerstoffspezies (Wasserstoffperoxid, Superoxidradikale) zu bilden, sodass diese Zellen ihrer Aufgabe antimikrobiell wirksam zu werden nicht oder nur eingeschränkt nachkommen können. Dadurch bedingt sind Patienten in ihrer Infektabwehr geschwächt, was sich in schweren Infektionen bis zur Sepsis äussert. Die Betroffenen sind häufig auf Antibiotika und Antimykotika angewiesen, was das Problem der Resistenzentwicklung mit sich bringt. Darüber hinaus entwickeln diese Patienten Granulome, welche ihrerseits Komplikationen bereiten können.  

Unterstützend kann hier Interferon-γ eingesetzt werden, da es zum einen die Bildung redikaler Sauerstoffspezies verstärken kann und zum anderen eine vermehrte Bildung von Fc-Antikörperfragmentrezeptoren auf Makrophagen bewirkt, wodurch Antikörper-markierte Mikroben besser erkannt werden.

Maligne Osteopetrose

Unter der malignen Osteopetrose ist eine genetisch bedingte Knochenbildungsstörung zu verstehen, welche mit einer gestörten Osteoklastenaktivität einhergeht. Dabei kann ursächlich eine reduzierte Produktion an Osteoklasten als auch eine gestörte Funktionsfähigkeit dieser Knochen-abbauenden Zellen zugrunde liegen. Da Osteoklasten aktiv am Remodelling der Knochensubstanz beteiligt sind, kommt es durch die Dominanz der Osteoblasten zu einem verstärkten Knochenaufbau, allerdings in irregulärer Weise, so dass die Knochen der betroffenen Patienten sehr brüchig sind. Darüber hinaus kann es durch das Knochendickenwachstum zum Einklemmen von Nerven und Einengung des Knochenmarkes (Knochensklerose) kommen, so dass eine Minderung der Hämatopoese die Folge ist. Daraus resultiert eine generelle Anämie und damit einhergehend auch eine erhöhte Infektanfälligkeit.
Interferon gamma wird hier zur Reduktion der schweren Infektionen eingesetzt, welche durch die auftretende Immunschwächung bedingt sind.

Patientenhinweis

Da die Therapie zu Müdigkeit, Schläfrigkeit und Verwirrtheit führen kann, sollte das Führen von Maschinen und das Lenken von Fahrzeugen vermieden werden.
Die Lösungen sind vor der Anwendung visuell auf Ausfällungen oder Verfärbungen zu kontrollieren.
Die Lösungen müssen bei 2 °C bis 8 °C im Kühlschrank gelagert werden und dürfen erst unmittelbar vor der Applikation auf Raumtemperatur gebracht werden. Die Lösungen dürfen nicht eingefroren und nicht stark geschüttelt werden.
Die Patienten sollten auf die mögliche Entwicklung einer Depression hingewiesen werden (s. Nebenwirkungen).

Dosierung

Patienten mit eine Körperoberfläche < 0,5 m2:
3 x wöchentlich 1,5 µg/kg Körpergewicht subkutan

Patienten mit einer Körperoberfläche > 0,5 m2:
3 x wöchentlich 50 µg/m2 KOF subkutan

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Nebenwirkungen

  Psychische Störungen

Es kann sehr häufig zu Depressionen und häufig zu Angst, Schlafstörungen, Verwirrtheit, Nervosität u. a. kommen.
Da die entstehenden Depressionen zu Selbstmord, Selbstmordgedanken und Selbstmordversuchen führen können, sollten die Patienten diesbezüglich aufgeklärt werden, damit sie eine entstehende Depression erkennen und dann den Arzt aufsuchen können.

  Grippeartige Symptome

Bei einem großen Teil der Patienten kommt es unter der Therapie zu grippeartigen Erscheinungen. Sie äußern sich z. B. in Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost, Schwindel, Rigor, Appetitlosigkeit, Muskel-, Kopf- und Gelenkschmerzen und in vermehrtem Schwitzen.
Erleichterung kann hier die Gabe von Paracetamol (nicht saures Analgetikum) schaffen.

  Gastrointestinale Beschwerden

Es kommt sehr häufig zu Abdominalschmerzen, Appetitlosigkeit, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen.

  Störungen des Blutbildes

Sehr häufig tritt als Nebenwirkung Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und selten Agranulozytose auf.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Kardiovaskuläre Störungen

Es kann zu Hypo- und Hypertonie, Ödemen, Arrythmien und Palpitationen (Herzklopfen) kommen.

  Leberfunktionsstörungen

Sehr häufig kommt es zu einem Anstieg von LDH, alkalischer Phosphatase und den Transaminasen. Selten kann es Leberinsuffizienz und Leberschäden kommen.

Kontraindikationen

Bestehende oder vorausgegangene Herzerkrankungen

Unter Anwendung von Interferon-haltigen Arzneimitteln kann es zu einer Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz kommen.

Epilepsie

Unter Anwendung Interferon-haltiger Arzneimittel ist die Gefahr, einen epileptischen Krampfanfall zu bekommen erhöht.

Psychische Erkrankungen

Interferone können Depressionen und dadurch Selbstmordgedanken und deren Umsetzung auslösen. Bestehen bereits entsprechende psychische Erkrankungen, so sollten Interferone nicht eingesetzt werden.

Schwere Nierenfunktionsstörungen

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Schwere Leberfunktionsstörungen

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Kinder bis 3 Jahre

Einige Zubereitungen enthalten Benzylalkohol, der bei Kindern bis 3 Jahre lebensbedrohliche Zustände auslösen kann.
Bei Kindern < 1 Jahr zeigten sich unter Anwendung von Interferon gamma starke Leberenzymanstiege, welche auf eine Leberschädigung hinweisen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  Zentral dämpfende Stoffe z. B. Tranquillantien

Die Kombination von Interferonen mit zentral dämpfenden Stoffen darf nur mit Vorsicht erfolgen, da Interferone auch zentrale Nebenwirkungen haben können.

Zentral dämpfende Stoffe z. B. Tranquillantien  anzeigen

  Theophyllin

Interferone können zu einer verminderten Clearance von Theophyllin führen.

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  CYP2D6-Substrate

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d.h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z.B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 hemmen, gehören die antidepressiv wirkenden selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin), der kombinierte Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Duloxetin, außerdem z.B. Celecoxib und Terbinafin.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 gehören: Dexamethason und Rifampicin sowie möglicherweise auch die Interferone.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 2D6 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 2D6 bezeichnet: Atomoxetin, Metoprolol, Cabergolin, Dextromethorphan.

CYP2D6-Substrate  anzeigen

  CYP2C9- und CYP2C19-Substrate

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Während Rifampicin, Carbamazepin und wahrscheinlich auch die Interferone die Isoenzyme CYP 2C19 und 2C9 induzieren, inhibieren Omeprazol, Esomeprazol, Oxcarbazepin und Fluconazol diese Enzyme und verzögern so den Abbau von verschiedenen Stoffen, darunter Nateglinid, Sildenafil, Vardenafil, Warfarin, Diazepam und Phenytoin. Omeprazol und Esomeprazol werden selbst auch über CYP2C19 metabolisiert, so dass sie ihre eigene Metabolisierung verzögern können.        

CYP2C9- und CYP2C19-Substrate  anzeigen

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Während die alpha und beta Interferone von nahezu allen Zellen des Körpers gebildet werden können (wenn auch mit gewisser Spezifität), ist das Interferon gamma ein reines Immuninterferon. Es wir ausschließlich von T-Lymphozyten und natürlichen Killerzellen hergestellt.
Der prinzipielle Signalweg des Interferon gamma entspricht dem der anderen Interferone. Nach Bindung des Interferon gamma an seinem Rezeptor wird der sogenannte JAK/STAT Signalweg induziert, was bei Interferon gamma dazu führt, dass zum einen Immunzellen (T- und B-Lymphozyten als auch NK-Zellen) aktiviert werden. Darüber hinaus wird durch Interferon gamma die Rezeptordichte für Fc-Antikörperfragmente auf Makrophagen erhöht, wodurch diese besser, durch Antikörper markierte, Antigene erkennen und phagozytieren können. Zusätzlich wird in den Makrophagen die Lysosombildung verstärkt, sodass als Endergebnis der Interferon gamma Aktivierung eine gesteigerte Immunabwehr zu verzeichnen ist.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Die Applikation sollte bevorzugt am Abend erfolgen.
Bei schweren Nebenwirkungen kann eine Dosisreduktion um 50 % erfolgen bzw. notwendig sein.

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