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Isoniazid

   

Einteilung

Antibiotika / Antiinfektiva

Tuberkulostatika

Wirkmechanismus

Tuberkulostatikum:
Hemmung der Mykolsäure-Synthese bei Mykobakterien

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Anwendung

Alle Formen und Stadien der Tuberkulose

Die Tuberkulose (lat.: tuberculum = „kleine Geschwulst“; alte Begriffe: „Schwindsucht“, „Motten“) ist eine weltweit verbreitete bakterielle Infektionserkrankung, die am häufigsten die Lungen befällt. Sie wird durch verschiedene Arten von Mycobakterien verursacht, am häufigsten durch Mycobacterium tuberculosis. Mycobakterien sind aerobe, unbewegliche, langsam wachsende, extra-und intrazellulär vorkommende, stäbchenförmige Bakterien. Sie haben eine sehr dicke Lipidschicht aus verzweigtkettigen Fettsäuren, den Mykolsäuren. Diese erschwert einerseits den Zugang für Antibiotika, andererseits sind sie dadurch in der Gramfärbung schlecht anfärbbar. Durch RNA-Analysen konnten sie zwar den grampositiven Bakterien zugeordnet werden, dennoch hat sich bei Mycobakterien aufgrund der Anfärbbarkeit in sauren Lösungen (Ziehl-Neelson-Färbung) der Begriff der „säurefesten Stäbchen“ durchgesetzt.

Die WHO schätzt die Zahl der TB-Infizierten auf 2 Milliarden, wobei jährlich etwa 9 Millionen Menschen an einer Tuberkulose (TB) erkranken und 1,4 Millionen jährlich an dieser Erkrankung oder deren Folgen sterben. Etwa 85 % aller Neuerkrankten leben in Afrika, Südostasien und im Westpazifik. Ein großes Problem in den sog. „Dritte-Welt-Ländern“ stellt die Koinfektion mit HIV dar, was die Tuberkulose mittlerweile zur häufigsten Todesursache bei HIV-Infizierten macht. In Deutschland ist die Zahl der Neuinfektionen rückläufig. Es kommt zu etwa 4.000 Neuerkrankungen pro Jahr, was einer Inzidenz von etwa 5,4/100.000 Einwohnern entspricht. Dabei sind Migranten, Obdachlose, Drogenabhängige und immunsupprimierte Patienten, etwa durch eine HIV-Infektion oder infolge einer Therapie mit Glucocorticoiden, Zytostatika oder TNFα-Blockern, besonders gefährdet. Besorgniserregend ist der Anstieg von Infektionen mit multiresistenten Erregern (MDR-TB = Multi Drug Resistant Tuberculosis).

Ein großes Problem bei der Behandlung und Eindämmung der Tuberkulose ist deren aerogene Übertragung durch Aerosole. Zwar können schon 10 Erreger für eine Infektion ausreichen, glücklicherweise ist die Ansteckungsrate jedoch nicht so hoch wie bei Varizellen oder Masern. Mycobakterien können auch durch Schmierinfektionen, parenteral, sexuell, intrauterin oder auch durch Ingestion von infizierter Nahrung übertragen werden. Etwa 5-10 % der Infizierten erkranken an einer behandlungsbedürftigen Tuberkulose, sofern sie immunkompetent sind. Bei Immunsupprimierten ist die Rate der Infektionen wesentlich höher. Die Inkubationszeit ist sehr variabel und liegt im Schnitt bei 6 bis 8 Wochen. Die Erkrankung wird klinisch in drei Stadien eingeteilt:

  • Latente tuberkulöse Infektion (LTBI)
  • Primärtuberkulose
  • Postprimärtuberkulose

In den meisten Fällen kann der Organismus die Mycobakterien erfolgreich bekämpfen und dauerhaft durch Abkapselung eingrenzen. Eine klinische Symptomatik fehlt. Man spricht in diesen Fällen von einer latenten tuberkulösen Infektion (LTBI), die aber jederzeit -auch nach Jahrzehnten- wieder reaktiviert werden kann, wobei das Erkrankungsrisiko in den ersten beiden Jahren nach Infektion am höchsten ist.
Die Primärtuberkulose ist durch einen Organbefall gekennzeichnet, wobei sich in 80 % der Fälle eine Lungentuberkulose entwickelt, aber auch andere Organe wie z. B. Hiluslymphknoten oder die Pleura (= Brustfell: Mesothel der Lunge) betroffen sein können. Pathohistologisches Kennzeichen der Tuberkulose ist die granulomatöse Entzündung mit zentraler Nekrose („verkäsende Nekrose“) und Kavernen-Bildung. Zu den unspezifischen Symptomen im Sinne einer sog. „B-Symptomatik“ mit Fieber, Nachtschweiß, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust (daher der Name „Schwindsucht“) können bei der Lungentuberkulose Husten -eventuell mit Blut (= Hämoptyse)-, Dyspnoe (= Luftnot), Brustschmerzen und lokale Lymphknotenschwellungen hinzukommen. Im Gegensatz zur geschlossenen Tuberkulose bei der LTBI nennt man eine Lungentuberkulose mit Kontakt der Infektionsherde zum Bronchialsystem eine offene Tuberkulose mit hoher Ansteckungsgefahr.
Nach hämatogener oder lymphogener Streuung kann sich die Postprimärtuberkulose mit Befall verschiedenster Organe bzw. Gewebe entwickeln. Betroffen sind z. B. Meningen (= Hirnhäute), Darm, Leber, Niere, Genitalien, Haut oder Knochen und Gelenke. Dementsprechend vielgestaltig sind die entsprechenden Symptome. Auch eine primäre Generalisierung der Tuberkulose ist möglich. Die Hauptkomplikationen sind eine tuberkulöse Meningitis oder die sog. Miliartuberkulose, bei der viele kleine Tuberkulose-Herde in der Lunge und anderen Organen vorkommen. Bei stark abwehrgeschwächten Patienten kann sich auch eine Sepsis („Landouzy-Sepsis“) entwickeln.

Zur Diagnose einer Tuberkulose incl. LTBI eignet sich der Tuberkulin-Hauttest (= Mendel-Mantoux-Test), bei dem eine definierte Menge Tuberkulin (= Mischung aus gereinigten Proteinen einer Mycobakterien-Kultur) unter die Haut gespritzt wird und eine Auswertung nach etwa 2 Tagen hinsichtlich der Größe der Hautreaktion erfolgt. Der früher häufig durchgeführte Stempeltest („Tinetest“) ist zu wenig aussagekräftig. Mittlerweile ist der Goldstandard in der Diagnostik der Tuberkulose der Interferon-Gamma-Test (Interferon-Gamma-Release-Assay = IGRA), bei dem Abwehrzellen aus dem Blut des Patienten mit einer Mischung aus Antigenen von Mycobacterium tuberculosis vermischt werden und die Konzentration des sich entwickelnden Zytokins Interferon γ gemessen wird. Weiterhin wird nach entsprechender Anamnese eine Bildgebung der möglichen betroffenen Organe durchgeführt wie z. B. Röntgen-Thorax oder eine Computertomographie (CT). Die Mikroskopie von Untersuchungsmaterial ist nicht ausreichend, weil die Nachweisgrenze zu hoch ist. Die Diagnose ist gesichert, wenn ein kultureller Erregernachweis aus dem Sputum, Bronchialsekret oder Gewebeproben gelingt. Dabei muss jedoch beachtet werden, dass eine Kultivierung auf festen Nährböden 4 Wochen und in Flüssigmedien immer noch 2 Wochen in Anspruch nimmt.

Zur Behandlung der Tuberkulose stehen zunächst die vier Erstrangmedikamente (= WHO-Gruppe 1) Isoniazid (INH), Rifampicin (RMP), Ethambutol (EMB) und Pyrazinamid (PZA) zur Verfügung. Das parenteral zu verabreichende Aminoglykosid Streptomycin wird von der WHO mittlerweile zu den Zweitrangmedikamenten gerechnet. Die Behandlung der Tuberkulose erfolgt immer in einer Kombinationstherapie. Ein Grund ist die unterschiedliche Wirksamkeit der Arzneistoffe in tuberkulösen Läsionen, in denen Mycobakterien in biologisch sehr verschiedenen Populationen vorkommen:
  • Isoniazid wirkt gut bakterizid gegen bei hohem Sauerstoffpartialdruck und neutralem pH-Wert rasch wachsende Mycobakterien-Populationen. Etwas weniger gut wirkt hier auch Rifampicin. Deutlich schwächer wirken bei diesen Populationen Streptomycin und Ethambutol hat hier eher resistenzverminderte Eigenschaften.
  • In nekrotisch-pneumonischen Läsionen finden sich bei niedrigem Sauerstoffpartialdruck und saurem pH-Wert langsam wachsende Mycobakterien-Populationen, gegen die besonders Pyrazinamid und Rifampicin bakterizid wirken. Streptomycin und Ethambutol wirken nicht gegen langsam proliferierende Mycobakterien.
  • In fibrotischen Herden kommen Bakterien-Populationen mit sehr geringem oder gar keinem Stoffwechsel vor. Hier können die Tuberkulostatika nur wirken, wenn die Mycobakterien in eine metabolisch aktive Phase eintreten.
Ein weiterer Grund für die Kombinationsbehandlung ist die Resistenzvermeidung bzw. -verminderung. In jeder größeren Mycobakterien-Population sind bereits spontan mutierte Erreger mit einer Resistenz gegen den einen oder anderen Arzneistoff, die bei einer inadäquaten Monotherapie selektioniert werden würden.
Als Standard wird bei erwachsenen Patienten ohne Immundefizienz und resistente bzw. multiresistente Erreger eine Kombinationstherapie durchgeführt, die sich in eine 2-monatige Initialphase und eine sich anschließende 4-monatige Kontinuitätsphase gliedert. In der Initialphase sollen die Erregerzahl unter Vermeidung einer Resistenzselektion und das Ansteckungsrisiko für andere rasch vermindert werden. Eingesetzt wird eine 4-fach Kombination aus Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid. Die Kontinuitätsphase dient der Elimination der verbliebenen vitalen Erreger zur Ausheilung der Erkrankung und zur Vermeidung eines Rezidivs. In dieser Phase werden über mindestens vier Monate Isoniazid und Rifampicin kombiniert.

Resistenzen stellen bei Mykobakterien ein immer größeres Problem dar. Zur Vermeidung von Resistenzen muss vor Therapiebeginn durch ein Antibiogramm sichergestellt sein, dass beim jeweiligen Patienten 4 sensible Arzneistoffe angewendet werden. Bei einem verzögerten Ansprechen der Therapie, wie z. B. dem weiter bestehenden Nachweis von Erregern, muss auf eine Erreger-Resistenz untersucht werden, die Zuverlässigkeit der Arzneistoff-Einnahme (= Compliance) geprüft und die Therapie eventuell verlängert werden. Bei Verdacht auf Non-Compliance wird eine überwachte Einnahme der Arzneistoffe empfohlen (directly observed treatment = DOT). Bei vorliegenden Resistenzen hat die WHO die Zweitrangmedikamente in weitere Gruppen eingeteilt:

  • WHO-Gruppe 2: Injizierbare Arzneistoffe wie z. B. die Aminoglycoside Streptomycin und Amikacin
  • WHO-Gruppe 3: Fluorchinolone neuerer Generation wie z. B. Levofloxacin und Moxifloxacin
  • WHO-Gruppe 4: gesicherte Wirkung, z. B. Rifabutin und Protionamid
  • WHO-Gruppe 5: unklare Wirkung, z. B. Amoxicillin/Clavulansäure, Clarithromycin, Imipenem

Chemoprophylaxe der Tuberkulose

Bei infizierten aber noch nicht erkrankten Kontaktpersonen sollte eine präventive Chemotherapie der latenten tuberkulösen Infektion (LTBI) erwogen bzw. durchgeführt werden. Erwachsene erhalten Isoniazid (INH) über 9 Monate oder alternativ Isoniazid und Rifampicin (RMP) über 3 bis 4 Monate. Bei INH-Resistenz oder -Unverträglichkeit sollte Rifampicin über 4 Monate gegeben werden.
Weiterhin sollte eine Chemoprophylaxe bei Kontaktpersonen erwogen werden, die eine angeborene, erworbene oder medikamentös bedingte Immunsuppression haben. Bei exponierten Kindern unter 5 Jahren wird auch im Falle eines negativen Tuberkulin-Hauttests (THT) oder Interferon-Gamma-Tests (= Interferon Gamma Release Assay, IGRA) eine Chemoprophylaxe mit INH über 3 Monate empfohlen. Bleibt der THT oder IGRA nach 3 Monaten negativ, kann die Prophylaxe beendet werden.

Patienten mit offener Tuberkulose müssen -gegebenenfalls im Krankenhaus- isoliert werden. Die üblichen Hygienemaßnahmen sind einzuleiten. Insbesondere ein geeigneter Atemschutz für Kontaktpersonen und eine angemessene Hustenhygiene durch den Patienten sind zu beachten. Die Wiederzulassung zu Gemeinschaftseinrichtungen kann nach erfolgreicher Therapie-Einleitung in der Regel nach etwa 3 Wochen erfolgen. Dafür müssen in drei aufeinanderfolgenden Proben von Sputum, Bronchialsekret und Magensaft mikroskopisch negative Befunde vorliegen und ärztlich attestiert sein.

Zu den wichtigsten Maßnahmen bei der Eindämmung von Tuberkulose-Neuerkrankungen gehört die rasche Erkennung von Erkrankten, deren Isolierung und schnelle Behandlung mit einer effizienten Therapie. Wegen des hohen Risikos einer aerogenen Übertragung auf Kontaktpersonen ist die Erkrankung und der Tod an einer behandlungsbedürftigen Tuberkulose nach §6 Abs. 1 Nr.1 IfSG (= Infektionsschutzgesetz) namentlich meldepflichtig. Dabei muss -wegen der langen Untersuchungsdauer- noch kein bakteriologischer Nachweis vorliegen. Ebenso namentlich gemeldet wird der Nachweis von Mycobakterien im Sputum und später auch das Ergebnis der bakteriologischen Kultur inklusive Resistenzbestimmung. Die Meldungen müssen innerhalb von 24 Stunden nach erlangter Erkenntnis beim Gesundheitsamt eingehen. Weiterhin werden weitere Angaben zur Person wie z. B. Geburtsland und Staatsangehörigkeit angefordert. Auch der Behandlungserfolg einer Therapie muss gemeldet werden. Gemäß §11 Abs. 1 IfSG übermittelt das Gesundheitsamt Daten zu Erkrankungs- und Todesfällen sowie Erregernachweise an die zuständige Landesbehörde.
Das Gesundheitsamt muss eine Umgebungsuntersuchung von Kontaktpersonen infizierter Tuberkulosepatienten veranlassen. Kleine Kinder als Kontaktpersonen neigen zu besonders schweren Krankheitsverläufen und sollten daher immer getestet werden. Kontaktpersonen unterliegen den üblichen Kontrollmaßnahmen. Insbesondere auf Husten muss geachtet werden.


Weitere Anmerkungen

  • Nach §34 IfSG dürfen Personen, die an einer ansteckungsfähigen Tuberkulose erkrankt oder dessen verdächtig sind, keine Lehr-, Erziehungs-, Pflege-, Aufsichts- oder ähnlichen Tätigkeiten ausüben.
  • Unabhängig vom Kontakt zu Personen mit Tuberkulose wird wegen der raschen Progression bei HIV-positiven Patienten und bei Patienten, die eine Therapie mit TNFα-Inhibitoren beginnen sollen, eine Testung auf eine LTBI empfohlen.
  • Die BCG-Impfung (Bacille Calmette-Guérin) als Lebendimpfstoff gegen Tuberkulose wird in Deutschland seit 1988 von der Ständigen Impfkommission (STIKO) nicht mehr empfohlen. Die STIKO entspricht damit den Empfehlungen der WHO, in Populationen mit einem Infektionsrisiko unter 0,1 % keine generelle BCG-Impfung durchzuführen. Die Impfung schützt gerade vor der Lungentuberkulose nur mäßig gut und kann weder die Ansteckung noch die Ausbreitung verhindern.

Patientenhinweis

Isoniazid muss über mehrere Wochen bis Monate regelmäßig eingenommen werden. Bei Compliance-Problemen muss eventuell eine überwachte Einnahme in Erwägung gezogen werden.
Unter der Therapie kann die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein. Insbesondere gilt das im Zusammenwirken mit Alkohol, auf den wegen der Gefahr einer erhöhten Lebertoxizität verzichtet werden sollte.
Der Patient sollte auf die möglichen Symptome einer Leber- und Pankreas-Toxizität hingewiesen werden. Darüber hinaus müssen regelmäßig mindestens die Leberfunktions- und Cholestase-Parameter sowie das Blutbild kontrolliert werden.
Gegebenenfalls muss unter der Therapie eine Supplementierung von Vitamin B6 und Vitamin D erfolgen.
Paracetamol darf nicht in der Selbstmedikation angewendet werden.

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Dosierung

Chemotherapie und Chemoprophylaxe der Tuberkulose
  • Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren (>30 kg KG):
       1 x täglich 4-6 mg/kg KG (max. 300 mg) morgens

  • Kinder >3 Monate – 12 Jahre (<30 kg KG):
       1 x täglich 10-15 mg/kg KG (max. 300 mg) morgens

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Nebenwirkungen

  Anstieg der Transaminasen, Hepatitis

Isoniazid ist potentiell leber- und pankreas-toxisch.

Um einer eventuellen Toxizität rasch entgegenwirken zu können, ist es wichtig, den Patienten über Frühsymtome einer Leber- und Pankreas-Toxizität wie z. B. Schwächegefühl, Appetitlosigkeit, Übelkeit oder Erbrechen zu informieren und anzuhalten, bei entsprechenden Symptomen den behandelnden Arzt aufzusuchen.
Unter der Therapie mit Isoniazid müssen regelmäßig das Blutbild und die Leberfunktions- und Cholestase-Parameter wie z. B. Transaminasen und Bilirubin kontrolliert werden. Bei bestehenden Leberschäden sind zu Beginn gegebenenfalls sogar mehrmals wöchentlich diese Kontrollen notwendig.
Bei Anstieg der Transaminasen unter 100 U/l ist eine Fortführung der Therapie möglich. In der Regel sind diese Erhöhungen nur vorübergehend und reversibel.  Es sind jedoch schwere Hepatitiden und Todesfälle unter Isoniazid beschrieben worden. Transaminasen über 100 U/l und Anstieg des Bilirubins mit entsprechender klinischer Symptomatik machen daher einen sofortigen Therapieabbruch erforderlich.

  Polyneuropathie

Unter einer Therapie mit Isoniazid kann es zu einer Inaktivierung von Vitamin B6 (= Pyridoxin) kommen. Daraus kann sich langfristig ein Vitamin-B6-Mangel entwickeln. Vitamin B6 wird u. a. für die Biosynthese von Neurotransmittern wie z. B. GABA, Serotonin und Catecholaminen benötigt. Klinisch äußert sich dieser Mangel in einer schweren, zum Teil irreversiblen peripheren Polyneuropathie mit Parästhesien und Sensibilitätsstörungen.
Einem möglichen Vitamin-B6-Mangel kann durch entsprechende Supplementierung entgegengewirkt werden. Besonders gefährdet sind Patienten mit bereits bestehendem Vitamin-B6-Mangel, Schwangere, stillende Mütter und Kinder.

  Gastrointestinale Störungen

Häufig kommt es unter einer Therapie mit Isoniazid zu gastrointestinalen Störungen mit Übelkeit, Aufstoßen und Erbrechen bzw. Diarrhoe oder Obstipation.
Wie bei den anderen Tuberkulostatika auch, kann jedoch die Verträglichkeit von Isoniazid nach einem leichten Frühstück verbessert werden. Die Resorption kann bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme beeinträchtigt sein.

Weiterhin wurden Fälle von akuter Pankreatitis bei Patienten beobachtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt.

  Zentralnervöse Störungen, z. B. Kopfschmerzen, Schwindel

Häufig kommt es unter einer Therapie mit Isoniazid zu Kopfschmerzen und Schwindel. Bei längerfristigen Beschwerden muss auch an eine Polyneuropathie infolge eines Vitamin-B6-Mangels gedacht werden.
Nicht bekannt ist die Häufigkeit von gelegentlich beschriebener Lethargie und Schläfrigkeit.

  Krampfanfälle

Unter einer Therapie mit Isoniazid sind Krampfanfälle beschrieben worden. Die Häufigkeit ist nicht bekannt.
Auf der anderen Seite muss bedacht werden, dass Isoniazid die Toxizität von eingesetzten Antiepileptika wie z. B. Valproinsäure, Carbamazepin, Phenytoin und Primidon erhöht.

  Psychiatrische Störungen, z. B. Depressionen, Angst

Unter einer Therapie mit Isoniazid können auch psychiatrische Störungen auftreten. Es kann zu Konzentrationsschwächen, Reizbarkeit, Angst und Tremor kommen. Auch schwere Symptomatiken mit Depressionen und paranoiden Psychosen sind beschrieben worden. Die Häufigkeit ist unbekannt.

  Blutbildstörungen

Durch die kovalente Bindung von Isoniazid an ein so wichtiges Coenzym wie NAD+ wird auch der Nukleinsäure-Stoffwechsel wie z. B. die Dihydrofolat-Reduktase gehemmt. Diese Hemmung kann bereits bestehende Störungen der Blutbildung verstärken und zu schweren Leukopenien, Anämien und/oder Thrombozytopenien führen. Die Häufigkeit dieser allgemeinen Knochenmarkssuppression ist nicht bekannt.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Gerinnungsstörungen

Isoniazid kann durch Vaskulitiden (Entzündungen der Gefäßwänd), Immunthrombozytopenien und eine Synthese-Störung von Gerinnungsfaktoren in der Leber zu Störungen der Blutgerinnung (= Hämostase) führen. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist nicht bekannt.

Kontraindikationen

Schwere Leberfunktionsstörungen

Isoniazid ist hepatotoxisch und führt häufig zu Erhöhungen von Transaminasen und Bilirubin. Bei bestehenden schweren Leberfunktionsstörungen wie z. B. akuter Hepatitis, Verschlussikterus oder schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) ist Isoniazid daher kontraindiziert.

Vorausgegangene Hepatitis durch Isoniazid

Isoniazid ist hepatotoxisch und führt häufig zu in der Regel reversiblen und begrenzten Erhöhungen von Transaminasen und Bilirubin. Bei Transaminasen (ALT, AST) über 100 U/l und einem Anstieg der Bilirubin-Konzentration mit entsprechender klinischer Symptomatikist ein sofortiges Absetzen von Isoniazid erforderlich, da schwere Hepatitiden mit Todesfällen beschrieben worden sind.
Nach einer vorausgegangenen Hepatitis durch Isoniazid darf dieser Arzneistoff nicht mehr angewendet werden.

Störungen der Blutbildung

Durch die kovalente Bindung von Isoniazid an ein so wichtiges Coenzym wie NAD+ wird auch der Nukleinsäure-Stoffwechsel wie z. B. die Dihydrofolat-Reduktase gehemmt. Diese Hemmung kann bereits bestehende Störungen der Blutbildung verstärken und zu schweren Leukopenien, Anämien und/oder Thrombozytopenien führen. Daher ist der Einsatz von Isoniazid bei bereits bestehenden Störungen der Blutbildung kontraindiziert.

Störungen der Hämostase

Isoniazid kann durch Vaskulitiden (Entzündungen der Gefäßwänd), Immunthrombozytopenien und eine Synthese-Störung von Gerinnungsfaktoren in der Leber zu Störungen der Blutgerinnung (= Hämostase) führen. Bei bereits bestehenden Gerinnungsstörungen ist der Einsatz von Isoniazid daher kontraindiziert.

Polyneuropathien

Neben der kovalenten Bindung von Isoniazid (INH) an ein so wichtiges Coenzym wie NAD+ kommt es auch zu einer Interaktion von INH mit dem Vitamin B6 (= Pyridoxin). Durch Inaktivierung von Pyridoxin und den sich daraus entwickelnden Pyridoxin-Mangel wird u. a. die Biosynthese von Neurotransmittern wie z. B. GABA, Serotonin und Catecholaminen beeinträchtigt. Längerfristig führt das zu irreversiblen Polyneuropathien. Bei bereits bestehenden Polyneuropathien ist der Einsatz von Isoniazid daher kontraindiziert.

Wechselwirkungen

  Andere Tuberkulostatika

Isoniazid wird bei der Therapie der Tuberkulose immer mit anderen Tuberkulostatika kombiniert. Dabei kommt es nicht nur zu einer additiven Wirkung gegen Mycobakterien, sondern gegebenenfalls auch zu additiven unerwünschten Wirkungen:

Durch eine gleichzeitige Gabe von Rifampicin und/oder Pyrazinamid ist eine gesteigerte Hepatotoxizität möglich. Daher sollten die Leberfunktions- und Cholestase-Parameter wie Transaminasen und Bilirubin regelmäßig kontrolliert werden.

Bei einer gleichzeitigen Einnahme von Ethionamid bzw. Protionamid kann es zu einer erhöhten ZNS-Toxizität kommen. Daher sollten die Patienten regelmäßig nach eventuellen ZNS-Symptomatiken gefragt werden.

Andere Tuberkulostatika anzeigen

  Vitamin B6 und Vitamin D

Durch die kovalente Bindung von Isoniazid an NAD+ werden neben der Wirkung auf Mycobakterien auch Stoffwechselprozesse im Körper gehemmt. So wird die Aktivität von Enzymen des Fettsäure-Stoffwechsels (wie z. B. der β-Ketoacyl-ACP-Synthase) und des Nukleinsäure-Stoffwechsels (wie z. B. der Dihydrofolat-Reduktase) gehemmt. Eine weitere wichtige Wirkung ist die Interaktion von Isoniazid mit dem Vitamin-B6 (= Pyridoxin). Durch Inaktivierung von Vitamin B6 und den sich daraus entwickelnden Vitamin-B6-Mangel wird u. a. die Biosynthese von Neurotransmittern wie z. B. GABA, Serotonin und Catecholaminen beeinträchtigt. Klinisch äußert sich dieser Mangel in einer schweren Neuropathie. Einem möglichen Vitamin-B6-Mangel kann durch entsprechende Supplementierung entgegengewirkt werden. Besonders gefährdet sind Patienten mit bereits bestehendem Vitamin-B6-Mangel, Schwangere, stillende Mütter und Kinder.

Auch ein Vitamin-D-Mangel wird unter der Therapie mit Isoniazid häufig beobachtet. Daher muss auch eine Supplementierung mit Vitamin D in Betracht gezogen werden.

  Antiepileptika

Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Isoniazid und Antiepileptika ist die Toxizität von den Antiepileptika deutlich erhöht.
Isoniazid verlangsamt den Abbau von Carbamazepin, Phenytoin und Primidon. Im Falle von Carbamazepin kann es auch zu einer erhöhten Hepatotoxizität kommen. Es wird empfohlen, die Serumspiegel der jeweiligen Antiepileptika zu überwachen und gegebenenfalls nach unten anzupassen. Auch nach Absetzen von Isoniazid sollten die Plasmaspiegel der Antiepileptika kontrolliert werden, um eine möglicherweise notwendige Dosisanpassung nach oben durchzuführen.

Antiepileptika anzeigen

  Cumarinderivate

Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Isoniazid und Warfarin oder anderen Cumarinen kann der Abbau von den Cumarin-Derivaten verzögert sein. Daher muss während einer gleichzeitigen Behandlung der INR- bzw. Quick-Wert engmaschig kontrolliert werden und gegebenenfalls eine Dosisanpassung der Cumarine vorgenommen werden, um ein erhöhtes Blutungsrisiko zu vermeiden. Auch nach Absetzen der Therapie mit Isoniazid muss der INR- bzw. Quickwert kontrolliert werden, um eine möglicherweise notwendige Dosiserhöhung der Cumarin-Derivate vorzunehmen.

Cumarinderivate anzeigen

  Analgetika, z. B. Paracetamol

Die gleichzeitige Einnahme von Isoniazid und Analgetika kann zu verschiedenen Wechselwirkungen führen:

Eine gleichzeitige Einnahme von Acetylsalicylsäure kann die Wirkung von Isoniazid verringern. Daher wird die Einnahme von Acetylsalicylsäure unter einer Therapie mit Isoniazid nicht empfohlen.

Eine gleichzeitige Einnahme von Paracetamol kann die Hepatotoxizität von Isoniazid erhöhen. Daher wird die Einnahme von Paracetamol unter einer Therapie mit Isoniazid nicht empfohlen.

Bei einer gleichzeitigen Einnahme von Opioiden wie z. B. Morphin, Fentanyl, Buprenorphin, Methadon oder Codein kann deren Abbau unter einer Therapie mit Isoniazid verzögert sein. Daher ist eine Überwachung und eventuelle Dosisanpassung der Therapie mit diesen Analgetika notwendig.

  Antidiabetika

Bei einer gleichzeitigen Einnahme von Isoniazid und Antidiabetika wie z. B. Insuline, α-Glucosidase-Hemmern, Sulfonylharnstoffen, Biguaniden, Gliniden, Inkretinmimetika oder DPP4-Hemmern ist sowohl ein Wirkverlust als auch eine Wirkverstärkung der Antidiabetika möglich. Daher muss der Blutglucose-Spiegel engmaschiger kontrolliert werden, um gegebenenfalls eine Dosisanpassung der Antidiabetika durchführen zu können.

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  Immunsuppressiva

Die gleichzeitige Einnahme von Isoniazid und Immunsuppressiva kann zu verschiedenen Wechselwirkungen führen:

Eine gleichzeitige Einnahme von Ciclosporin kann dessen Plasmaspiegel beeinflussen und in einen subtherapeutischen oder toxischen Bereich bringen. Daher müssen die Plasmaspiegel von Ciclosporin engmaschig kontrolliert werden.

Eine gleichzeige Einnahme von Leflunomid bzw. Teriflunomid -dessen aktiver Hauptmetabolit Leflunomid ist- kann zu einer erhöhten Hepatotoxizität führen. Daher müssen regelmäßig die Leberfunktions- und Cholestase-Parameter wie Transaminasen und Bilirubin kontrolliert werden. Patienten mit 2-fach erhöhter Alanin-Aminotransferase (ALT) sollten Leflunomid/Teriflunomid nicht einnehmen. Bei ALT-Werten über dem 3-fachen der Norm muss die Therapie mit Leflunomid/Teriflunomid sofort abgebrochen und wegen der langen Halbwertszeit von Leflunomid/Teriflunomid eine forcierte Eliminierung mit Colestyramin oder Aktivkohle durchgeführt werden.

Eine gleichzeitige Einnahme von Thalidomid kann das Risiko einer peripheren Neuropathie erhöhen. Daher sollte die Therapie diesbezüglich überwacht werden. Elektrophysiologische Tests wie z. B. die Messung der Nervenleitgeschwindigkeit können frühzeitig eine beginnende Neuropathie erkennen. Bei einer Neuropathie muss die Therapie mit Isoniazid abgebrochen werden.

Immunsuppressiva anzeigen

  CYP3A4-Substrate

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

CYP3A4-Substrate  anzeigen

  CYP1A2-Substrate

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 1A2 hemmen, gehören u. a. bestimmte Gyrasehemmer (wie Ciprofloxacin, Norfloxacin), Fluvoxamin, Cimetidin und Methoxsalen. Induziert werden kann das Isoenzym z. B. durch das Rauchen von Tabak.
U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 1A2 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 1A2 bezeichnet: Methylxanthine (Theophyllin, Coffein), atypische Neuroleptika (Olanzapin, Clozapin).

Die gleichzeitige Anwendung von Agomelatin mit starken CYP1A2-Inhibitoren ist kontraindiziert.

CYP1A2-Substrate anzeigen

  CYP2C9- und CYP2C19-Substrate

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Während Rifampicin, Carbamazepin und wahrscheinlich auch die Interferone die Isoenzyme CYP 2C19 und 2C9 induzieren, inhibieren Omeprazol, Esomeprazol, Isoniazid, Oxcarbazepin und Fluconazol diese Enzyme und verzögern so den Abbau von verschiedenen Stoffen, darunter Nateglinid, Sildenafil, Vardenafil, Warfarin, Diazepam und Phenytoin. Omeprazol und Esomeprazol werden selbst auch über CYP2C19 metabolisiert, so dass sie ihre eigene Metabolisierung verzögern können.

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Strukturformel

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Wirkmechanismus

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Isoniazid (INH) wirkt in niedrigen Konzentrationen bakteriostatisch und bei üblicher Dosierung vor allem bakterizid auf proliferierende, extra- und intrazelluläre Stämme von Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium bovis, den häufigsten Erregern der Tuberkulose beim Menschen.

Mycobakterien sind aerobe, unbewegliche, langsam wachsende, extra-und intrazellulär vorkommende, stäbchenförmige Bakterien. Sie haben eine sehr dicke Lipidschicht aus verzweigtkettigen Fettsäuren, den Mykolsäuren. Diese erschwert einerseits den Zugang für Antibiotika, andererseits sind sie dadurch in der Gramfärbung schlecht anfärbbar. Durch RNA-Analysen konnten sie zwar den grampositiven Bakterien zugeordnet werden, dennoch hat sich bei Mycobakterien aufgrund der Anfärbbarkeit in sauren Lösungen (Ziehl-Neelson-Färbung) der Begriff der „säurefesten Stäbchen“ durchgesetzt.

Der bedeutendste Wirkungsmechanismus von Isoniazid besteht in der Hemmung der für die dicke Lipidschicht von Mykobakterien wichtigen Mykolsäuren. Mykolsäuren sind langkettige, verzweigte Fettsäuren und deren ausschließliches Vorkommen bei Mykobakterien erklärt die hohe Selektivität von Isoniazid bezüglich der antibakteriellen Wirksamkeit. Nach passiver Diffusion durch die Zellwand wird Isoniazid durch Peroxidasen in das aktiv wirksame Isonicotinoyl-Radikal umgewandelt. Dieses bindet kovalent an NAD+, wobei dann die INH-NAD+-Addukte die Enoyl-Acyl-Carrier-Protein-Reduktase InhA hemmen. Enoyl-Acyl-Carrier-Protein-Reduktasen (= Enoyl-ACP-R.) sind Schlüsselenzyme des Typ-II-Fettsäuresynthese-Komplexes, die den letzten Schritt der Synthese von z. B. Mykolsäuren durchführen.
Durch die kovalente Bindung von INH an ein so wichtiges Coenzym wie NAD+ werden noch weitere Stoffwechselprozesse gehemmt. So wird die Aktivität von weiteren Enzymen des Fettsäure-Stoffwechsels (wie z. B. der β-Ketoacyl-ACP-Synthase) und des Nukleinsäure-Stoffwechsels (wie z. B. der Dihydrofolat-Reduktase) gehemmt.
Eine weitere wichtige Wirkung ist die Interaktion von INH mit dem Vitamin B6 (= Pyridoxin). Durch Inaktivierung von Pyridoxin und den sich daraus entwickelnden Pyridoxin-Mangel wird u. a. die Biosynthese von Neurotransmittern wie z. B. GABA, Serotonin und Catecholaminen beeinträchtigt.

Resistenzen gegen Isoniazid entstehen meist durch eine unzureichende Therapie mit Tuberkulostatika. Nach einer Monotherapie haben sich nach 2 bis 3 Monaten schon in 46 bis 89 % der Fälle Resistenzen gebildet, nach 9 Monaten sind es nahezu 100 %. In Kombinationstherapien entwickeln sich Resistenzen gegen Isoniazid, wenn bereits Resistenzen gegen andere gleichzeitig eingesetzte Tuberkulostatika bestehen. 2012 gab es nach den Meldedaten des Robert-Koch-Institutes in etwa 8 % der Fälle resistente Mykobakterien-Stämme gegen Isoniazid.

Isoniazid wird zu über 80 % aus dem Dünndarm resorbiert. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme vermindert den Anteil der Resorption deutlich (daher sollte Isoniazid immer morgens nüchtern eingenommen werden). Die maximale Serumkonzentration wird 1-2 Stunden nach oraler Aufnahme erreicht. Isoniazid wird kaum an Plasmaeiweiße gebunden und auf alle intra-und extrazellulären Körperflüssigkeiten verteilt. Es hat eine gute Gewebegängigkeit. Die höchsten Konzentrationen werden in Lunge und Haut erreicht, 15-30 % gelangen über intakte Meningen (= Hirnhäute) in den Liquorraum; bei Meningitis werden Konzentrationen nahe der Serumkonzentration erreicht. Wichtig für dessen Wirkung ist auch die ausreichend hohe Konzentration in Makrophagen und in verkästen nekrotischem Gewebe. Die Plasma-Halbwertszeit (HWZ) und Höhe der maximalen Serumkonzentration ist stark abhängig von der individuellen pharmakogenetischen Ausstattung. Schnell-Acetylierer (= rapid metabolizer) haben für Isoniazid eine terminale HWZ von 1-1,5 Stunden, Langsam-Acetylierer (= poor metabolizer) eine terminale HWZ von 2,5-4 Stunden. Die Biotransformation von Isoniazid verläuft in der Leber über Acetylierung durch die N-Acetyl-Transferase und Hydrolyse zu inaktiven Metaboliten wie z. B. Isonicotinsäure und Monoacetylhydrazin. Über die Niere wird neben inaktiven Metaboliten auch aktives Isoniazid ausgeschieden, wobei poor metabolizer mehr aktives Isoniazid ausscheiden. Monoacetylhydrazin scheint -das ist nicht abschließend geklärt- der wichtigste potentiell toxische Metabolit zu sein, da dessen reaktive, elektrophile Umwandlungsprodukte mit mikrosomalen Enzymen in der Leber reagieren können. Sulfonamide werden über die gleiche Acetyl-Transferase acetyliert, so dass die Bestimmung der Metabolite im Urin zur Bestimmung des individuellen Phänotyps hinsichtlich Schnell- und Langsam-Acetylierern herangezogen werden kann.
Entsprechend der geschilderten Biotransformation ist die Halbwertszeit von Isoniazid bei akuten und chronischen Lebererkrankungen signifikant verlängert. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisreduktion nicht erforderlich. Isoniazid wird mäßig dialysiert. Daher sollte es bei Bedarf immer im Anschluss an eine Dialyse gegeben werden.


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Patientenhinweis

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Die Therapie und Prophylaxe der Tuberkulose muss über einen sehr langen Zeitraum täglich durchgeführt werden. Zu lange Dosierungsintervalle sind ein wesentlicher Grund für Resistenzentwicklungen. Bei Compliance-Problemen oder dem Verdacht auf eine mangelnde Compliance sollte daher eine überwachte Einnahme in Gegenwart von medizinischem Personal erfolgen.

Unter Isoniazid kann die aktive Teilnahme am Straßenverkehr und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein. Es kann zu Konzentrationsschwäche und Schläfrigkeit kommen. Diese Beeinträchtigung wird durch die gleichzeitige Einnahme von Alkohol übermäßig verstärkt. Auf Alkohol sollte auch wegen der verstärkten Lebertoxizität von Isoniazid verzichtet werden.

Isoniazid ist potentiell leber- und pankreas-toxisch. Um einer eventuellen Toxizität rasch entgegenwirken zu können, ist es wichtig, den Patienten über Frühsymtome einer Leber- und Pankreas-Toxizität wie z. B. Schwächegefühl, Appetitlosigkeit, Übelkeit oder Erbrechen zu informieren und anzuhalten, bei entsprechenden Symptomen den behandelnden Arzt aufzusuchen.
Unter der Therapie mit Isoniazid müssen regelmäßig das Blutbild und die Leberfunktions- und Cholestase-Parameter wie z. B. Transaminasen und Bilirubin kontrolliert werden. Bei bestehenden Leberschäden sind zu Beginn gegebenenfalls sogar mehrmals wöchentlich diese Kontrollen notwendig. Bei Anstieg der Transaminasen unter 100 U/l ist eine Fortführung der Therapie möglich. In der Regel sind diese Erhöhungen nur vorübergehend und reversibel. Es sind jedoch schwere Hepatitiden und Todesfälle unter Isoniazid beschrieben worden. Transaminasen über 100 U/l und Anstieg des Bilirubins mit entsprechender klinischer Symptomatik machen daher einen sofortigen Therapieabbruch erforderlich.

Durch die kovalente Bindung von Isoniazid an NAD+ werden neben der Wirkung auf Mycobakterien auch Stoffwechselprozesse im Körper gehemmt. So wird die Aktivität von Enzymen des Fettsäure-Stoffwechsels (wie z. B. der β-Ketoacyl-ACP-Synthase) und des Nukleinsäure-Stoffwechsels (wie z. B. der Dihydrofolat-Reduktase) gehemmt. Eine weitere wichtige Wirkung ist die Interaktion von Isoniazid mit dem Vitamin-B6 (= Pyridoxin). Durch Inaktivierung von Vitamin B6 und den sich daraus entwickelnden Vitamin-B6-Mangel wird u. a. die Biosynthese von Neurotransmittern wie z. B. GABA, Serotonin und Catecholaminen beeinträchtigt. Klinisch äußert sich dieser Mangel in einer schweren Neuropathie. Einem möglichen Vitamin-B6-Mangel kann durch entsprechende Supplementierung entgegengewirkt werden. Besonders gefährdet sind Patienten mit bereits bestehendem Vitamin-B6-Mangel, Schwangere, stillende Mütter und Kinder. Auch ein Vitamin-D-Mangel wird unter der Therapie mit Isoniazid häufig beobachtet. Daher muss auch eine Supplementierung mit Vitamin D in Betracht gezogen werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Paracetamol erhöht das Risiko einer Lebertoxizität von Isoniazid übermäßig stark. Da die Therapie mit Isoniazid über einen sehr langen Zeitraum erfolgt, ist die Möglichkeit einer gleichzeitigen Einnahme von Paracetamol in der Selbstmedikation -z. B. wegen Kopfschmerzen- durchaus gegeben. Daher sollte dem Patienten von der Einnahme von Paracetamol abgeraten und auf andere mögliche Analgetika in der Selbstmedikation hingewiesen werden.

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Dosierung

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Isoniazid wird sowohl bei der Therapie als auch zur Prophylaxe einer Tuberkulose jeweils in den gleichen Dosierungen eingesetzt. Jedoch muss dabei beachtet werden, dass Isoniazid bei der Therapie einer Tuberkulose nur in Kombination mit anderen Tuberkulostatika eingesetzt werden darf. Im Rahmen der allgemeinen Standardbehandlung der Tuberkulose wird Isoniazid in einer 8-wöchigen Initialphase mit weiteren gegen den jeweiligen Erreger wirksamen Tuberkulostatika kombiniert. In der sich daran anschließenden Kontinuitätsphase werden Isoniazid und Rifampicin für weitere 4 Monate eingesetzt. Bei anderen Therapieschemata kann sich die Dauer der Behandlung verändern. Bei der Prophylaxe ist sowohl eine Kombinationstherapie als auch eine Monotherapie über einen langen Zeitraum möglich. Eine Monotherapie mit Isoniazid erfolgt über 8-12 Wochen. Bleiben der Tuberkulin- bzw. Interferon-Gamma-Test (Interferon-Gamma-Release-Assay = IGRA) nach diesem Zeitraum negativ, kann die Therapie abgebrochen werden. Bei einem positiven Testergebnis ist die Therapie über insgesamt 9 Monate fortzusetzen.

Die Dosierung liegt für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren –so sie ein Körpergewicht über 30 kg haben- bei 5 (bzw. zwischen 4-6) mg/kg KG. Die Tageshöchstdosis beträgt 300 mg Isoniazid. Kleinkinder ab 3 Monaten und Jugendliche bis 12 Jahren mit einem Körpergewicht <30 kg werden pro kg KG höher dosiert als Erwachsene. Sie erhalten einmal täglich 10 (bis 15) mg/kg KG bei einer Maximaldosis von 300 mg. Wegen der deutlich verminderten Resorption bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme soll Isoniazid immer morgens eine halbe Stunde vor dem Essen eingenommen werden. Wie bei den anderen Tuberkulostatika auch, kann jedoch die Verträglichkeit von Isoniazid nach einem leichten Frühstück verbessert werden. Für Kinder unter 6 Jahren muss die ermittelte notwendige Dosis u. U. von der Apotheke in fachgerecht abgeteilter Form zur Verfügung gestellt werden. Sie kann dann in kohlenhydrat- und fettarme Flüssigkeit oder halbfester Nahrung zugemischt werden. Eine Tabelle mit den empfohlenen Dosierungen bei Kindern unter 6 Jahren ist der jeweiligen Fachinfo zu entnehmen. Für Kinder unter 3 Monaten kann keine Dosisempfehlung gegeben werden. In der Praxis werden auch bei ihnen Dosierungen von 10-15 mg/kg KG gegeben.

Es wird empfohlen, Arzneistoffe zur Therapie der Tuberkulose täglich einzunehmen, um eine maximale Therapiesicherheit zu gewährleisten. Bei Zweifel an einer regelmäßigen Einnahme wird zu einer überwachten Einnahme der Arzneistoffe geraten (= directly observed treatment = DOT). Eine intermittierende Gabe der Arzneistoffe ist zwar möglich, wird aber in Deutschland nicht empfohlen und sollte daher nur durchgeführt werden, wenn eine tägliche Gabe aus zwingenden Gründen nicht möglich ist. Bei einer intermittierenden Therapie werden 3 x wöchentlich 10 mg (8-12 mg) Isoniazid/kg KG gegeben. Die maximale Tagesdosis von 900 mg Isoniazid darf nicht überschritten werden.

Sofern die Leberfunktion normal ist, muss bei leichter und schwerer Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung von Isoniazid erfolgen. Bei niereninsuffizienten Langsam-Acetylierern kann es zu einer Verlängerung der Plasmahalbwertszeit kommen und es wird daher eine Überwachung der Serumspiegel empfohlen. Bei Dialyse-Patienten sollte Isoniazid nach der Dialyse gegeben werden. Bei Patienten mit hepatischen Vorerkrankungen besteht ein erhöhtes Risiko von Leberschäden. Bei überstandenen hepatischen Vorerkrankungen und bei Alkoholabusus kann Isoniazid in normaler Dosierung gegeben werden, sofern wöchentliche -anfangs sogar mehrfach wöchentliche- Leberwert-Kontrollen durchgeführt werden. Alternativ kann auch eine einschleichende Dosierung über 3-7 Tage in Betracht gezogen werden, wobei allerdings auch hierbei nicht auf Leberwertkontrollen verzichtet werden kann. Patienten mit aktiven Leberfunktionsstörungen müssen noch genauer hinsichtlich der Leberfunktionsparameter überwacht werden. Bei Lebertransaminasen über dem 3-fachen der Norm sollte eine Therapie mit nur einem bis zwei hepatotoxischen Tuberkulostatika in Betracht gezogen werden. Bei schweren Leberfunktionsstörungen ist Isoniazid kontraindiziert.

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