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Isotretinoin

 

Einteilung

Dermatika

Aknemittel

Wirkmechanismus

Vitamin-A-Derivat:
Bindung an intrazelluläre Rezeptoren, die nach Dimerisierung im Zellkern als Transkriptionsfaktoren wirken und die Genexpression beeinflussen

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Anwendung

Schwere Formen von standardtherapieresistenter Akne

Die Akne ist eine Erkrankung des Talgdrüsenapparates und der Haarfollikel. Je nach Ursache unterscheidet man zwischen der endogen und der exogen bedingten Akne. Die exogene Akne wird durch chemische oder physikalische Noxen ausgelöst: Chlorierte, aromatische Kohlenwasserstoffe, UV-Strahlung und Kosmetika können Akne verursachen („Chlorakne“, „Mallorca-Akne“, etc.). Auch Medikamente wie Isoniazid, Phenytoin, aber insbesondere Steroide („Steroid-Akne“) und Anabolika können Akne verursachen.

Die Acne vulgaris ist hingegen die Hauptform der endogen bedingten Akne. Es handelt sich um eine in den Anfangsstadien nicht entzündliche (Acne comedonica), im weiteren Verlauf jedoch entzündliche Erkrankung (Acne papulopustula, Acne conglobata und Acne fulminans). Sie beginnt bei etwa 70 % der Jugendlichen in der Pubertät und bessert sich meist spontan im 3. Lebensjahrzehnt. Die Ursachen sind multifaktoriell, eine genetische Disposition besteht jedoch.
Bei einer hyperproliferativ bedingten follikulären Verhornungsstörung (Keratose) und gleichzeitiger Talgdrüsenüberproduktion, die auf eine Überempfindlichkeit gegenüber Androgenen zurückgeht, ist der Talgabfluss gestört und es bilden sich als Primäreffloreszenzen Komedonen („Mitesser“). Bakterien, insbesondere Propionibakterien, können die Komedonen besiedeln und somit zu den entzündlichen Formen der Akne führen. Papeln und Pusteln entstehen, wenn sich Eiter bildet und schließlich die Follikelwand durchbricht. Eine Umkapselung von Follikelresten kann zu Knoten und schmerzhaften Abszessen führen. Schwer verlaufende Formen, aber auch mechanische Verletzungen durch Manipulation der betroffenen Stellen können auch zu einer narbigen Abheilung führen. Betroffen sind der Gesichts- und obere Rumpfbereich. Bei dieser für die Umwelt sichtbaren Erkrankung ergeben sich häufig auch psychische Probleme der betroffenen Patienten infolge der empfundenen Stigmatisierung. Für eine Therapieentscheidung spielt dieser Umstand eine wichtige Rolle.

Für die Therapie der Acne vulgaris stehen verschiedene topisch oder systemisch anzuwendende Substanzklassen zur Verfügung. Neben der Schwere der Erkrankung spielt bei der Therapieentscheidung besonders auch die Adherence des Patienten im Vordergrund, die bei einer nur topischen Therapie große Probleme bereitet. Zur Basispflege gehört immer eine Hautreinigung mit Mitteln, die einen hautphysiologischen pH-Wert von 5,5 haben. Salicylsäure soll in Konzentrationen bis 2 % antibakteriell bei leichten Formen der Akne wirken. Als Standardbasistherapie bei jedem Schweregrad hat sich die topische Anwendung von Benzoylperoxid bewährt. Als Alternative bietet sich Azelainsäure an. Bei mittelschweren Formen werden diese Arzneistoffe dann mit dem topisch anwendbaren Vitamin-A-Derivat Adapalen, bei schweren Formen mit systemisch anwendbaren Vitamin-A-Derivaten wie Isotretinoin kombiniert. Eine topische Monotherapie mit Antibiotika wird nicht empfohlen. Sie sind nur bei leichten bis mittelschweren Verläufen in Kombination mit Benzoylperoxid, Azelainsäure und topischen Vitamin-A-Derivaten indiziert. Eine systemische Anwendung von Antibiotika wird bei schweren Verlaufsformen bei gleichzeitiger topischer Therapie der betroffenen Areale empfohlen. Zuletzt sei noch bei Frauen die mögliche systemische Behandlung mit hormonellen Antiandrogenen wie Cyproteronacetat, Dienogest oder Drospirenon zusammen mit Ethinylestradiol erwähnt. Hier empfiehlt sich die Absprache mit einem Gynäkologen.

Patientenhinweis

Isotretinoin ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, sofern nicht alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind.
Bei Sehstörungen sollte ein Augenarzt konsultiert werden.
Da Isotretinoin Haut, Augen und Lippen austrocknet, sollten Feuchtigkeitscremes oder -salben sowie Tränenersatzflüssigkeiten angewendet werden.

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Dosierung

1-2 x täglich 0,5-1 mg/kg KG peroral mit Nahrung

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Nebenwirkungen

  Erkrankungen der Augen

Sehr häufig kommt es unter der Therapie zu Augentrockenheit bis zu Augenreizungen, Augenlidentzündungen und Konjunktivitis. Häufig kommt es dadurch auch zu verminderter Sehschärfe.

  Erkrankungen der Haut

Sehr häufig kommt es unter der Therapie zu Alopezie, Dermatis facialis, Erythemen, Hauttrockenheit mit Hautschuppungen und Pruritus. Häufig kommt es weiterhin zu Nageldystrophien.

  Gastrointestinale Beschwerden

Sehr häufig kommt es unter der Therapie zu Magenschmerzen, Mundtrockenheit, Cheilitis (Entzündungserkrankung der Lippen) und zum Anstieg der Transaminasen (bei anhaltendem Anstieg sollte die Dosis reduziert bzw. die Therapie abgebrochen werden).

  Erkrankungen der oberen Atemwege

Sehr häufig kommt es unter der Therapie zu Nasentrockenheit und Nasenbluten, häufig kommt es zu Entzündungen des Nasen- und Rachenraumes.

  Erkrankungen des Stoffwechsels

Sehr häufig kommt es unter der Therapie zu Hypertriglyceridämien und Hyperlipidämien. Häufig kommt es weiterhin zu Hypercholesterinämien und Hyperglykämien.

  Erkrankungen des Blutbildes

Sehr häufig treten als Nebenwirkungen Anämien, Thrombozytose, Thrombozytopenie und Petechien auf. Häufig kommt es weiterhin zu Neutropenien.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Hämaturie, Proteinurie

  Athralgie, Rücken- und Muskelschmerzen

  Kopfschmerzen, Lethargie, Rigor

  (Verschlimmerung einer) Depression

Selten kann es zu Depressionen oder Verschlimmerung von Depressionen kommen. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Depressionen in der Vorgeschichte geboten. Auf Anzeichen von Depressionen ist während der gesammten Behandlung zu achten.

Kontraindikationen

Hypervitaminose A

Durch eine zusätzliche hohe Zufuhr von Vitamin A (meist bedingt durch Vitaminpräparate) können die Nebenwirkungen einer Einnahme von zu hohen Mengen an Vitamin A erhöht werden (Isotretinoin ist das cis-Isomer des Tretinoin, also der Vitamin A Säure). Zu diesen Nebenwirkungen zählen unter anderem Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Hautschäden und Lethargie.

Dermabrasion

Aufgrund des Risikos der Bildung von hypertrophem Narbengewebe ist die chemische bzw. durch Laser bedingte Dermabrasion während der Behandlung und bis 5-6 Monate nach Beendigung der Behandlung kontraindiziert.

Wachsepilation

Aufgrund des Risikos eines Epidermisabrisses ist die Haarentfernung mittels Wachsepilation während der Behandlung und bis 6 Monate nach Beendigung der Behandlung kontraindiziert.

Blutspende

Aufgrund des Risikos für den Fötus einer schwangeren Frau, die eine Transfusion erhält, dürfen Patienten während der Therapie und für einen Monat nach Beendigung der Therapie kein Blut spenden.

Kontaktlinsen

Wegen einer verminderten Verträglichkeit bedingt durch eine Trockenheit der Augen wird empfohlen über den gesamten Zeitraum statt der Kontaktlinsen eine Brille zu tragen.

Leberinsuffizienz

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Kinder unter 12 Jahren

Schwangerschaft und Stillzeit

Eine Behandlung mit Isotretinoin während der Schwangerschaft ist absolut kontraindiziert, da diese zu massiven Missbildungen des Föten führt (Fehlbildung des zentralen Nervernsystems, des Gehörgangs, der Augen, kardiovaskuläre Fehlbildungen und Dysmorphie des Gesichts).

Isotretinoin ist stark lipophil, daher ist der Übergang in die Muttermilch sehr wahrscheinlich. Eine Behandlung mit Isotretinoin in der Stillzeit ist daher ebenfalls kontraindiziert.

Wechselwirkungen

  Akne-Externa z. B. Benzoylperoxid

Bei Anwendung weiterer (topischer) Aknemittel kann es zu verstärkten Hautreizungen kommen.

Akne-Externa z. B. Benzoylperoxid  anzeigen

  Vitamin A und dessen Analoga

  Tetracycline

Die gleichzeitige Einnahme von Isotretinoin und Tetracyclinen kann zu einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks (Pseudotumor cerebri) führen und ist daher kontraindiziert.

Tetracycline anzeigen

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Retionide greifen an intrazellulären Rezeptoren an. Nach Bindung des Liganden bilden sich Dimere, welche als Transkriptionfaktoren in die Genexpression eingreifen.
Auf diese Weise wird eine erhöhte Zellteilungsrate gesenkt (z. B. bei Psoriasis) und die Differenzierung von Haut- und Schleimhautzellen wird normalisiert. Die Keratinschicht wird aufgelockert und das verstärkte Anhaften von Hornzellen im Follikelkanal (z. B. bei Akne) wird vermindert.

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Patientenhinweis

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Die Bedingungen im Schwangerschaftsverhütungsprogramms umfassen folgende Punkte:

  • Leiden unter schwerer Akne (wie noduläre Akne oder Acne conglobata oder Akne mit Gefahr einer dauerhaften Narbenbildung), die gegenüber einer Standardbehandlung mit systemischen Antibiotika und lokaler Behandlung nicht zu behandeln ist.
  • Die Patientin wurde über das Risiko der Teratogenität informiert.
  • Die Patientin versteht die Notwendigkeit einer Überwachung auf einer monatlichen Basis.
  • Die Patientin akzeptiert die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung, beginnend 1 Monat vor Behandlungsbeginn, für die Gesamtdauer der Behandlung und bis 1 Monat nach Ende der Behandlung. Empfohlen werden zwei sich ergänzende Methoden der Empfängnisverhütung einschließlich einer Barrieremethode.
  • Im Falle einer Amenorrhöe muss sie dennoch die Empfehlungen zur wirksamen Empfängnisverhütung befolgen.
  • Die Patientin ist aufgeklärt über die Folgen einer Schwangerschaft und die Notwendigkeit, einen Arzt aufzusuchen, wenn die Gefahr einer eingetretenen Schwangerschaft besteht.
  • Die Patientin ist dazu bereit vor, währen und 5 Wochen nach Ende der Behandlung Schwangerschaftstests durchzuführen.
  • Die Patientin bestätigt, dass sie die Gefahren und Vorsichtsmaßnahmen bei einer Anwendung von Isotretinoin verstanden hat.

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Dosierung

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Das Ansprechen auf die Therapie sowie die auftretenden Nebenwirkungen sind dosisabhängig und individuell von Patient zu Patient unterschiedlich. Die Anfangsdosis sollte 0,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag betragen. Für die meisten Patienten liegt der Bedarf zwischen 0,5 mg/kg und 1mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Dauer der Behandlung hängt von der individuellen Tagesdosis ab und liegt normalerweise zwischen 16 und 24 Wochen.

Kumulative Werte oberhalb von 120-150 mg/kg Körpergewicht erwiesen sich als nicht weiter nützlich. Bei der Mehrzahl der Patienten wird eine vollständige Remission während einer Behandlungsphase erreicht. Bei einem sicheren Rezidiv kann eine erneute Behandlungsphase mit der individuellen Tagesdosis erfolgen, sollte jedoch erst nach Ablauf von 8 Wochen erfolgen, da eine Besserung der Symptomatik auch nach Beendigung eines Behandlungszyklus beobachtet wurde.

Für Kinder unter 12 Jahren wird Isotretinoin nicht empfohlen.

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