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Itraconazol

  

Einteilung

Antimykotika

Systemische Antimykotika

Wirkmechanismus

Azol-Antimykotikum: Hemmung der Ergosterolsynthese durch Hemmung der Lanosterol-Demethylase

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Anwendung

Vulvovaginalcandidosen

Pilzinfektionen der Scheide werden in den allermeisten Fällen durch Candida albicans ausgelöst. Er besiedelt auch bei den meisten gesunden Menschen den Gastrointestinaltrakt, die Haut und Schleimhaut von Mund, Rachen und Genitalbereich. Er steht mit der natürlichen Flora an Mikroorganismen in einem Gleichgewichtszustand. Die gesunde Scheidenflora besteht vorwiegend aus Milchsäurebakterien (= Döderlein-Bakterien, grampositive Anaerobier). Unter dem Einfluss von Estrogen verstoffwechseln sie das von den Plattenepithelzellen der Scheidenschleimhaut gebildete Glykogen zu Milchsäure und sorgen so für ein saures Scheidenmilieu.

Hormonelle Umstellungen wie z. B. Schwangerschaft oder Menopause, systemische Erkrankungen wie z. B. Diabetes, Krebs oder AIDS bzw. eine medikamentöse Therapie mit Immunsuppressiva wie z. B. Glucocorticoide oder (Breitband-)Antibiotika können die natürliche Flora als physiologischen Gegenspieler erheblich stören. Auch falsche Kleidung, übermäßiges Schwitzen oder eine mangelnde bzw. übertriebene Hygiene beeinflussen die Scheidenflora ungünstig. Dadurch wird eine Vermehrung von Candida albicans erleichtert und es kann schließlich zu einer Infektion kommen. Candida albicans gehört somit zu den fakultativ pathogenen Erregern, d. h. sie können bei entsprechender Disposition des Wirtes krankheitsauslösend sein. Candida-Infektionen (Candidose, Candidiasis) können Haut und Schleimhaut betreffen. Dabei nennt man den Befall der Mundschleimhaut Soor, unter Windeln kann sich die sog. „Windeldermatitis“ entwickeln. Die Candidose der Scheide (Vagina) geht mit Entzündungszeichen einher (Kolpitis = Entzündung der Scheide). Sie gehört zu den häufigsten genitalen Erkrankungen. Etwa 8 von 10 Frauen erkranken daran einmal in ihrem Leben.

Als erstes Symptom tritt typischerweise ein Juckreiz in der Scheide auf. Später entwickelt sich ein brennendes Gefühl, zunächst nur bei mechanischer Reizung, später dann ein Dauerbrennen. Im Verlauf kann es zu einem weißlichen, oft krümeligen Ausfluss kommen. An der Schleimhaut findet man weißliche Beläge, unter denen die Schleimhaut entzündlich gerötet ist. Auch die äußere weibliche Genitalregion mit großen und kleinen Labien kann betroffen sein. Die Infektion ist ansteckend und kann auf den Sexualpartner übertragen werden. Differentialdiagnostisch kommen auch bakterielle Infektionen oder Allergien (z. B. auf Duftstoffe in Seifen oder Parfums) in Frage. Eine sichere Diagnose kann nur durch eine gynäkologische Inspektion erfolgen. Ein dabei entnommener Abstrich der Schleimhaut wird unter dem Mikroskop auf fadenförmige Strukturen (Hyphen) untersucht.

Die Therapie erfolgt mit lokal verabreichten Antimykotika wie z. B. Clotrimazol. Dabei stehen verschiedene Applikationsformen (Cremes, Zäpfchen, Tabletten) zur Verfügung. O. g. auslösende Faktoren sollten hinterfragt und vermieden werden (Kleidung, Hygiene). Gegebenenfalls muss der Sexualpartner auch untersucht werden, um Reinfektionen zu verhindern. In der Regel reicht eine Behandlung von 2 bis 6 Tagen aus. Schwere Verläufe müssen systemisch mit Azol-Antimykotika wie z. B. Fluconazol behandelt werden.

Pityriasis versicolor

Pityriasis versicolor stellt eine häufig auftretende oberflächliche Pilzinfektion der Haut dar, die in den meisten Fällen durch den Pilz Malassezia furfur ausgelöst wird, der zur normalen Hautflora gehört. Erst bei einer massenhaften Vermehrung tritt eine Erkrankung auf. Ursache hierfür ist in den meisten Fällen eine starke Talgdrüsenaktivität (Seborrhoe), weshalb sich eine Erkrankung erst im Laufe der Pubertät entwickeln kann. Weitere begünstigende Faktoren sind: warmes, feuchtes Klima, enge, luftundurchlässige Kleidung, mangelhafte Hygiene, exzessiver Gebrauch von kosmetischen Produkten und immunsuppressive Medikamente (v.a. Glucocorticoide). Eine Erkrankung äußert sich durch rötlich-braune Plaques, die von einer kleieartigen Schuppung bedeckt sind. Betroffen sind vor allem talgdrüsenreiche Bereiche der Haut (Brust, Rücken, Achseln, Schultern, Oberarme und -schenkel).

Orale oder ösophageale Candidose

Hierzu zählen rezidivierende oropharyngeale (im Mund-Rachenraum) Candidosen, chronisch-atrophische orale Candidosen (Mundhöhlenerkrankungen bei Zahnprothesenträgern, bei denen mundhygienische oder lokale Maßnahmen nicht ausreichen) und nichtinvasive bronchopulmonale Candidosen (Schleimhaut der oberen Luftwege).
Candidosen werden durch Hefepilze der Gattung Candida hervorgerufen. Wichtigster Erreger in diesem Zusammenhang stellt die Spezies Candida albicans dar, die für nahezu 90 % aller Hefepilz-Infektionen verantwortlich ist. Dabei ist Candida albicans fakultativ pathogen, eine Besiedlung in der Mundhöhle und des Gastrointestinaltrakts besteht auch bei Gesunden. Auslöser für eine Candidose sind immunsuppressive Prozesse (Malignome, Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes mellitus und Immunerkrankungen wie HIV-Infektionen, immunsuppresive Pharmaka wie Glucocorticoide oder Ciclosporin), aber auch Schwangerschaften und Antibiotika-Therapien, die dazu führen, dass physiologische Gegenspieler in der Normalflora ausgeschaltet werden und damit die Vermehrung der Hefepilze fördern.

Tinea corporis, cruris, pedis, manuum

Die meisten Haut- und Interdigitalmykosen werden durch sog. Dermatophyten (syn. Tinea) verursacht.
Diese Erreger kommen ubiquitär in der Umwelt vor und werden sowohl von Mensch zu Mensch (z. B. Trichophyton rubrum) als auch von (Haus-)Tier zu Mensch übertragen (z. B. Mikrosporum canis), wobei die Übertragung durch direkten Kontakt als auch über infizierte Materialien (Tierhaare, Hautschuppen in öffentlichen Einrichtungen, Kleidung, Handtücher) stattfinden kann. Eine Infektion kann beim Haustier stumm verlaufen und sich erst beim Menschen klinisch manifestieren.

Tinea capitis

Der Befall der Kopfhaut äußert sich in vielfältiger Weise. Eine Infektion beginnt häufig mit Schuppungen und Rötungen der Kopfhaut. Eine Verschlimmerung kann auftreten, wenn die Erreger entlang der Haare in die Tiefe wachsen und dort eine tiefe Entzündung hervorrufen. In diesem Fall kommt es zu plattenartigen, entzündlichen Infiltraten und Pusteln. Häufig verbleibt an den entzündeten Bereichen dauerhafter Haarausfall zurück.

Tinea barbae

Analog zur Kopfbehaarung kann auch der Bartbereich infiziert werden. Die zunächst lokal auftretenden Entzündungsherde werden durch Rasieren weiter ausgebreitet. Dabei treten lokale Lymphknotenschwellungen als auch Fieber und allgemeine Abgeschlagenheit auf. Die entzündeten Bereiche heilen narbig ab und es verbleibt in der Regel ein Haarverlust.

Tinea capitis und barbae sind nur durch systemische Antimykotikagabe mit ärztlicher Begleitung zu therapieren.

Tinea corporis

Ein Befall der freien Haut äußert sich häufig als charakteristische rötliche, schuppende Plaques von einigen cm Durchmesser, die sich innerhalb von Tagen vergrößern. Je nach Immunstatus des Infizierten treten entzündliche Hautveränderungen auf. Häufig treten diese Infektionen in Hautfalten (z. B. Leisten- und Dammregion) auf, da hier ein besonders günstiges Wachstumsklima für die Dermatophyten herrscht.

Tinea manuum und pedis

Der Fußpilz (Tinea pedum) ist die am häufigsten auftretende Dermatophyten-Infektion. Eine Infektion findet vor allem bei der Benutzung öffentlicher Einrichtungen (Schwimmbäder, Sportanlagen) über Hautschuppen in Feuchträumen statt. Darüber hinaus begünstigt das Tragen luftundurchlässiger Schuhe eine Infektion. Die Dermatophyten besiedeln hauptsächlich die Zehenzwischenräume zwischen dem 3., 4. und 5. Zeh. Es treten Rhagaden (Hauteinrisse) und Hautschuppungen auf. Eine Verschlimmerung einer Fußpilzinfektion besteht aus einem Übergreifen auf Fußsohle und -rücken. Es können entzündliche Bläschen sowie vermehrte Hornbildung auftreten.
Der Handpilz (Tinea manuum) zeigt eine ähnliche Symptomatik wie der Fußpilz und wird häufig von einer Fußpilzinfektion ausgelöst (Kontakt der Hände mit den Füßen).

Onychomykosen

Nagelpilzerkrankungen (Onychomykosen) werden in der Regel durch Dermatophyten ausgelöst, daneben kommen auch Candida albicans sowie einige Schimmelpilzarten als Erreger in Frage. Häufig folgen sie aus einem Befall von Händen oder Füßen. Begünstigende Umstände für eine Infektion sind vielfältiger Natur: vorgeschädigte Nägel (z. B. Psoriasis der Nägel), Fußfehlstellungen, bestimmte Sportarten (z. B. Fußball), übermäßige Pflege, häufiges Auftragen und Entfernen von Nagellacken, bestimmte Berufe (Bäcker und Konditoren) sowie ein geschwächtes Immunsystem (HIV-Infektionen, Malignome, Diabetes mellitus).
Eine Nagelpilzerkrankung beginnt häufig mit einer Besiedlung zwischen dem Ende der Nagelplatte und der Fingerbeere. In diesem Stadium äußert sich eine Infektion durch Verfärbungen und Verdickungen der Nagelplatte, im weiteren Verlauf kommt es zum Zerbröseln der Nagelplatte. Die Nagelplatte ist weißlich-gelb bis bräunlich verfärbt.
Eine Therapie ist aufgrund des Nagelaufbaus sehr schwierig. So zeigen Lösungen und halbfeste Zubereitungen keine Wirkung. Eine Möglichkeit der Therapie besteht in der Kombination eines Antimykotikums mit hohen Harnstoffkonzentrationen (40 %). Durch den Harnstoff wird, zusammen mit mechanischen Maßnahmen wie Abschaben, die erkrankte Nagelplatte entfernt.
Daneben werden häufig Nagellacke angewendet, wobei die Therapie mit mechanischen Maßnahmen wie Feilen unterstützt wird. Eine Anwendungsdauer von mehreren Monaten ist in der Regel erforderlich.
Bei einem Befall von mehr als 30 % der Nagelfläche ist darüber hinaus eine systemische Therapie erforderlich.

Systemische Mykosen

Hierzu zählen Candidosen, Aspergillosen, Blastomykosen und andere selten auftretende systemische Mykosen.
Systemische Mykosen stellen eine lebensbedrohliche Erkrankung dar und sollten deshalb umgehend therapiert werden.

Patientenhinweis

Treten Symptome einer Hepatitis (Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Bauchschmerzen und dunkel gefärbter Urin) auf, so sollte umgehend der Arzt aufgesucht werden.
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und bis 4 Wochen nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Dosierung

Täglich 100-400 mg Itraconazol peroral oder i.v.

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Nebenwirkungen

  Leberfunktionsstörungen

Häufig kann es zu einer Leberinsuffizienz und dem Anstieg von Leberenzymen kommen. Selten kann es zu akuten Leberversagen kommen.

  Störungen des Herz-Kreislauf-Systems

Es kann häufig zu Hypertonie und gelegentlich zu orthostatischer Hypotonie oder Vaskulitis (Gefäßentzündung) kommen. Selten kann auch eine Herzinsuffizienz ausgelöst oder eine bereits bestehende verstärkt werden.

  Infektionen der oberen Atemwege, Dyspnoe, Husten

  Gastrointestinale Störungen

Es kann z. B. zu Übelkeit, Leibschmerzen, Erbrechen, Dyspepsie, Blähungen und Durchfall kommen.

  Störungen des Blutbildes

Selten tritt als Nebenwirkung Leukopenie, Thrombozytopenie und Neutropenie auf.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Kopfschmerzen, Müdigkeit, Depression, Fieber

  Exanthem, Pruritus

  Stevens-Johnson-Syndrom

Beim Erythema exsudativum multiforme majus handelt es sich um eine allergische Hautreaktion auf die Arzneimitteltherapie, die mit starken Allgemeinbeschwerden, schmerzhafter Bläschenbildung an Mund und Genitalschleimhaut einhergeht. Therapiert wird mit Corticoiden.
Sie tritt aber nur sehr selten oder in Einzelfällen auf.

  Beeinflussung der Cytochrom-P450-Enzyme

Besonders bei der langfristigen Behandlung mit Azolantimykotika kann es zu Nebenwirkungen aufgrund der Beeinflussung des Cytochrom P450-Enzymsystems kommen.
So kann es durch eine Beeinflussung der Steroidsynthese zu Gynäkomastie, Oligospermie, Menstruationsstörungen und einer beeinträchtigten Nebennierenrindenfunktion kommen.

Kontraindikationen

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
In Tierversuchen haben sich embryotoxische/teratogene Wirkungen gezeigt.
Itraconazol erhöht evtl. das Fehlbildungsrisiko des Fetus. Aus diesem Grund sollten Frauen im gebärfähigen Alter während und bis 4 Wochen nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Eine Schädigung des Säuglings wurde bisher nicht beobachtet.

Wechselwirkungen

  Antacida

Eine Erhöhung des pH-Wertes im Magen verursacht eine verminderte Resorption von Azol-Antimykotika (Ausnahme: Fluconazol).

Antacida anzeigen

  H2-Antagonisten

Eine Erhöhung des pH-Wertes im Magen verursacht eine verminderte Resorption von Azol-Antimykotika (Ausnahme: Fluconazol).

H2-Antagonisten anzeigen

  Protonenpumpenhemmer

Eine Erhöhung des pH-Wertes im Magen verursacht eine verminderte Resorption von Azol-Antimykotika (Ausnahme: Fluconazol).

Protonenpumpenhemmer anzeigen

  Antikoagulantien

Bei der gleichzeitigen Einnahme von Azol-Antimykotika und Cumarin-Derivaten kann es leichter zu Blutungen kommen. Aus diesem Grund sollte die Antikoagulanzien-Dosis regelmäßig angepasst werden.

Antikoagulantien  anzeigen

  Digoxin

Itraconazol hemmt die Wirkung des P-Glykoproteins, das Digoxin aus den Nierentubuli in den Urin abtransportiert.

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  CYP3A4-Modulatoren und -Substrate

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virustatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin, Fibrate, Cumarine, Amitriptylin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4.
Durch die starke Hemmung des CYP3A4  können die Plasmaspiegel von Stoffen, die über dieses Enzymsystem metabolisiert werden, stark erhöht sein. So können die Azole höhere Plasmaspiegel von CYP3A4-Substraten verursachen. Gleichzeitig können ihre eigenen Plasmaspiegel durch die kombinierte Einnahme anderer CYP3A4-Hemmer auch erhöht sein.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virustatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.
Wurden CYP3A4-Induktoren eingenommen, so sollte eine Behandlung mit Azol-Antimykotika frühestens 2 Wochen nach Absetzen der Medikation beginnen, da die Azol-Plasmaspiegel sonst soweit erniedrigt sein können, dass keine zuverlässige Wirkung gewährleistet ist.

Aus den oben aufgeführten Gründen ist die Kombination von Azolen mit anderen Stoffen, die über das Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 metabolisiert werden oder dieses beeinflussen, in vielen Fällen kontraindiziert (z. B. für Terfenadin, Astemizol, Pimozid, Cisaprid, Triazolam, oral verabreichtes Midazolam, Dofetilid, Mizolastin, Chinidin, über CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA-Reduktasehemmer wie Atorvastatin, Simvastatin und Lovastatin und Ergotalkaloide).

CYP3A4-Modulatoren und -Substrate  anzeigen

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Ergosterol ist ein lebensnotwendiger Bestandteil der Zellmembranen von Pilzen. Azole sind in der Lage, die Bildung dieses Bausteins, die über Cytochrom P450-Enzyme erfolgt, zu vermindern. Hauptangriffspunkt ist dabei die Hemmung der 14α-Demethylase, die die C14-Demethylierung des Lanosterols katalysiert und ein pilzspezifisches Cytochrom P450-Isoenzym ist.
Durch diesen Hauptwirkmechanismus haben die Azolantimykotika ein sehr breites Wirkspektrum.
Es werden allerdings nicht nur Cytochrom P450-Enzyme der Pilze gehemmt. Azole können auch zum Teil starke Effekte auf die Cytochrom P450-abhängigen Monooxygenasen der menschlichen Zellen haben.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Kapseln sollten nach den Mahlzeiten unzerkaut eingenommen werden.

  • Vulvovaginale Candidose (Pilzinfektin der Vagina und der äußeren weiblichen Geschlechtsteile): morgens und abends 200 mg einen Tag lang
  • Pityriasis versicolor (Kleienpilzflechte; Pilzinfektion der obersten Hautschicht): 1 x täglich 200 mg für eine Woche
  • Orale Candidose (Pilzinfektion) und Tinea corporis (Pilzerkrankung der Haut) / cruris (Pilzinfektion der Unterschenkel): 1 x täglich 100 mg für 2 Wochen
  • Tinea pedis (Pilzinfektion der Füße) / manus (Pizinfektion der Hände): 1 x täglich 100 mg über 4 Wochen oder 2 x täglich 200 mg für 1 Woche
  • Onychomykosen (Pilzinfektion der Nägel): 7 Tage lang 2 x täglich 200 mg und dann 3 Wochen Pause. Bei Befall der Fußnägel wird dieser Zyklus 3 x wiederholt, bei den Fingernägeln nur 2 x. Alternativ für die Fingernägel: 1 x täglich 200 mg für 3 Monate.
  • Orale / ösophageale Candidose: 2 x täglich mit 100 mg (= 1 Messbecher) den Mund für 20 Sekunden spülen und dann herunterschlucken. Nicht nachspülen!

Bei der Infusion immer 200 mg Itraconazol über 60 Minuten infundieren.
1.-2. Behandlungstag: 2 x täglich 200 mg. Danach 1 x täglich 200 mg.

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