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Ivabradin

   

Einteilung

Herz-Kreislaufmittel

Koronarmittel

Wirkmechanismus

Koronartherapeutikum:
Hemmung von HCN-Kanälen (If-Kanäle) am Sinusknoten; dadurch Senkung der Herzfrequenz

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Anwendung

Therapie der stabilen Angina pectoris

Ivabradin wird zur Behandlung der stabilen Angina pectoris (Brustenge) eingesetzt, wenn gegen Betablocker eine Unverträglichkeit besteht oder wenn trotz optimaler Dosis keine ausreichende Wirkung zu verzeichnen ist.

Die Angina pectoris ist ein Stadium der koronaren Herzkrankheit (KHK), die durch Koronarsklerose, also Verengung der Herzarterien, hervorgerufen wird. Distal dieser Engstelle kommt es zu einer Hypoxie (Sauerstoffmangel) des Herzmuskelgewebes, welches sich in den klassischen Symptomen der Angina pectoris wie Druckgefühl auf der Brust, stärkste Schmerzen u. U. mit Ausstrahlungen in den linken Arm, Magen, Unterkiefer und Rücken, Kaltschweißigkeit und Übelkeit äußert. Dabei sind bei der Angina pectoris vorrangig die Endokard-nahen Schichten des Herzmuskels betroffen, während bei einem Herzinfarkt in der Regel die gesamte Herzwand betroffen ist. Dieses liegt an den Besonderheiten der Myokardperfusion.
Die Durchblutung des Herzmuskels wird nämlich entscheidend durch den Strömungswiderstand beeinflusst, der in den Koronargefäßen herrscht. Dieser wiederum setzt sich aus verschiedenen Komponenten zusammen:
  • Systolische Wandspannung: Während der Systole ist der Druck im Myokard größer als der Druck in der Koronarie, sodass ein Blutfluss unter diesen Bedingungen nicht möglich ist. Diese Größe ist von der Nachlast des Herzens abhängig.
  • Diastolische Wandspannung: Die Vorlast des Herzens bestimmt den Druck, der während der Diastole auf den Koronargefäßen liegt. Er steigt bei zunehmender Füllung des Herzventrikels.
Im Falle der Angina pectoris ist es so, dass der diastolische Wanddruck in den Endokard-nahen Schichten des Myokards höher ist als der Perfusionsdruck. Dadurch kommt es hier zur Ischämie (Mangeldurchblutung) mit den oben genannten klinischen Symptomen. Die Angina pectoris wird in zwei Untergruppen unterteilt: Stabile und instabile Angina pectoris. Bei der stabilen Form treten Beschwerden belastungsabhängig auf, bei der instabilen Form unabhängig von Belastungen bzw. bei wechselndem Maß an Belastung. Besonders gefährlich hierbei ist die sogenannte Crescendo-Angina, bei der die Anfälle immer häufiger und mit abnehmender Belastung auftreten. Sie tritt häufig kurz vor Auftreten eines Herzinfarktes, also dem völligen Verschluss einer Koronararterie auf.

Wegen seiner Frequenz-senkenden Wirkung darf Ivabradin nur bei Patienten mit stabilem Sinusrhythmus angewendet werden.

Patientenhinweis

Unter der Anwendung von Ivabradin kann es zu Symptomen einer Bradykardie kommen. Dazu zählen Schwindel, Müdigkeit und erniedrigter Blutdruck. Sollten diese Probleme dauerhaft bestehen, ist ein Arzt zu konsultieren.
Ivabradin kann in der Anfangsphase (ersten zwei Monate) zu Sehstörungen in Form von Lichterscheinungen führen. Dieses ist eine sehr häufige Nebenwirkung, welche sich aber in der Regel nach längerer Einnahme einstellt.

Dosierung

Die Anfangsdosis sollte zweimal täglich 5 mg Ivabradin betragen.
Bei unzureichender Wirkung kann sie auf zweimal täglich 7,5 mg erhöht werden.

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Nebenwirkungen

  Sehstörungen

Unter der Anwendung von Ivabradin kommt es sehr häufig zu Sehstörungen im Sinne von Lichterscheinungen (Phosphene). Diese sind bedingt durch teilweise Hemmung von Ionenkanälen in der Netzhaut, welche den If-Kanälen sehr ähnlich sind. Bei Lichteinfallwechseln innerhalb des Gesichtsfeldes kommt es zu örtlichen Lichtverstärkungen von leichter bis mäßiger Stärke. Diese Nebenwirkung ist bei ca. 3/4 der betroffenen Patienten von vorübergehender Dauer.
Darüber hinaus klagen Patienten häufig über einen verschwommenen Visus.

  Kardiale Störungen

Häufig kommt es unter der Anwendung von Ivabradin zur Ausbildung einer Bradykardie, also einer deutlichen Verlangsamung der Herzfrequenz unter 60 Schlägen pro Minute. Dieses kann beim Patienten zu Schwindel, Müdigkeit und Hypotonie führen. Ebenfalls kommt es häufig zu Verlängerungen des PQ-Intervalls welches sich als AV-Block ersten Grades darstellt. Darüber hinaus kommt es unter Ivabradin häufig zu Herzrhythmusstörungen sowohl ventrikulärer als auch supraventrikulärer Natur, welche der Patient gelegentlich als Palpitationen wahrnehmen kann.

  Zentralnervöse Störungen

Unter der Anwendung von Ivabradin kommt es häufig zu Kopfschmerzen sowie gelegentlich zu Schwindel, Abgeschlagenheit, Müdigkeit und Synkopen. Die meisten dieser Erscheinungen können Folge einer Bradykardie sein.

  Dyspnoe

  Störungen des Gastrointestinaltraktes

Unter der Anwendung von Ivabradin kommt es gelegentlich zu Durchfall, Verstopfung und Übelkeit.

  Angioödem

Angioödeme treten selten nach der Einnahme von Ivabradin auf. Besonders in den ersten Wochen der Therapie besteht die Gefahr von Angioödemen im Gesichtsbereich, an Lippen, Schleimhäuten, dem Kehlkopf und der Zunge. Letztere können tödlich sein, weil die Luftwege verlegt werden.

  Muskelkrämpfe

  Hyperurikämie

  Erhöhte Kreatininwerte

Kontraindikationen

Herzrhythmusstörungen

Sowohl bei Patienten mit tachykarden als auch bradykarden Herzrhythmusstörungen ist der Einsatz von Ivabradin kontraindiziert. Bei tachykarden Herzrhythmusstörungen verliert Ivabradin seine Wirksamkeit. Bei Bradykardien oder bestehenden Überleitungsstörungen (SA-Block, AV-Block 2. und 3. Grades) ist die Gefahr schwerwiegender bradykarder Rhythmusstörungen erhöht.

Schwere Hypotonie

Die Anwendung von Ivabradin bei Patienten mit schwerer Hypotonie (<90/50 mmHg), kann diese Sympotmatik verstärkt werden, was bis zum Schock führen kann.

Herzinsuffizienz der Stufe III und IV nach NYHA

Bei Anwendung von Ivabradin bei bestehender schwerer Herzinsuffizienz ist die Gefahr gegeben, dass diese verschlechtert wird, was zu einer Dekompensation der Herzinsuffizienz führen kann.

Patienten angeborenem oder erworbenem Long QT-Syndrom

Bei der Anwendung von Ivabradin bei Patienten mit angeborenem oder erworbenem Long QT-Syndrom ist die Gefahr eine entsprechende Herzrhythmusstörung zu erfahren erhöht.

Instabile Angina pectoris

Frischer Myokardinfarkt

Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren

Ivabradin ist Substrat von CYP3A4. Die Hemmung der abbauenden Enzyme durch entsprechende Pharmaka führt zu einer Verminderung des Ivabradin-Abbaus. Dadurch ist die Gefahr einer Verstärkung der Nebenwirkungen gegeben.

Schwere Leberinsuffizienz

Ivabradin wird primär hepatisch eleminiert, wobei es ausschließlich über CYP3A4 metabolisiert wird. Eine schwere Leberfunktionsstörung kann den Abbau von Ivabradin reduzieren und damit zu toxischen Plasmaspiegeln führen. Dadurch kommt es zu verstärkten Nebenwirkungen.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Schwangerschaft und Stillzeit

Im Tierversuch zeigte sich eine Teratogenität, das Risiko beim Menschen ist unbekannt. Darüber hinaus geht Ivabradin in die Muttermilch über, sodass der Einsatz bei Schwangeren und Stillenden kontraindiziert ist.

Wechselwirkungen

  Antiarrhythmika

Es kommt zu einer pharmakodynamischen Wirkverstärkung. Eine AV-Blockierung kann verstärkt werden.

Antiarrhythmika anzeigen

  Arzneistoffe, die das QT-Intervall verlängern z. B. Diphenhydramin

Das Phänomen des verlängerten QT-Intervalls kann angeboren sein (kongenitales Long QT Syndrom) aber auch erworben sein. Eine häufige Ursache sind Arzneimittel, welche sich an Kaliumkanälen vergreifen und damit zu Repolarisationsstörungen führen. Viele Arzneimittel sind wegen dieser Nebenwirkung bereits außer Handel gegangen. Hierzu gehören Clobutinol (früher Hustenstiller Silomat), Droperidol (Neuroleptikum) oder auch Terfenadin (Antihistaminikum). Zu den klassischen Arzneimitteln, welche einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, gehören:
  • Antiarrhythmika wie Sotalol, Amiodaron oder Flecainid
  • H1-Antihistaminika wie Diphenhydramin, Doxylamin oder Ebastin
  • die damit strukturell verwandten tricyclischen Antidepressiva wie Amitriptylin, Doxepin, Clomipramin aber auch andere Antidepressiva wie Citalopram
  • eine Vielzahl der Neuroleptika wie Benperidol, Haloperidol, Clozapin etc.
  • alle Antibiotika aus den Klassen der Gyrasehemmer und Makrolide (wie Moxifloxacin oder Clarithromycin)
  • Methadon.
Um das Risiko schwerer bis tödlicher Herzrhythmusstörungen zu vermeiden, sind viele dieser Arzneimitteln bei Patienten mit bekanntem Long QT-Syndrom kontraindiziert. Außerdem sollten diese Arzneimittel nicht miteinander kombiniert werden. Ist eine Anwendung nicht zu vermeiden, sollte sie nur unter besonderer Vorsicht durchgeführt werden.

Das QT-Intervall ist ein bestimmter Abschnitt des EKGs welcher die Zeit von Beginn der Q-Zacke bis zum Ende der T-Welle umfasst. Dieser Abschnitt beschreibt die Erregungsaus- und rückbildung in den Ventrikeln. Da diese Zeit abhängig von der Herzfrequenz ist, wird zur Beurteilung der QT-Zeit eine Frequenznormierung vorgenommen, für die es mehrere Formeln gibt. Von einem verlängerten QTc-Intervall (frequenzkorrigiert) spricht man ab 440 ms. Die Gefahr eines verlängerten QT-Intervalls besteht in der Möglichkeit spontan einfallender Nachdepolarisationen in der Repolarisationsphase, welches schwerwiegende ventrikuläre Extrasystolen bis hin zu sogenannten Tosade de Pointes und Kammerflimmern auslösen kann. Ab einer QTc-Zeit von 500 ms besteht eine erhöhte Gefahr, eine solche Rhythmusstörung zu erfahren.

Zu Diphenhydramin wechseln

  Diltiazem

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivabradin mit herzwirksamen Calciumantagonisten (Verapamil- oder Diltiazemtyp) ist aufgrund der simultan hemmenden Wirkung des Reizleitungssystems die Gefahr bradykarder Herzrhythmusstörungen erhöht.

Zu Diltiazem wechseln

  Verapamil

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivabradin mit herzwirksamen Calciumantagonisten (Verapamil- oder Diltiazemtyp) ist aufgrund der simultan hemmenden Wirkung des Reizleitungssystems die Gefahr bradykarder Herzrhythmusstörungen erhöht.

Zu Verapamil wechseln

  CYP3A4-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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  CYP3A4-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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  Grapefruitsaft

Grapefruitsaft enthält unter anderem das Bioflavonoid Naringin, welches im Darm zu Naringenin und Naringinglucuronid metabolisiert wird. Diese Metabolisierungsprodukte sind in der Lage, Cytochrom P450 Isoenzyme zu hemmen (CYP 3A4, CYP 1A2 und CYP 2A6), wodurch der präsystemische Abbau von Arzneistoffen, die über diese Isoenzyme metabolisiert werden, verringert wird. Dadurch kommt es zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit dieser Arzeistoffe.
Klinisch relevant ist dieses zum Beispiel für die Statine, Felodipin, Midazolam, Nisoldipin, Nitrendipin, Terfenadin, Triazolam, Verapamil und andere Substrate dieser Isoenzyme.
Vier Tage vor und während der kompletten Therapie mit diesen Arzneistoffen sollte aufgrund der länger andauerenden Hemmung kein Grapefruitsaft eingenommen werden.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Ursächlich für die Entstehung der Angina pectoris ist ein Missverhältnis zwischen dem angebotenen und dem notwendigen Sauerstoff im Myokard, also eine Sauerstoffunterversorgung. Maßgeblich für den myokardialen Sauerstoffverbrauch verantwortlich ist die Herzfrequenz. Am gesunden Herzen bestimmt der Sinusknoten die Frequenz in autonomer Weise, wird aber von beiden Teilen des vegetativen Nervensystems, dem Sympathikus und Parasympathikus moduliert. Diese Autonomie wird durch die spontane spätdiastolische Depolarisation mittels sog. HCN-Kanäle (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channel = If-Kanäle; f = „funny“) nach erreichen des Ruhemembranpotentials bedingt. Dabei kommt es durch Leckströme, welche durch die If-Kanäle unselektiv Kationen in die Sinusknoten strömen lassen, zur Depolarisation bis zur Auslösung eines Aktionspotentials. Dieses wird dann zunächst vom Vorhofmyokard zum AV-Knoten geleitet und von dort weiter auf das His´sche Bündel, die Tawaraschenkel und letztendlich über die Purkinje Fasern auf das Arbeitsmyokard der Ventrikel. Damit ist eine Herzaktion abgeschlossen.
Dadurch, dass Ivabradin diesen Prozess an initialer Stelle verlangsamt, kommt es zu einer Absenkung des myokardialen Sauerstoffverbrauchs und damit zu einer Reduktion der ischämischen Beschwerden.
Dieser Wirkmachanismus lässt aber auch erkennen, warum dieses Substanz nur bei Patienten eingesetzt werden darf, welche einen stabilen Sinusrhythmus vorliegen haben.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Sollte unter der Dosis von zwei mal täglich 5 mg Ivabradin bereits ein dauerhafter Puls von unter 50 Schlägen pro Minuten mit Symptomen einer ausgeprägten Bradykardie wie Schwindel, Müdiglkeit und erniedrigtem Blutdruck vorliegen, so ist die Dosis auf zweimal täglich 2,5 mg Ivabradin zu senken. Sollte nach wie vor eine Frequenz unter 50 Schlägen pro Minute vorliegen, so ist die Therapie abzubrechen.

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