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Lamivudin

  

Einteilung

Virostatika

Reversetranskriptasehemmer

Wirkmechanismus

Nukleosidanalogon: Hemmung der reversen Transkriptase vom HIV und Hepatitis-B-Virus (NRTI)

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Anwendung

HI-Virus-Infektionen

Das HI (humanes Immundefizienz)-Virus gehört zur Familie der Retroviren. Das heißt, die genetische Information des Erregers liegt als RNA vor, wird aber nach Infiltration der Zielzelle durch eine virale reverse Transkriptase in eine DNA umgeschrieben, welche in das Wirtszellengenom integriert wird. Danach wird die Zelle dazu angehalten, Virus-RNA zu synthethisieren, wobei die Wirtszelle nach einer gewissen Zeit zugrunde geht. Dabei führt die Infektion zu einem fortschreitenden Immundefekt. Das liegt daran, dass HI-Viren Zellen befallen, welche auf ihrer Oberfläche den CD4-Rezeptor tragen. Dieses sind vorrangig CD-4 T-Lymphozyten (T-Helferzellen), Makrophagen, Monozyten als auch dendritische Zellen. Zusätzlich zum CD-4 Rezeptor müssen noch weitere Co-Faktoren auf den Zielzellen vorhanden sein. Bei einer Infektion kommt es zunächst zu einer akuten Phase, welche mit grippeähnlichen Symptomen, wie Gelenkschmerzen, Fieber aber auch Hautausschlag einhergeht. Danach kommt es zu einer, bis zu 10 Jahre andauernden latenten Phase, bei der sich das Virus mehr und mehr vermehrt bis zu einem Punkt, wo es zu einem deutlichen Immundefekt durch fehlende T-Helferzellen kommt. Ist dieser Zeitpunkt erreicht spricht man vom Krankheitsbild AIDS (aquired immundeficiency syndrom = erworbenes Immundefizienzsyndrom). Dieses zeichnet sich dadurch aus, dass Patienten sehr infektanfällig sind und daher Ziel opportunistischer Krankheitserreger, wie Viren, Pilze und Bakterien sind, welche für den Immunkompetenten keine Bedrohung darstellen. Diese Infektionen sind dann oft auch die Todesursache der Patienten, da das Immunsystem auch in Kombination mit Antibiotika nicht mehr in der Lage ist, dieser Infektionen Herr zu werden. Auch treten bestimmte maligne Erkrankungen wie Lymphome oder das Kaposi-Sarkom auf.
Eine Infektion erfolgt durch Blut- und Blutprodukte, ungeschützten Geschlechtsverkehr sowie von der Mutter zum Kind (intrauterin, perinatal oder durch Muttermilch).
Bei dieser Indikation wird immer eine Kombinationstherapie aus zwei Reverse-Transkriptase-Hemmstoffen (z. B. Lamivudin und Zidovudin) und einem HIV-Protease-Inhibitor (z. B. Indinavir) angewendet. Eine Monotherapie sollte nicht erfolgen. Grund hierfür ist die hohe Mutationsrate des Virus, die bei Monotherapien schnell zu Resistenzen führt.

Chronische Hepatitis B

Bei einer Hepatitis B handelt es sich um eine Infektion, welche durch Hepadnaviren hervorgerufen wird. Diese sind sowohl beim Infektionsweg als auch der Virenvermehrung den HI-Viren sehr ähnlich. Die Infektion erfolgt über den Kontakt mit Körperflüssigkeiten wie Blut, Sperma, Schleimhautsekreten aber auch der Muttermilch. Das Virus enthält eine partiell doppelstängige DNA und eine reverse Transkriptase, wodurch eine DNA in das Wirtszellgenom integriert wird. Im Gegensatz zu HI-Viren befallen Hepatitis B Viren die Hepatozyten. Dieses führt zunächst zu einer akuten Hepatitis mit Leberzelluntergang. Allerdings kann es bei einer Hepatitis B auch zu chronischen Entzündungen kommen, welche zum einen zu einer Leberzirrhose (Vernarbung der Leber mit Funktionsverlust) aber auch zu einem Leberzellkarzinom (Leberkrebs) führen können.

Patientenhinweis

Eine Therapie setzt nicht das Risiko herab, andere zu infizieren.
Das verordnete Therapieschema muss eingehalten werden, um den Therapieerfolg zu gewährleisten.

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Dosierung

HIV-Infektionen:
Erwachsene: 1 x täglich 300 mg oder 2 x täglich 150 mg
Kinder: 4 mg/kg KG 2 x täglich bis zu einer Tageshöchstdosis von 300 mg

Chronische Hepatits B:
1 x täglich 100 mg

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Nebenwirkungen

  Erhöhte Leberwerte

  Störungen des Blutbildes

Gelegentlich tritt als Nebenwirkung Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie auf.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Erkrankungen der Muskulatur

Häufig kann es zu Muskelschmerzen kommen. Selten kann auch eine Rhabdomyolyse auftreten.
Die unerwünschte Arzneimittelwirkung der Rhabdomyolyse bezeichnet einen Muskelzelluntergang in der Skelett- und Herzmuskulatur. Eine Rhabdomyolyse kann zu akutem Nierenversagen mit hoher Letalität führen.

  Laktatazidose

Diese unerwünschte Arzneimittelwirkung tritt sehr selten auf, ist jedoch mit einer hohen Mortalität verbunden. Bei HIV-infizierten Patienten tritt sie in der Regel dann auf, wenn eine Hepatomegalie (Lebervergrößerung) und Hepatosteatose (Fettleber) vorliegt.
Frühe Anzeichen einer Laktatazidose sind Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, schnelle und/oder tiefe Atmung und neurologische Symptome.

  Müdigkeit, Unwohlsein, Fieber

  Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit

  Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe

  Pankreatitis

Diese unerwünschte Arzneimittelwirkung tritt nur bei HIV-infizierten Patienten auf. Die Therapie sollte in diesem Fall sofort unterbrochen bzw. umgestellt werden.

  Periphere Neuropathien

Diese treten nur bei HIV-infizierten Patienten auf.

  Osteonekrose

Bei fortschreitender HIV-Erkrankung kann die antivirale Therapie wahrscheinlich im Zusammenspiel mit weiteren Faktoren wie Alkoholkonsum, Corticoidgebrauch und Übergewicht eine Knochennekrose auslösen. Treten Gelenkschmerzen oder Bewegungsstörungen auf, sollte daher ein Arzt konsultiert werden.

Kontraindikationen

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist im 1. Trimenon kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
In Tierversuchen haben sich embryotoxische/teratogene Wirkungen gezeigt.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Eine Schädigung des Säuglings wurde bisher nicht beobachtet. HIV-infizierte Mütter sollten grundsätzlich nicht stillen.

Wechselwirkungen

  Über Kationentransporter eliminierte Arzneistoffe z. B. Trimethoprim

Eine Elimination von Lamivudin in der Niere erfolgt hauptsächlich über Transportsysteme für kationische Stoffe. Eine Wechselwirkung ist immer dann zu erwarten, wenn Lamivudin mit Stoffen kombiniert wird, die ebenfalls über diese Transporter ausgeschieden werden.

Über Kationentransporter eliminierte Arzneistoffe z. B. Trimethoprim  anzeigen

  Zalcitabin

  Tenofovir

Die gleichzeitige Anwendung von Lamivudin und Emtricitabin ist mit dem Risiko einer raschen Resistenzbildung behaftet. Dies wird durch die vergleichbaren pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften sowie durch eine Strukturähnlichkeit erklärt. Zwischen beiden Substanzen besteht Kreuzresistenz.

Zu Emtricitabin + Tenofovir wechseln

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Die reverse Transkriptase (RT) stellt ein für die Replikation von Retroviren entscheidendes Enzym dar. Nach Adsorption und Fusion des Virus mit der Zielzelle wird sein Genom, das aus RNA besteht, freigesetzt (Penetration und Uncoating). Im nächsten Schritt übersetzt die reverse Transkriptase die viruseigene RNA in komplementäre DNA, die nach Überführung in einen Doppelstrang in die Chromosomen der Wirtszelle integriert wird und anschließend zur Reifung neuer Virenbestandteile führt.
Lamivudin hemmt die zur Virusreplikation benötigte reverse Transkriptase und begrenzt damit die Viruslast für den befallenen Organismus.
Nach Aufnahme in die Wirtszelle wird Lamivudin zunächst durch Kinasen in das 5′-Triphosphat überführt, durch das die antivirale Wirkung vermittelt wird. Damit gehört es zur Gruppe der nucleosidischen Hemmstoffe der reversen Transkriptase (NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor).
Lamivudin stellt dabei ein Analogon des Cytidins dar, das nach Einbau in die cDNA des Provirus zu einem Kettenabbruch führt, da dem gebildeten Strang eine 3′-OH-Gruppe fehlt. Eine erhöhte Affinität zur reversen Transkriptase gegenüber anderen DNA-Polymerasen bedingt dabei eine hohe Selektivität gegenüber HI-Viren.
Es ist außerdem eine Affinität zu DNA-Polymerasen von Hepatitis-B-Viren vorhanden, weshalb sich die Substanz auch zur Therapie bei Infektionen mit diesem Erreger eignet.
Bereits in das Wirtszellgenom aufgenommene Virus-DNA wird mit dem Wirkstoff jedoch nicht erfasst.
Die grundlegend gute Wirksamkeit gegen neu in die Wirtszelle penetrierende Viren wird allerdings in der Praxis häufig eingeschränkt, da bereits nach 6-monatiger Therapie Mutationen der reversen Transkriptase auftreten können, die die Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin wesentlich herabsetzten.
Darüber hinaus können Stoffwechseländerungen in der Wirtzelle dazu führen, dass die Phosphorylierung zum 5′-Triphosphat eingeschränkt ist und somit keine therapeutischen Konzentrationen in der Zielzelle mehr erreicht werden können.
Lamivudin begrenzt - wie sämtliche verfügbare Virostatika zur HIV-Therapie - bei sinnvollem Therapieschema nur die Viruslast für den Körper. Eine vollständige Remission lässt sich nicht erreichen.

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Patientenhinweis

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HIV-Infektion:
Auch durch ein Therapieregime kann nur die Viruslast für den Körper verringert werden, d. h. eine kausale Heilung erfolgt nicht. Ebensowenig wird das Übertragungsrisiko auf andere durch sexuellen Kontakt oder Blut herabgesetzt.
Das Risiko für opportunistische Infektionen bleibt bestehen.

Chronische Hepatitis B:
Nach Absetzen besteht die Möglichkeit eines Hepatitisrückfalls, weshalb in diesem Fall die Leberfunktion ständig überwacht werden sollte.
Es besteht die Möglichkeit eines Wirksamkeitsverlustes infolge Entwicklung einer resistenten Virus-Variante (YMDD-HBV).

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Dosierung

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HIV-Infektionen: Die Substanz wird immer in einem Therapieschema angewendet. Eine typische Kombination sind zwei Nucleosid-Analoga (z. B. Lamivudin und Zidovudin) zusammen mit einem Proteaseinhibitor (z. B. Indinavir).
Die Dosis ist bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz anzupassen. Eventuell muss von Tabletten auf eine Lösung umgestellt werden, da die Tabletten nicht geteilt werden sollten.

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