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Lamivudin + Zidovudin

  

Einteilung

Virostatika

Reversetranskriptasehemmer

Wirkmechanismus

Lamivudin und Zidovudin: Nukleosidanaloga: Hemmung der reversen Transkriptase vom HIV (NRTI)

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Anwendung

HI-Virus-Infektionen

Das HI (humanes Immundefizienz)-Virus gehört zur Familie der Retroviren. Das heißt, die genetische Information des Erregers liegt als RNA vor, wird aber nach Infiltration der Zielzelle durch eine virale reverse Transkriptase in eine DNA umgeschrieben, welche in das Wirtszellengenom integriert wird. Danach wird die Zelle dazu angehalten, Virus-RNA zu synthethisieren, wobei die Wirtszelle nach einer gewissen Zeit zugrunde geht. Dabei führt die Infektion zu einem fortschreitenden Immundefekt. Das liegt daran, dass HI-Viren Zellen befallen, welche auf ihrer Oberfläche den CD4-Rezeptor tragen. Dieses sind vorrangig CD-4 T-Lymphozyten (T-Helferzellen), Makrophagen, Monozyten als auch dendritische Zellen. Zusätzlich zum CD-4 Rezeptor müssen noch weitere Co-Faktoren auf den Zielzellen vorhanden sein. Bei einer Infektion kommt es zunächst zu einer akuten Phase, welche mit grippeähnlichen Symptomen, wie Gelenkschmerzen, Fieber aber auch Hautausschlag einhergeht. Danach kommt es zu einer, bis zu 10 Jahre andauernden latenten Phase, bei der sich das Virus mehr und mehr vermehrt bis zu einem Punkt, wo es zu einem deutlichen Immundefekt durch fehlende T-Helferzellen kommt. Ist dieser Zeitpunkt erreicht spricht man vom Krankheitsbild AIDS (aquired immundeficiency syndrom = erworbenes Immundefizienzsyndrom). Dieses zeichnet sich dadurch aus, dass Patienten sehr infektanfällig sind und daher Ziel opportunistischer Krankheitserreger, wie Viren, Pilze und Bakterien sind, welche für den Immunkompetenten keine Bedrohung darstellen. Diese Infektionen sind dann oft auch die Todesursache der Patienten, da das Immunsystem auch in Kombination mit Antibiotika nicht mehr in der Lage ist, dieser Infektionen Herr zu werden. Auch treten bestimmte maligne Erkrankungen wie Lymphome oder das Kaposi-Sarkom auf.
Eine Infektion erfolgt durch Blut- und Blutprodukte, ungeschützten Geschlechtsverkehr sowie von der Mutter zum Kind (intrauterin, perinatal oder durch Muttermilch).
Bei dieser Indikation wird immer eine Kombinationstherapie aus zwei Reverse-Transkriptase-Hemmstoffen (z. B. Lamivudin und Zidovudin) und einem HIV-Protease-Inhibitor (z. B. Indinavir) angewendet. Eine Monotherapie sollte nicht erfolgen. Grund hierfür ist die hohe Mutationsrate des Virus, die bei Monotherapien schnell zu Resistenzen führt.

Patientenhinweis

Eine Therapie setzt nicht das Risiko herab, andere zu infizieren.
Das verordnete Therapieschema muss eingehalten werden, um den Therapieerfolg zu gewährleisten.

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Dosierung

Patienten mit einem Körpergewicht > 30 kg:
2 x täglich 1 Tablette zu 150 mg Lamivudin und 300 mg Zidovudin

Patienten mit einem Körpergewicht von 21 bis 30 kg:
morgens 1/2 Tablette und abends 1 Tablette zu 150 mg Lamivudin und 300 mg Zidovudin

Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 14 und 21 kg:
2 x täglich 1/2 Tablette zu 150 mg Lamivudin und 300 mg Zidovudin

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Nebenwirkungen

  Erhöhte Leberwerte

  Störungen des Blutbildes

Sehr häufig tritt als Nebenwirkung eine Anämie auf, die Bluttransfusionen erforderlich machen kann. Häufig kommt es zu Leukopenie und Neutropenie und gelegentlich zu Thrombozytopenie.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Erkrankungen der Muskulatur

Häufig kann es zu Muskelschmerzen und Muskelschwäche kommen. Selten kann auch eine Rhabdomyolyse auftreten.
Die unerwünschte Arzneimittelwirkung der Rhabdomyolyse bezeichnet einen Muskelzelluntergang in der Skelett- und Herzmuskulatur. Eine Rhabdomyolyse kann zu akutem Nierenversagen mit hoher Letalität führen.

  Laktatazidose

Diese unerwünschte Arzneimittelwirkung tritt sehr selten auf, ist jedoch mit einer hohen Mortalität verbunden. Bei HIV-infizierten Patienten tritt sie in der Regel dann auf, wenn eine Hepatomegalie (Lebervergrößerung) und Hepatosteatose (Fettleber) vorliegt.
Frühe Anzeichen einer Laktatazidose sind Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, schnelle und/oder tiefe Atmung und neurologische Symptome.

  Pankreatitis

Die Therapie sollte in diesem Fall sofort unterbrochen bzw. umgestellt werden.

  Periphere Neuropathien

  Müdigkeit, Unwohlsein, Fieber

  Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Schwäche

  Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe

  Osteonekrose

Bei fortschreitender HIV-Erkrankung kann die antivirale Therapie wahrscheinlich im Zusammenspiel mit weiteren Faktoren wie Alkoholkonsum, Corticoidgebrauch und Übergewicht eine Knochennekrose auslösen. Treten Gelenkschmerzen oder Bewegungsstörungen auf, sollte daher ein Arzt konsultiert werden.

Kontraindikationen

Bestimmte Blutbildveränderungen

Die Anwendung von Zidovudin ist bei dem Vorliegen sehr geringer Hämoglobinwerte (< 7,5 g/dl) oder sehr geringer Mengen an neutrophilen Granuolzyten im Blut (< 750 Zellen/µl) kontraindiziert, da Zidovudin diese Krankheitsbilder selbst hervorrufen kann.

Kinder unter 12 Jahren

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Kombination ist im 1. Trimenon kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen. Im 2. und 3. Trimenon sollte die Anwendung nur erfolgen, wenn der Nutzen die zu erwartenden Risiken überwiegt.
In Tierversuchen haben sich embryotoxische/teratogene Wirkungen gezeigt.

Die Substanzen gehen in die Muttermilch über. Eine Schädigung des Säuglings wurde bisher nicht beobachtet. HIV-infizierte Mütter sollten grundsätzlich nicht stillen.

Wechselwirkungen

  Über Kationentransporter eliminierte Arzneistoffe z. B. Trimethoprim

Eine Elimination von Lamivudin in der Niere erfolgt hauptsächlich über Transportsysteme für kationische Stoffe. Eine Wechselwirkung ist immer dann zu erwarten, wenn Lamivudin mit Stoffen kombiniert wird, die ebenfalls über diese Transporter ausgeschieden werden.

Über Kationentransporter eliminierte Arzneistoffe z. B. Trimethoprim  anzeigen

  Nephrotoxische Arzneistoffe z. B. Amphotericin B

Bei gleichzeitiger Anwendung von Zidovudin und nephrotoxischen Stoffen ist die Gefahr für Nierenschädigungen erhöht. Deshalb sollte hier die Nierenfunktion besonders streng überwacht werden.
Nephrotoxische Stoffe sind z. B. Aminoglykoside wie Gentamycin und Tobramycin, Amphotericin B, Ciprofloxacin, Melphalan, Trimethoprim und Sulfamethoxazol, Vancomycin, nichtsteroidale Antiphlogistika wie Diclofenac, Naproxen und Sulindac und Histamin-H2-Rezeptorantagonisten wie Cimetidin und Ranitidin.

Nephrotoxische Arzneistoffe z. B. Amphotericin B  anzeigen

  Probenecid

Probenecid kann die Ausscheidung von Zidovudin und dessen Glucuronid vezögern.

Zu Probenecid wechseln

  Rifampicin

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin senkt die Zidovudin-Blutspiegel im Mittel um 48 % ab.

Zu Rifampicin wechseln

  Ribavirin, Stavudin

Durch Ribavirin (z. B. zur Hepatitis-C-Therapie angewendet) und Stavudin (ein nucleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor) kann die Wirksamkeit von Zidovudin beeinträchtigt werden. Diese Kombination sollte vermieden werden, da ansonsten eine vermehrte HIV-Replikation auftritt.

  Zalcitabin

  Tenofovir

Die gleichzeitige Anwendung von Lamivudin und Emtricitabin ist mit dem Risiko einer raschen Resistenzbildung behaftet. Dies wird durch die vergleichbaren pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften sowie durch eine Strukturähnlichkeit erklärt. Zwischen beiden Substanzen besteht Kreuzresistenz.

Zu Emtricitabin + Tenofovir wechseln

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Die reverse Transkriptase (RT) stellt ein für die Replikation von Retroviren entscheidendes Enzym dar. Nach Adsorption und Fusion des Virus mit der Zielzelle wird sein Genom, das aus RNA besteht, freigesetzt (Penetration und Uncoating). Im nächsten Schritt übersetzt die reverse Transkriptase die viruseigene RNA in komplementäre DNA, die nach Überführung in einen Doppelstrang in die Chromosomen der Wirtszelle integriert wird und anschließend zur Reifung neuer Virenbestandteile führt.
Lamivudin und Zidovudin hemmen die zur Virusreplikation benötigte reverse Transkriptase und begrenzen damit die Viruslast für den befallenen Organismus.
Nach Aufnahme in die Wirtszelle werden Lamivudin und Zidovudin zuächst durch Kinasen in die jeweiligen 5′-Triphosphate überführt, durch die die antivirale Wirkung vermittelt wird. Damit gehören beide zur Gruppe der nucleosidischen Hemmstoffe der reversen Transkriptase (NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor).

Lamivudin stellt dabei ein Analogon des Cytidins dar, das nach Einbau in die cDNA des Provirus zu einem Kettenabbruch führt, da dem gebildeten Strang eine 3′-OH-Gruppe fehlt. Eine erhöhte Affinität zur reversen Transkriptase gegenüber anderen DNA-Polymerasen bedingt dabei eine hohe Selektivität gegenüber HI-Viren. Es ist außerdem eine Affinität zu DNA-Polymerasen von Hepatitis-B-Viren vorhanden, weshalb sich die Monosubstanz auch zur Therapie bei Infektionen mit diesem Erreger eignet.

Bei Zidovudin handelt es sich um ein Analogon des Thymidins, und zwar um Azidothymidin (AZT). Dieses führt nach metabolischer Aktivierung und Einbau in die virale cDNA ebenfalls zum Kettenabbruch, ist jedoch im Unterschied zu Lamivudin nicht gegen Hepatitis-B-Viren wirksam. Die Kombination aus Lamivudin und Zidovudin kann daher nicht bei Hepatitis-B-Infektionen eingesetzt werden. Zidovudin war 1987 der erste Wirkstoff, der zur Behandlung der HIV-Infektion zugelassen wurde.

Die beiden Wirkstoffe sind nicht in der Lage, bereits in das Wirtsgenom integrierte Virus-DNA zu erfassen oder zu eliminieren. Die grundlegend gute Wirksamkeit gegen neu in die Wirtszelle penetrierende Viren wird in der Praxis häufig eingeschränkt, da bereits nach 6-monatiger Therapie Mutationen der reversen Transkriptase auftreten können, die die Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin oder Zidovudin wesentlich herabsetzen. Darüber hinaus können Stoffwechseländerungen in der Wirtzelle dazu führen, dass die Phosphorylierung zum 5′-Triphosphat eingeschränkt ist und somit keine therapeutischen Konzentrationen in der Zielzelle mehr erreicht werden können. Lamivudin und Zidovudin begrenzen - wie sämtliche verfügbaren Virostatika zur HIV-Therapie - bei sinnvollem Therapieschema nur die Viruslast für den Körper. Eine vollständige Remission lässt sich nicht erreichen. Durch sinnvoll zusammengesetzte Kombinationspräparate kann jedoch eine erhöhte Therapietreue des Patienten erreicht werden. Dies wirkt sich günstig auf die individuelle Resistenzlage aus. Hinzu kommt, dass die gleichzeitige Anwendung von Lamivudin und Zidovudin das Entstehen von Resistenzen verzögern kann. Tritt dennoch Resistenz gegen einen der beiden Wirkstoffe auf, bedeutet dies nicht zwangsläufig auch Kreuzresistenz für den Kombinationspartner und andere NRTI; i. d. R. liegt nur eine teilweise Kreuzresistenz vor.

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Patientenhinweis

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Auch durch ein Therapieregime kann nur die Viruslast für den Körper verringert werden, d. h. eine kausale Heilung erfolgt nicht. Ebensowenig wird das Übertragungsrisiko durch sexuellen Kontakt oder Blut auf andere herabgesetzt.
Das Risiko für opportunistische Infektionen bleibt bestehen.

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Dosierung

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Die Kombination wird immer in einem Therapieschema angewendet. Ein typisches Schema stellt die Kombination der beiden Nucleosid-Analoga (Lamivudin und Zidovudin) mit einem Proteaseinhibitor (z. B. Indinavir) dar.
Die Dosis ist bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz oder blutbildbezogenen Nebenwirkungen anzupassen. Zu diesem Zweck kann auf die Lamivudin- und Zidovudin-haltigen Monopräparate zurückgegriffen werden. Die Einnahme des Kombinationspräparates ist bioäquivalent mit der Einnahme der entsprechenden Arzneistoffmengen aus den jeweiligen Monopräparaten.

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