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Lamotrigin

   

Einteilung

Antiepileptika

Lamotrigin

Wirkmechanismus

Antiepileptikum:
Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle

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Anwendung

Epilepsie

Lamotrigin ist indiziert bei therapierefraktären Formen der Epilepsie als Zusatztherapie zu anderen Antiepileptika. Bei Erwachsenen ist es auch als Monotherapie geeignet.

Epilepsie ist der Oberbegriff für verschiedene chronische Krankheiten, die alle auf einer gesteigerten Erregbarkeit zentraler Neurone beruhen. Hierdurch wird die Krampfschwelle des Gehirns oder der betroffenen Hirnareale gesenkt. Dies kann sich sowohl in motorischen Symptomen wie tonischen und/oder klonischen Krämpfen, Zuckungen oder Stereotypien als auch in Bewusstseinsveränderungen bis hin zur Bewusstlosigkeit äußern.
Zu Beginn eines epileptischen Anfalls kommt es durch Schrittmacherzellen initiiert zu starken, synchronen Entladungen, sodass eine Dysbalance zwischen erregenden und hemmenden Prozessen im Hirn entsteht, welches sich über benachbarte Regionen fortsetzt und somit zum Anfall führt.
Die Ursachen für eine Epilepsie sind recht vielfältig. So kann eine Epilepsie Ausdruck einer morphologischen Veränderung des Gehirns (z. B. durch Tumoren, Traumata, Entzündungen) aber auch durch Mutationen von Ionenkanälen, welche eine Rolle in der Signalbildung der Neuronen spielen, verursacht sein.
Epilepsieformen werden folgendermaßen klassifiziert:

  • Fokale Anfälle: Hier wird die Übererregung der Neurone auf einen Bereich beschränkt, indem hemmende GABAerge Neurone die Ausbreitung verhindern. In manchen Fällen kann sich aber trotzdem die Erregung über verschiedene Wege auf die gesamte Hirnrinde ausbreiten, so dass ein sekundär generalisierter Anfall entsteht. Fokale Anfälle werden weiter unterteilt in einfache fokale Anfälle ohne Bewusstseinsverlust und komplexe fokale Anfälle mit Bewusstseinsverlust.
  • Generalisierte Anfälle: Weite Gebiete beider Hirnhälften werden durch die Übererregung der Neurone gleichzeitig erfasst. Generalisierte Anfälle werden weiter unterteilt in Grand-mal-Anfälle (Großer Anfall), die über mehrere Phasen mit tonisch-klonischen Krämpfen verlaufen, und Petit-mal-Anfälle. Letztere können sich wiederum auf verschiedene Art äußern, wie z. B. in Absencen, klonischen Anfällen (Zuckungen), tonischen Anfällen (Krämpfen) oder Blitz-Nick-Salaam-Anfällen.
  • Status epilepticus: Hierbei handelt es sich um einen schwerwiegenden medizinischen Notfall, welcher einer notfall/intensivmedizinischen Therapie bedarf. Der Status epilepticus zeichnet dadurch aus, dass es sich um einen ungewöhnlich langen (>5 Minuten) Grand-mal Anfall oder eine schnelle Aneinanderreihung mehrerer Grand-mal Anfälle handelt, in der der Patient das Bewusstsein nicht wiedererlangt.

Klar abzugrenzen ist diese chronische Erkrankung von sogenannten epileptiformen Gelegenheitsanfällen, welche unter Extremsituationen bei jedem Menschen auftreten können. Hierzu gehören Hypoglykämien, Hypoxien (z. B. zu Beginn eines Herz-Kreislaufstillstandes) oder im Rahmen eines Drogenentzuges.

Bipolare Störungen

Bei bipolaren Störungen wird Lamotrigin zur Prävention depressiver Episoden eingesetzt.
Depressionen äußern sich durch manigfaltige Symptome, jedoch charakteristisch durch eine den äußeren Umständen der Person nicht angemessene, gedrückte Gemütslage und Stimmung.
Das Stimmungsspektrum des Depressiven ist zumeist stark eingeschränkt und zu negativen Gefühlen verschoben. So werden negative Ereignisse besonders stark wahrgenommen, wohingegen positive Begebenheiten kaum bis gar nicht gewürdigt werden. Der Betroffene fühlt sich lustlos, geistig leer und minderwertig oder empfindet unangemessen schwere Schuld; ihn plagen Zukunftsängste, Hypochondrie (Überinterpretation körperlicher Symptome zu schweren (eingebildeten) Erkrankungen) und Hoffnungslosigkeit, ebenfalls fallen Konzentration und das Fällen von Entscheidungen schwer, die Gedanken kreisen.
Dazu tritt zumeist eine Antriebshemmung auf, die sich auch in einer Denkhemmung äußern kann oder mit einer quälenden inneren Unruhe einhergeht.
Besonders ernst zu nehmen und zu beobachten ist, ob bei depressiven Patienten auch eine Suizidgefahr vorliegt.


Formen der Depression
1. Klassifizierung nach Schweregrad
Depressionen werden nach ihrem Schweregrad klassifiziert; hierbei wird nach aufsteigendem Schweregrad zwischen minoren, leichten, mittelschweren, schweren und wahnhaften Diagnosen unterschieden. Die typische Depression mit einer schweren Verlaufsform wird als Major Depression bezeichnet. Mit zunehmender Schwere der Depression kommt Antidepressiva ein höherer Stellenwert in der Therapie zu, wohingegen bei leichteren Depressionsformen noch verhaltens- und psychotherapeutische Maßnahmen allein ausreichend sein können.

2. Klassifizierung nach Syndrom
Neben dem Schweregrad ist für die Wahl einer geeigneten therapeutischen Maßnahme die individuelle Ausgestaltung der Depression entscheidend.
  • Verbreitet ist das gehemmt-depressive Syndrom, welches die Betroffenen an der Ausführung von Handlungen hindert. Hierbei kann der "innere Widerstand" in schweren Fällen so groß werden, dass sogar alltägliche Verrichtungen, wie z.B. die Nahrungsaufnahme, als nicht zu meisternde Herausforderung angesehen werden.
  • Kommt es dazu, dass sich eine Depression vornehmlich in körperlichen Symptomen wie Oberbauch-, Rücken- oder Herzschmerzen äußert, so spricht man von einer larvierten Depression.
  • Von einer agitierten Depression ist auszugehen, wenn sich die innere Unruhe des Betroffenen auch körperlich zeigt. Es tritt ein gesteigerter Bewegungsdrang auf, der jedoch nicht zu sinnvollen Tätigkeiten, sondern zu unproduktiver Rastlosigkeit führt. Der Patient kann seine Arme und Beine nicht stillhalten, häufig ist ein Nesteln oder Händeringen zu beobachten.
  • Das psychotische Syndrom tritt stets als schwere oder wahnhafte Depression auf. Der Patient belastet sich hier z. B. ohne objektiven Anlass durch schwerste Schuldgefühle, Hypochondrie oder Existenzängste.


Krankheitsprozesse und Auslöser
Der pathophysiologischen Erklärung von Depressionen liegt die Neurotransmittermangelhypothese zugrunde, die besagt, dass bestimmte Gehirnregionen an den Botenstoffen Noradrenalin und Serotonin verarmt sind.
Ein genetischer Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit an einer Depression zu erkranken ist belegt, stellt zum Ausbruch einer Depression allerdings nur einen Teilfaktor dar. Es müssen auch stets psychosoziale Faktoren als Auslöser in Betracht gezogen werden.
Auch im Zusammenhang mit dem Beginn eine Medikamenteneinnahme oder dem Absetzen eines Medikaments kann es zur Ausbildung von Depressionen kommen. Auslösende Stoffe können beispielsweise Antikonvulsiva, Glucocortikoide, Neuroleptika, aber auch Sexualhormone, Betablocker und Lipidsenker sein.

Patientenhinweis

Bei Auftreten von grippeähnlichen Symptomen sofort den Arzt aufsuchen (mögliche Blutbildveränderung)!
Patientinnen, die orale Kontrazeptiva einnehmen, sollten Veränderungen des Zyklus sorgfältig beobachten, da die kontrazeptive Wirksamkeit möglicherweise eingeschränkt wird.
Tritt eine Schwangerschaft ein, soll sofort der Arzt konsultiert werden, um gegebenenfalls das Therapieschema zu ändern.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren:
  • initial: 12,5-50 mg Lamotrigin peroral als Einzeldosis
  • Erhaltungstherapie: 100-400 mg Lamotrigin peroral verteilt auf 1-2 Einzeldosen

Kinder ab 2 bis 12 Jahren:
  • initial: 0,15-0,6 mg/kg Körpergewicht peroral als Einzeldosis
  • Erhaltungstherapie: 1-15 mg/kg Körpergewicht peroral verteilt auf 1-2 Einzeldosen

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Nebenwirkungen

  Zentralnervöse und psychische Störungen

Es treten sehr häufig Ataxie (Störungen der Bewegungskoordination), Schwindel und Kopfschmerzen auf. Häufig werden Schläfrigkeit, Konzentrationsschwäche und Müdigkeit beobachtet. Zudem werden unwillkürliche Bewegungen beobachtet wie Tremor oder Ticks, sowie Störungen der Augenmotorik (Doppeltsehen, verschwommenes Sehen).
Häufig treten psychische Veränderungen wie Reizbarkeit, Angst, Aggressivität, Depression und emotionale Labilität auf.

  Störungen des Blutbildes

Sehr selten werden als Nebenwirkung Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie und Agranulozytose beobachtet.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Leberversagen

  Exanthem

Sehr häufig werden Exantheme beobachtet. Diese Hautveränderungen sind nach Absetzen des Arzneimittels reversibel. Selten tritt eine allergische Hautreaktion, zum Teil mit Ödemen, auf.
Es besteht vermutlich ein Zusammenhang zwischen diesen Reaktionen und sehr hohen Anfangsdosen Lamotrigin oder Komedikation mit Stoffen, die die Plasmaspiegel von Lamotrigin erhöhen, wie Valproinsäure.

  Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom

Zu schwerwiegenden allergischen Hautreaktionen, wie dem Stevens-Johnson-Syndrom oder dem Lyell-Syndrom kann es selten kommen.
Beim Stevens-Johnson-Syndrom, auch Erythema exsudativum multiforme majus genannt, handelt es sich um eine allergische Hautreaktion auf die Arzneimitteltherapie, die mit starken Allgemeinbeschwerden, schmerzhafter Bläschenbildung an Mund und Genitalschleimhaut einhergeht. Therapiert wird mit Corticoiden.
Das Lyell-Syndrom ist eine toxische epidermale Nekrolyse ("Syndrom der verbrühten Haut"). Es ist meist eine allergische Reaktion auf Medikamente und kann ohne schnelle Behandlung tödlich verlaufen.

  Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe

Kontraindikationen

Schwere Leberfunktionsstörung

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Schwangerschaft (Kommentar beachten!)

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.
Wenn die Therapie während der Schwangerschaft notwendig ist, sollte nur eine Monotherapie durchgeführt werden. Die Schwangerschaft sollte sorgfältig überwacht werden. Im ersten Trimenon soll die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden, um das Fehlbildungsrisiko zu erniedrigen. Während der Schwangerschaft sinken die Serumspiegel von Lamotrigin und steigen danach wieder an, daher ist eine Kontrolle der Spiegel angezeigt.
Die Therapie sollte jedoch nicht ohne ärztliche Überwachung abgebrochen werden, da das Risiko für das Kind durch epileptische Anfälle hoch ist.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Eine Schädigung des Säuglings wurde bisher nicht beobachtet.

Wechselwirkungen

  Bestimmte Antiepileptika

Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Primidon induzieren die Glucuronidierung von Lamotrigin und beschleunigen so dessen Ausscheidung.

Bestimmte Antiepileptika  anzeigen

  Orale Kontrazeptiva

Bei gleichzeitiger Einnahme von Lamotrigin und Präparaten, die Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthalten, steigt die Lamotrigin-Clearance auf das Doppelte. Daher sinken die Plasmaspiegel und eine Dosisverdopplung kann nötig sein.
Die Levonorgestrel-Clearance steigt ebenfalls an, aber nur leicht. Die kontrazeptive Wirksamkeit kann vermindert sein.

Orale Kontrazeptiva  anzeigen

  Valproinsäure

Valproinsäure hemmt die Glucuronidierung und damit die Ausscheidung von Lamotrigin.

Zu Valproinsäure wechseln

  Rifampicin

Rifampicin induziert die Glucuronidierung von Lamotrigin und beschleunigt so dessen Ausscheidung.

Zu Rifampicin wechseln

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
Hilfe Impressum

Wirkmechanismus

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Stoffe wie Carbamazepin, Lamotrigin, Valproinsäure und Phenytoin blockieren spannungsabhängige Natriumkanäle. Sie hemmen damit die Entstehung und die Fortleitung wiederholter Entladungen. Die Wirkung am Kanal ist abhängig von der Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals, das bedeutet, dass ein häufig geöffneter Kanal eines Neurons mit hoher Erregungsfrequenz stärker blockiert wird als ein wenig geöffneter Kanal eines Neurons mit normaler Reaktion.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung sowie nach Alter und Zustand des Patienten. Allgemein sollte einschleichend dosiert werden.

Indikation Epilepsie:
In Monotherapie wird die Dosis ausgehend von 25 mg täglich schrittweise auf 100-200 mg gesteigert. Dabei sollte zwischen den einzelnen Dosissteigerungen ein Zeitraum von 1-2 Wochen verstreichen. In Kombination mit Valproinsäure, welches die Glucuronisierung von Lamotrigin behindert, geht man von 12,5 mg aus und steigert auf 100-200 mg täglich. In Kombination mit Medikamenten, die die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren (Carbamazepin, Phenytoin, Barbiturate) geht man von 25-50 mg täglich aus und steigert die Dosis auf 100-400 mg (unter Umständen 700 mg notwendig) täglich. Kinder erhalten entsprechend geringere Mengen, die sich am Körpergewicht orientieren. Entsprechende Vorschriften finden sich in den Fachinformationen.
Indikation Bipolare Störungen:
Die Initialdosis beträgt 25 mg täglich, sie wird über 6 Wochen auf 100-400 mg, gewöhnlich 200 mg gesteigert. Sollte im Rahmen der Therapie Medikamente eingenommen werden, die den Metabolismus von Lamotrigin beeinflussen (s.o.) ist ähnlich zu verfahren wie oben beschrieben.

Die Dosis muss dann genau angepasst werden, wenn Arzneimittel eingenommen werden, die die Pharmakokinetik von Lamotrigin beeinflussen. Zu beachten ist die Glucuronidierung von Lamotrigin, die z. B. durch Valproinsäure inhibiert und durch Carbamazepin induziert wird. Entsprechende ausführliche Vorschriften finden sich in den Fachinformationen.
Sollte es im Rahmen einer Lamotrigin-haltigen Therapie zu einem zwischenzeitlichen Absetzen der Medikation gekommen sein, sollte wiederum einschleichend mit der Therapie begonnen werden, um schwere unerwünschte Nebenwirkungen zu vermeiden.
Patienten mit mittelschweren Leberfunktionsstörungen sollten 50 % und solche mit schweren Leberfunktionsstörungen 25 % der normalen Dosis erhalten.

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