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Letrozol

  

Einteilung

Zytostatika

Aromatasehemmer

Wirkmechanismus

Zytostatikum:
Verminderte Östrogenbildung durch Hemmung der Aromatase

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Anwendung

Mammakarzinom bei postmenopausalen Frauen

Das Mammakarzinom ist der häufigste maligne Tumor der Frau mit etwa 25 % aller Tumorfälle und ca. 70.000 Neuerkrankungen pro Jahr. In der Regel ist nur eine Brust der Frau betroffen, wobei sich mehr als 50 % der Tumoren im äußeren oberen Quadranten der Brust antreffen lassen. 20 % entfallen auf Tumoren im Bereich der Brustwarze und die restlichen 3 Quadranten sind zu je 10 % betroffen. Auf struktureller Ebene überwiegt das duktal-invasive Karzinom. Der Tumor geht also von den Milchgängen aus. Die Ursachen für den Brustkrebs sind recht unterschiedlich. So gibt es bestimmte Mutationen des BRCA1- und 2 Gens, aber auch hormonelle Einflüsse können eine Ursache sein. Wegen der ungünstigen Prognose (frühzeitige lymphogene und hämatogene Metastasierung) bei der Entdeckung durch die Frau (in der Regel Zufallsbefunde) ist beim Mammakarzinom die Früherkennung sehr wichtig. Daher sollten Frauen regelmäßig Tastuntersuchungen der Brust durchführen, oder durchführen lassen. Ein regelmäßiges röntgenologisches Untersuchen der Brust wird in Screeninguntersuchungen bei Frauen ab dem 50. Lebensjahr durchgeführt. Umgehend einen Arzt aufsuchen sollten Frauen, welche Knoten in der Brust ertasten, die Einziehungen in der Haut oder der Brustwarze haben, sowie Frauen, welche Veränderungen an der Haut feststellen.
Die Therapie des Mammakarzinoms beinhaltet die chirurgische Entfernung des Tumorgewebes (mit oder ohne Erhalt der Brust), Bestrahlung, Polychemotherapie sowie Hormontherapie.
Bei der Behandlung des Mammakarzinoms mit einem Aromataseinhibitor ist es wichtig, dass es sich um einen hormonrezeptor-positiven Tumor handelt.
Prämenopausal werden die Östrogene besonders in den Ovarien gebildet. Nach der Menopause findet dieses überwiegend in peripheren Geweben statt. Bei einer Blockade des Aromataseenzyms bei aktiven Ovarien kommt es über einen hypophysären Feed-back Mechanismus zur (Über-)Stimulation und eventuell zur Zystenbildung der Ovarien sowie einer nicht so vollständigen Östrogensuppression, wie sie nach der Menopause erreicht werden kann (ca. 80 %). Aus diesem Grund ist die Substanz nur bei postmenopausalen Frauen mit Mammakarzinom indiziert.

Patientenhinweis

Bei Frauen mit Osteoporose oder einem Osteoporoserisiko sollte regelmäßig die Knochendichte bestimmt werden und eine Osteoporosetherapie bzw. eine prophylaktische Therapie begonnen werden.

Dosierung

1 x täglich 2,5 mg peroral

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Nebenwirkungen

  Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe

Eine der häufigsten Störgrößen einer chemotherapeutischen Krebstherapie besteht in dem Auslösen von Erbrechen. Dabei haben die verabreichten Substanzen ein unterschiedlich emetogenes Potential. Dieses wird wie folgt beurteilt:
  • hoch emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 90 %)
  • moderat emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 30 % < 90 %)
  • niedrig emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 10 % < 30 %).
Somit führt selbst bei niedrig emetogenen Substanzen die Applikation ohne antiemetische Prophylaxe sehr häufig zum Erbrechen.
Wirkstoffe mit hohem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Cisplatin
  • Cyclophosphamid
Wirkstoffe mit moderatem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Carboplatin
  • Oxaliplatin
  • Doxorubicin
  • Epirubicin
Wirkstoffe mit niedrigem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Docetaxel
  • Paclitaxel
  • 5-Fluorouracil
  • Gemcitabin
  • Trastuzumab

Die Art des Erbrechens lässt sich dabei noch unterteilen in akutes Erbrechen (innerhalb 24 Stunden nach Applikation) und verzögertes Erbrechen (Tag 2-5). Während bei der akuten Emese vorrangig Serotonin eine auslösende Rolle spielt, ist für das verzögerte Erbrechen eher das Neuropeptid Y verantwortlich. Dementsprechend gibt es auch Unterschiede in der antiemetischen Prophylaxe.

Hochemetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason i.v. + Setron + Aprepitant 125 mg
  • Tag 2-4 Dexamethason i.v. + Aprepitant 80 mg (bis Tag 3)
Moderat emetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason i.v. + Setron
  • Tag 2-3: Dexamethason oder Setron oder Metoclopramid
Niedrig emetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason

  Gelenk- und Muskelschmerzen, Reduktion der Knochendichte

Östrogene wirken anabol auf die Knochen. Fällt die Östrogenwirkung weg, so kann es zu einer Abnahme der Knochendichte mit Rückenschmerzen, Gelenkschmerzen und Osteoporose kommen.

  Tachykardie, Angina pectoris, Herzinfarkt

  Thrombose, Thrombophlebitis

  Leberfunktionsstörungen

Gelegentlich kommt es zu einem Anstieg der Leberenzyme.

  Hitzewallungen, Haarausfall

  Schwäche, Müdigkeit, Kopfschmerzen

  Depression, Angststörungen

  Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme

  Dyspnoe, Husten

Kontraindikationen

Prämenopausale Frauen

Bei Frauen, bei denen der Hormonstatus nicht eindeutig ist, sollte eine Hormonuntersuchung stattfinden, da die Substanz nur postmenopausal angewendet werden darf.
Prämenopausal werden die Östrogene besonders in den Ovarien gebildet. Nach der Menopause findet dieses überwiegend in peripheren Geweben statt. Bei einer Blockade des Aromataseenzyms bei aktiven Ovarien, kommt es über einen hypophysären Feed-back Mechanismus zur (Über-)Stimulation und eventuell zur Zystenbildung der Ovarien sowie einer nicht so vollständigen Östrogensuppression, wie sie nach der Menopause erreicht werden kann (>80 %).

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.
Diese Kontraindikation erübrigt sich bei korrekter Indikationsstellung.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  Östrogene

Durch Aromatasehemmer soll der Östrogenspiegel gesenkt werden. Werden nun Östrogene von außen zugeführt, so steigt der Östrogenspiegel wieder an und die Wirkung des Arzneimittels wird abgeschwächt.
Aus diesem Grund dürfen keine Östrogene unter einer Behandlung mit einem Aromatasehemmer gegeben werden.
Bei den Phytoöstrogenen wurde nur der Zusammenhang zwischen dem Traubensilberkerzen-Extrakt (z. B. in Remifemin) und einem Brustkrebswachstum untersucht. Hier konnte gezeigt werden, dass dieser Extrakt keine wachstumsstimulierende Wirkung auf Brustkrebsgewebe hat.
Für Sojaflavonen und Rotklee-Extrakte, die ebenfalls Phytoöstrogene enthalten, liegen derartige Untersuchungen nicht vor, weshalb die Anwendung bei Brustkrebs sicherheitshalber ausgeschlossen wird.

Östrogene  anzeigen

  CYP2C19/2A6-Substrate z. B. Warfarin

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Während Rifampicin, Carbamazepin und wahrscheinlich auch die Interferone die Isoenzyme CYP 2C19 und 2C9 induzieren, inhibieren Omeprazol, Esomeprazol, Oxcarbazepin und Fluconazol diese Enzyme und verzögern so den Abbau von verschiedenen Stoffen, darunter Nateglinid, Sildenafil, Vardenafil, Warfarin, Diazepam und Phenytoin. Omeprazol und Esomeprazol werden selbst auch über CYP2C19 metabolisiert, so dass sie ihre eigene Metabolisierung verzögern können.        

Der Arzneistoff inhibiert CYP2A6, welches z. B. Nicotin metabolisiert, sowie in geringem Maße CYP2C19.

CYP2C19/2A6-Substrate z. B. Warfarin  anzeigen

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Tumoren zeichnen sich im Gegensatz zu gesundem Gewebe dadurch aus, dass sie:
  • unabhängig von Wachstumssignalen sind
  • insensitiv für hemmende Wachstumssignale sind
  • Apoptose (programmierter Zelltod) umgehen oder vermeiden
  • sich das Potential zur unbegrenzten Replikation aneignen
  • die Versorgung mit Blutgefäßen induzieren (Angiogenese)
  • infiltrierend wachsen und metastasieren.

Durch Zytostatika wird die Zellteilung gehemmt. Dabei schlägt die Therapie um so effektiver an, je schneller der Tumor wächst. Dies liegt daran, dass die Chemotherapeutika besonders gut auf proliferierende Zellen wirken, also auf Zellen, die noch nicht ausdifferenziert sind und sich nicht in der Ruhe-Phase befinden.
Je nach Angriffspunkt im Zellzyklus werden phasenspezifische und phasenunspezifische Substanzen unterschieden. Phasenspezifische Substanzen wirken nur in einzelnen Phasen des Zellzyklus. So wirken z. B. Antimetaboliten in der S-Phase, in der die DNA-Replikation stattfindet, und Mitosehemmstoffe in der Mitose-Phase. Phasenunspezifisch wirken z. B. Antrazykline und Alkylantien. Dennoch ist ihre Wirksamkeit auf proliferierende Zellen deutlich höher als auf ruhende.
Durch die Zytostatika werden die Tumorzellen eliminiert, indem die Apoptose induziert wird. Diese ist allerdings abhängig vom Tumorsuppressorprotein p53, dessen kodierende Gene geschädigt sein können, wodurch eine Tumorresistenz gegen Chemotherapeutika ausgelöst werden kann.
Östrogene werden über mehrere Stufen aus Cholesterin gebildet. Es entstehen dabei zuerst Androgene, die durch CYP19, ein Cytochrom-P450-Enzym mit Aromataseaktivität (deshalb auch Aromatase genannt), zu Östrogenen aromatisiert werden.
Anastrozol und Letrozol sind nicht-steroidale Hemmer dieser Aromatase und unterdrücken auf diese Weise die Östrogenbildung. Exemestan ist ein steroidaler, irreversibler Hemmstoff der Armoatase.
Das Absinken des Östrogenspiegels hat zur Folge, dass ein essentieller Wachstumsstimulus östrogenabhängiger Tumoren unterdrückt wird und damit ein weiteres Tumorwachstum verhindert werden kann.
Der niedrige Östrogenspiegel verursacht allerdings Nebenwirkungen, wie sie auch postmenopausal auftreten. Zu nennen sind hier besonders Hitzewallungen und Osteoporose.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Bei einer adjuvanten Therapie des Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom sollte diese über 5 Jahre erfolgen, oder bis zu dem Zeitpunkt eines Rezidivs. Beim fortgeschrittenen Mammakarzinom erfolgt die Therapie solange, bis eine Progession der Erkrankung erkennbar wird.
Beim Hormonrezeptor-negativen Mammakarzinom zeigt die Substanz keine Wirkung.

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