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Levomethadon

     

Einteilung

Schmerz und Entzündung

Opioidanalgetika

Wirkmechanismus

Opioid-Rezeptor-Agonist an μ-Rezeptoren:
Hemmung nozizeptiver Bahnen, Aktivierung antinozizeptiver Bahnen, Veränderung der Schmerzwahrnehmung

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Anwendung

Starke Schmerzen

Schmerz ist eine Sinneswahrnehmung, welche für den Körper eine Schutzfunktion darstellt. Es wird dem Gehirn vermittelt, dass es an der schmerzenden Stelle zu einer Schädigung des Organismus gekommen ist. Prinzipiell lässt sich der Schmerz in Oberflächen-, Viszeral (Eingeweide)-, und Neuropathieschmerz unterteilen. Je nach Schmerzstärke werden Analgetika unterschiedlicher Wirkstärke verordnet mit dem Ziel, eine adäquate Analgesie zu erreichen und unter Umständen auch einer Chronifizierung des Schmerzes entgegenzutreten.

Opioid-Analgetika werden erfolgreich bei starken Schmerzen eingesetzt. Hierzu zählen chronische Schmerzen wie Tumorschmerzen und auch sehr starke rheumatische Schmerzen, aber ebenso akute Schmerzen, wie sie allgemein durch Trauma und im Speziellen durch Operationen verursacht werden können.
Es muss stets in der Indikation gegeben sein, dass nicht-opioide Analgetika nicht erfolgreich die Schmerzen bekämpfen können. Die Notwendigkeit Opioidanalgetika einsetzen zu müssen resultiert daraus, dass nicht-opioide Analgetika nur bis zu einer bestimmten Schmerzstärke eine Wirkung zeigen.
So setzt die WHO in ihrem Stufenplan für die Tumortherapie in Stufe 1 keine, in Stufe 2 schwach wirksame (z. B. Tilidin, Tramadol) und in Stufe 3 stark wirksame Opioide (z. B. Morphin, Oxycodon, Hydromorphon, Fentanyl und Buprenorphin) neben nicht-opioiden und adjuvanten Analgetika, die in allen drei Stufen Anwendung finden können, ein.

Substitutionstherapie bei Opioidabhängigen

Eine Substitutionstherapie darf nur unter gleichzeitig psychotherapeutischer Intervention durchgeführt werden. Darüber hinaus muss sichergestellt sein, dass der Patient keinen Beikonsum (Alkohol, Benzodiazepine oder andere potentiell suchtgefährdende Substanzen) aufweist.

Die Opiatabhängigkeit ist ein multifaktorielles Geschehen, welches dazu führt, dass der erkrankte Patient sein soziales Umfeld und sich selbst vernachlässigt, um jene Sucht zu befriedigen. Dieses hat zur Folge, dass Abhängige oftmals in die Arbeitslosigkeit und später kriminelle Milleus geraten. Die Gefahr dabei ist nicht nur die Kriminalisierung der Patienten (Anschaffungskriminalität), sondern auch die gesundheitliche Schädigung. So sind Opiate (in der Regel Heroin) mit Fremdsubstanzen gestreckt bzw. es werden Spritzen mehrfach verwendet oder gar geteilt, wodurch im ersten Falle (Misch)Intoxikationen auftreten können und im zweiten Falle eine potentielle Infektionsgefahr mit Hepatites B oder C bzw. dem HI- Virus besteht.

Eine Substitutionstherapie hat zum Ziel, Patienten diesen Gefahren und dem sozialen Umfeld zu entziehen, indem eine kontrollierte Zufuhr mit Ersatzopiaten wie Methadon, Levomethadon oder Buprenorphin erfolgt. Hierbei sind bestimmte Verordnungsregularien zu beachten. Endgültiges Ziel ist natürlich die endgültige Entwöhnung von entsprechenden Substanzen, welches sich aber grade bei Langzeitabhängigen oftmals schwierig gestaltet.

Überbrückungssubstitution

In der Betäubungsmittel-Verschreibungs-Verordnung und in den Leitlinien der Bundesärztekammer ist eine Überbrückungssubstitution z. B. bei Krankenhausaufenthalten vorgesehen.

Patientenhinweis

Toleranz, physische und psychische Abhängigkeit möglich. Ausschleichen!
L-Polamidon-Tropfen: Flasche zum Dosieren senkrecht halten!
L-Polamidon-Lösung zur Substitution: Dem Patienten werden im Falle der Substitution nur abgemessene Tagesdosen überlassen. Bei Therapie-stabilen Patienten kann dieses in einer Take-Home Verordnung erfolgen, bei der dem Patienten der Wochenbedarf ausgehändigt wird. Die entsprechenden Einzeldosen müssen in kindersicheren Gefäßen abgegeben werden.
Da es bei Daueranwendung von Opioiden zu Obstipation kommen kann, bietet sich als Zusatzempfehlung Lactulose als Laxans an.

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Dosierung

Schmerzen: bis zu  6 x täglich:
  • bis zu 2,5 mg i.v.
  • bis zu 7,5 mg i.m.
  • 7,5 mg oral
Substitution: bis zu 1 x täglich 60 mg

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Nebenwirkungen

  Opioid-Entzugssymptome (Indikation Substitutionstherapie)

Zu Beginn einer Substitutionstherapie kann es zu Opioid-Entzugssymptomen kommen. Diese äußern sich z. B. in Angstzuständen, Anorexie, unwillkürlichen zuckenden und stoßenden Bewegungen, Darmkrämpfen, Depressionen, Diarrhoe, Erbrechen, Fieber, Gewichtsverlust, Tachykardie, Reizbarkeit, Schläfrigkeit, körperlichen Schmerzen, Schwächeanfällen, starkem Schwitzen, Nausea, Unruhe, Unterleibskrämpfen und Tremor.

  Atemdepression

Opioide hemmen dosisabhängig das Atemzentrum. Es konnte nachgewiesen werden, dass sie die Reizschwelle (CO2-Partialdruck im Blut) für die Atmung anheben. In hohen Dosen wird das Atemzentrum vollständig gelähmt, was zum Tode führt. Bei Patienten mit Schmerzen ist die Atemdepression weniger ausgeprägt, da durch den Schmerz die Atmung angeregt wird.
Ebenso wird von Opioiden auch das Hustenzentrum gehemmt. Diese Nebenwirkung macht man sich für die Anwendung als Antitussiva (z. B. Codein) zunutze.

  Obstipation

Opioide mit peripherer Wirkkomponente rufen eine Tonussteigerung der glatten Muskulatur hervor, wodurch eine Segmentierung des Darminhaltes und damit ein intensiverer Kontakt zur Schleimhaut hervorgerufen wird. Dadurch steigt die Wasser- und Elektrolytresorption und der Darminhalt wird eingedickt. Dies kann im Gastrointestinaltrakt zu chronischer Obstipation (bei Dauerbehandlung) führen. Patienten, die eine Dauerbehandlung erhalten, erhalten daher üblicherweise zusätzlich ein Laxans wie Lactulose.
Diese Nebenwirkung macht man sich für die Anwendung als Antidiarrhoika (Loperamid) zunutze.

  Übelkeit, Erbrechen

Opioide stimulieren bei Erst- oder Einzelgabe Chemorezeptoren in der Area postrema, wodurch das Brechzentrum erregt werden kann. Bei wiederholter Gabe tritt der emetische Effekt jedoch durch Gewöhnung zurück, und die antiemetische Wirkung durch eine direkte Hemmung des Brechzentrums tritt in den Vordergrund.

  Toleranzentwicklung, Suchtentwicklung, Euphorie, Dysphorie

Eine Gewöhnung oder Toleranzerhöhung kann bei langdauernder Gabe von Opioiden eintreten. Das bedeutet, dass zum Erreichen einer Wirkung eine höhere Dosis nötig ist. Gewöhnung ist nicht unbedingt gleichbedeutend mit Sucht und erhöht auch nicht die Gefahr einer Suchtentwicklung.
Sucht entsteht durch eine psychische und physische Abhängigkeit, erstere verursacht durch den euphorisierenden Opioid-Rausch, letzere durch die sehr unangenehmen Entzugserscheinungen wie Übelkeit, Erbrechen, Herzrasen, Schwitzen, Durchfall und Reizbarkeit.
Bei therapeutischem Einsatz von Opioiden zur Schmerzbekämpfung ist die Gefahr einer Suchtentwicklung extrem gering, auch weil eine psychische Abhängigkeit aufgrund der fehlenden euphorisierenden Wirkung so gut wie ausgeschlossen ist.
Euphorie tritt vor allem dann auf, wenn ein Opioid schnell im ZNS anflutet. Dies ist der Fall z. B. bei intravenöser Gabe von Heroin (Diacetylmorphin). Bei Opioiden in Retardtabletten und allgemein bei oraler Gabe ist die Anflutungsgeschwindigkeit zu langsam, als dass ein Opioid-Rausch ausgelöst werden könnte.
Bei einem Teil der Patienten haben Opioide eine gegenteilige Wirkung und lösen Dysphorie aus.

Bei der Behandlung der Opioidabhängigkeit ist eine Toleranzentwicklung einer der therapeutisch relevanten Mechanismen (siehe Wirkmechanismus-Kommentar). Leider kommt es bei längerer Anwendung auch zu einer Abhängigkeit von (Levo-)Methadon, die der von Morphin und Heroin entspricht.

  Allgemeine Beschwerden (z. B. Benommenheit, Müdigkeit, Schwindel)

Benommenheit, Müdigkeit und Schwindel können durch die sedative Wirkkomponente verursacht werden.
Vorsicht ist vor allem zu Behandlungsbeginn, bei Dosiserhöhung oder auch einem Präparatewechsel geboten.

  Miktionsstörungen

Opioide mit peripherer Wirkkomponente rufen eine Tonussteigerung der glatten Muskulatur hervor, die auch die Sphinktermuskeln der Harnblase betrifft. Patienten spüren die Überfüllung der Blase möglicherweise aufgrund der analgetischen Wirkung nicht.

  Blutdruck- und Herzfrequenzabfall

Opioide können durch eine Hemmung des Barorezeptor-Reflexes einen Blutdruckabfall hervorrufen. Da dieser Reflex für die Blutdruckregulation bei Lageänderungen (also z. B. von der liegenden zur stehenden Position, orthostatische Regulation) benötigt wird, betrifft diese Nebenwirkung i. d. R. immobilisierte, liegende Patienten nur dann, wenn sie zusätzlich hypovolämisch sind, d. h. wenn das Blutvolumen vermindert ist.

Darüber hinaus aktivieren Opioide die parasympathische Ennervierung des Herzens und senken somit die Herzfrequenz.

Seltener können Patienten auch gegensätzlich reagieren, d. h. mit Blutdruck- und Herzfrequenzanstieg.

  Miosis, verschwommenes Sehen

Alle Opioide führen aufgrund einer Stimulierung des parasympathischen Teils des Nucleus oculomotorius zu einer Verengung der Pupillen.

Kontraindikationen

Störungen des Atemzentrums und der Atemfunktion

Opioide hemmen dosisabhängig das Atemzentrum. Es konnte nachgewiesen werden, dass sie die Reizschwelle (CO2-Partialdruck im Blut) für die Atmung anheben. In hohen Dosen wird das Atemzentrum vollständig gelähmt, was zum Tode führt. Bei Patienten mit Schmerzen ist die Atemdepression weniger ausgeprägt, da durch den Schmerz die Atmung angeregt wird.
Ebenso wird von Opioiden auch das Hustenzentrum gehemmt. Diese Nebenwirkung macht man sich für die Anwendung als Antitussiva (z. B. Codein) zunutze.

Opiat-Abhängigkeit

Diese Kontraindikation gilt nur für die Anwendung gegen Schmerzen.

Darmverschluss

Opioide mit peripherer Wirkkomponente rufen eine Tonussteigerung der glatten Muskulatur hervor, wodurch eine Segmentierung des Darminhaltes und damit ein intensiverer Kontakt zur Schleimhaut hervorgerufen wird. Dadurch steigt die Wasser- und Elektrolytresorption und der Darminhalt wird eingedickt. Dies kann im Gastrointestinaltrakt zu chronischer Obstipation (bei Dauerbehandlung) führen. Patienten, die eine Dauerbehandlung erhalten, erhalten daher üblicherweise zusätzlich ein Laxans wie Lactulose.
Diese Nebenwirkung macht man sich für die Anwendung als Antidiarrhoika (Loperamid) zunutze.

Herzrythmusstörungen

Da Opiate eine kardiodepressive Wirkung aufweisen, sollte bei kardial vorgeschädigten Patienen und Patienten mit verlängertem QT-Zeit-Syndrom sehr vorsichtig mit (Levo)Methadon umgegangen werden. Zudem gibt es vermehrt Hinweise darauf, dass eine Stimulation von μ-Rezeptoren direkt zu einer Verlängerung des QT-Zeitintervalls führt.

Psychisch instabile Patienten

Patienten mit einer ausgeprägten Opiatsucht zeigen oftmals ein verstärktes Selbstgefährdungspotential, welches mit einer gesteigerten Suizidalität einher geht. Daher bedürfen Entzugs-/Substitutionspatienten in der Anfangsphase eine besondere Überwachung. Vor allem dann, wenn eine Begleitmedikation mit weiteren zentral dämpfenden Medikamenten vorliegt.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Opioide sind plazentagängig. Bei Anwendung von Opioiden in der Schwangerschaft kann es nach der Geburt zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen kommen. Wenn das Opioid kurz vor der Geburt gegeben wird, kann beim Neugeborenen eine Atemdepression vorliegen.
Bei der Behandlung opioidabhängier schwangerer Frauen sollte die Dosis möglichst 10 mg täglich nicht überschreiten. Die Anwendung in zwei Einzelgaben verhindert zusätzlich hohe Plasmakonzentrationen. Das Kind ist nach der Geburt auf einer geeigneten Kinder-Intensivstation auf Entzugssymptome hin zu untersuchen.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Für die Anwendung in der Stillzeit liegen nur unzureichende Daten vor.
Opioidabhängige Frauen sollten nicht stillen. Nehmen sie täglich allerdings maximal 30 mg Levomethodon ein, so ist die mit der Muttermilch aufgenommene Dosis in den ersten drei Lebensmonaten so gering, dass sie als unbedenklich eingestuft wird. Soll danach weiter gestillt werden, muss die Tagesdosis reduziert werden.

Wechselwirkungen

  Opioid-Antagonisten oder Agonist-Antagonisten

Bei der Behandlung Opioidabhängiger können Antagonisten (z. B. Naloxon), bzw. Partialagonisten (z. B. Buprenorphin) die (Levo)Methadon-Wirkung vermindern und so zu Entzugssymptomen führen, wodurch die Therapie gefährdet werden kann.

Zu Buprenorphin wechseln

  Zentral dämpfende Substanzen

Bei Einnahme weiterer zentral dämpfender Sustanzen kann es zu einer Verstärkung der zentraldämpfenden Eigenschaften kommen. Dabei ist besonders die Gefahr einer potentiell lebensbedrohlichen Atemdepression zu berücksichtigen. Zu diesen Substanzen zählen außer anderen Opioiden z. B. Benzodiazepine, Phenothiazinderivat, Barbiturate und andere Schlafmittel bzw. Narkosemittel, Antihistaminika sowie Antiemetika, trizyklische Antidepressiva und Alkohol.

Zentral dämpfende Substanzen anzeigen

  MAO-Hemmer z. B. Moclobemid

Es können lebensbedrohliche Wirkungen auf das ZNS sowie auf das Atmungs- und Kreislaufsystem auftreten. Diese wurden bei gleichzeitiger Gabe von MAO-Hemmern und Pethidin beobachtet, weshalb sie bei anderen Opioiden nicht auszuschließen sind. Daher ist die gleichzeitige Gabe kontraindiziert.

MAO-Hemmer blockieren Enzyme, die auch für den Abbau zentral dämpfender Substanzen (z. B. Opioide, Sedativa) verantwortlich sind und verstärken damit deren Wirkungen und Nebenwirkungen. Zum anderen hemmen einige Opioide (z. B. Tramadol) die Wiederaufnahme von Serotonin und/oder Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt. Bei gleichzeitiger Gabe von MAO-Hemmern, Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) besteht die Gefahr eines Serotoninsyndroms. Durch diese erhöhte Konzentration von Serotonin im synaptischen Spalt kommt es zu einer Übererregung der Neurone, die sich in Hyperthermie, Rigidität, Myoklonus, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Schwitzen oder Schüttelfrost, Fieber, Delirium bis hin zum Koma äußert.

Zu Moclobemid wechseln

  Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

Das Phänomen des verlängerten QT-Intervalls kann angeboren sein (kongenitales Long QT Syndrom) aber auch erworben sein. Eine häufige Ursache sind Arzneimittel, welche sich an Kaliumkanälen vergreifen und damit zu Repolarisationsstörungen führen. Viele Arzneimittel sind wegen dieser Nebenwirkung bereits außer Handel gegangen. Hierzu gehören Clobutinol (früher Hustenstiller Silomat), Droperidol (Neuroleptikum) oder auch Terfenadin (Antihistaminikum). Zu den klassischen Arzneimitteln, welche einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, gehören:
  • Antiarrhythmika wie Sotalol, Amiodaron oder Flecainid
  • H1-Antihistaminika wie Diphenhydramin, Doxylamin oder Ebastin
  • die damit strukturell verwandten tricyclischen Antidepressiva wie Amitriptylin, Doxepin, Clomipramin aber auch andere Antidepressiva wie Citalopram
  • eine Vielzahl der Neuroleptika wie Benperidol, Haloperidol, Clozapin etc.
  • alle Antibiotika aus den Klassen der Gyrasehemmer und Makrolide (wie Moxifloxacin oder Clarithromycin)
  • Methadon.
Um das Risiko schwerer bis tödlicher Herzrhythmusstörungen zu vermeiden, sind viele dieser Arzneimitteln bei Patienten mit bekanntem Long QT-Syndrom kontraindiziert. Außerdem sollten diese Arzneimittel nicht miteinander kombiniert werden. Ist eine Anwendung nicht zu vermeiden, sollte sie nur unter besonderer Vorsicht durchgeführt werden.

Das QT-Intervall ist ein bestimmter Abschnitt des EKGs welcher die Zeit von Beginn der Q-Zacke bis zum Ende der T-Welle umfasst. Dieser Abschnitt beschreibt die Erregungsaus- und rückbildung in den Ventrikeln. Da diese Zeit abhängig von der Herzfrequenz ist, wird zur Beurteilung der QT-Zeit eine Frequenznormierung vorgenommen, für die es mehrere Formeln gibt. Von einem verlängerten QTc-Intervall (frequenzkorrigiert) spricht man ab 440 ms. Die Gefahr eines verlängerten QT-Intervalls besteht in der Möglichkeit spontan einfallender Nachdepolarisationen in der Repolarisationsphase, welches schwerwiegende ventrikuläre Extrasystolen bis hin zu sogenannten Tosade de Pointes und Kammerflimmern auslösen kann. Ab einer QTc-Zeit von 500 ms besteht eine erhöhte Gefahr, eine solche Rhythmusstörung zu erfahren.

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  Einige Antihypertensiva

Einige Antihypertensiva, wie z. B. Reserpin, Clonidin, Urapidil und Prazosin können die Wirkung von Levomethadon verstärken.

  CYP3A4-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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  CYP3A4-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

CYP3A4-Induktoren  anzeigen

  Alkohol

Bei Einnahme weiterer zentral dämpfender Sustanzen kann es zu einer Verstärkung der zentraldämpfenden Eigenschaften kommen. Dabei ist besonders die Gefahr einer potentiell lebensbedrohlichen Atemdepression zu berücksichtigen. Zu diesen Substanzen zählen außer anderen Opioiden z. B. Benzodiazepine, Phenothiazinderivat, Barbiturate und andere Schlafmittel bzw. Narkosemittel, Antihistaminika sowie Antiemetika, trizyklische Antidepressiva und Alkohol.

Strukturformel

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ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Opioide imitieren körpereigene Substanzen, die sogenannten Endorphine, die zum einen nozizeptive Reizleitungsbahnen hemmen, zum anderen absteigende antinozizeptive Leitungsbahnen aktivieren. Ihre Leitsubstanz ist Morphin, das aus Opium (Saft der Frucht von Papaver somniferum, Schlafmohn) gewonnen wird. Es ist bereits seit 1805 in seiner Reinform bekannt.
Opioide wirken im Körper auf Opioid-Rezeptoren. Über Gi-Protein-gekoppelte Rezeptoren wird die Adenylatcyclase gehemmt. Als pharmakologische Besonderheit wird diese Wirkung über die βγ-Untereinheit des Gi-Proteins vermittelt. Die Hemmung der Adenylatcyclase bewirkt eine Erniedrigung von cAMP. Das führt zu einer Erhöhung der K+-Permeabilität mit nachfolgendem K+-Einstrom und daraus resultierender Hyperpolarisation der Nervenzelle. Dadurch sinkt die Erregbarkeit der Zelle. Bei Erregung vermindert sich der Ca2+-Einstrom und es werden weniger Neurotransmitter für die Erregungsübertragung freigesetzt.
Opioid-Rezeptoren werden in verschiedene Gruppen unterteilt: μ-, κ- und δ-Rezeptoren. Am wichtigsten sind die prä- und postsynaptisch vorkommenden μ-Rezeptoren mit Analgesie und zusätzlich euphorischer Wirkung (inkl. Suchtausbildung), antitussiver, (früh-)emetischer und obstipativer Wirkung. Auch die Atemdepression, d. h. ein vermindertes Ansprechen auf den Partialdruck von CO2 in den Lungen (pCO2) wird darüber vermittelt. Stimulierung an δ-Rezeptoren hat vor allem analgetische Wirkung, an κ-Rezeptoren auch Atemdepression, Dysphorie und Sedierung. Mit der Entwicklung von κ-Agonisten war die Hoffnung verbunden, aufgrund der vermehrten Dysphorie das Suchtpotential von Opioiden zu senken. Diese Hoffnung hat sich allerdings zerschlagen: Der relativ selektive κ-Agonist Pentacozin ist seit 2006 wegen erhöhter Atemdepression und Abhängigkeitsentwicklung aus dem Handel.
Opioide können nach ihrer Wirkung an den Rezeptoren unterteilt werden in Agonisten, partielle Agonisten (= Agonist-Antagonisten) und Antagonisten. Agonisten wirken an allen Rezeptor-Subtypen aktivierend, Agonist-Antagonisten an den verschiedenen Rezeptor-Subtypen agonistisch, antagonistisch oder partiell- agonistisch, und Antagonisten wirken an allen Rezeptor-Subtypen antagonistisch.
Beispiele:
  • Agonisten: Morphin, Oxycodon, Hydromorphon, Tilidin, Levomethadon, Fentanyl, Tramadol
  • Partieller Agonist: Buprenorphin
  • Antagonisten: Naloxon (Antidot bei Opioid-Vergiftungen)

Insgesamt wirken Opioide analgetisch durch Aktivierung des absteigenden antinozizeptiven (schmerzhemmenden) Systems und Unterdrückung nozizeptiver (schmerzanzeigender) Impulse, sowie durch eine Veränderung der Schmerzwahrnehmung (Schmerz wird als weniger unangenehm empfunden).

Levomethadon ist das R(-)-Enantiomer von Methadon. Das S(+)-Enantiomer besitzt nur 1/50 der Wirkung des R(-)-Enantiomers.
Die klinische Wirkung von Levomethadon zur Behandlung der Opiatabhängigkeit beruht auf zwei Mechanismen. Zum einen werden durch den Agonismus am Opioid-Rezeptor die Entzugssymptome verhindert/vermindert. Zum anderen kommt es, je nach Dosierung und Anwendungsdauer, zu einer Toleranzentwicklung, durch die parenterale Opioide keine euphorisierende Wirkung mehr auslösen können.
Die Wirkung von Levomethadon setzt 1-2 Stunden nach der oralen Einnahme ein und hält bei einer Einzelgabe 6-8 Stunden an. Befindet sich der Patient nach wiederholter Gabe im Steady state, so hält die Wirkung 22-48 Stunden an, weshalb nach der Einstellungsphase eine einmal tägliche Gabe ausreichend ist.
Bei längerer Anwendung verursacht Levomethadon eine Abhängigkeit, die der von Morphin und Heroin vergleichbar ist.

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Patientenhinweis

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Bei längerer Anwendung sind physische und psychische Abhängigkeit möglich. Bei abruptem Absetzen, insbesondere nach längerer Anwendung, sind Entzugserscheinungen möglich. Das Levomethadon-Präparat soll ausgeschlichen werden. Mit der Einnahmedauer kann die Wirkung nachlassen (Kreuztoleranz zu anderen Opioiden ist möglich).

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Dosierung

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Die Tagesdosis sollte individuell angepasst werden, abhängig von der Empfindlichkeit des Patienten und der Stärke seiner Schmerzen.
Intravenöse Gabe: Bei Erwachsenen bis zu 2,5 mg Levomethadon langsam injizieren.
Intramuskuläre Gabe: Bei Erwachsenen bis zu 7,5 mg.
Orale Gabe (Tropfen): Bei Erwachsenenin weniger schweren Fällen 2,3 mg (entsprechend 9 Tropfen) ansonsten 7,5 mg (entsprechend 29 Tropfen); bei 2-5 jährigen Kindern 0,25 bis 0,5 mg (entsprechend 1-2 Tropfen); bei älteren Kindern 0,5 bis 1,3 mg (entsprechend 2-5 Tropfen).
Diese Einzeldosen können bei Bedarf alle 4-6 h wiederholt werden.

Bei der Anwendung zur Substitution bei Opioidabhängigen können täglich, nach der Einstellungsphase für gewöhnlich als Einzelgabe am Morgen, bis zu 60 mg appliziert werden. Bei unklarer Toleranzschwelle, z. B. nach Haftentlassung, sollten anfänglich maximal 15 mg pro Tag appliziert werden.
Der Patient dosiert nicht selbst, sondern ihm wird die abgemessene Dosis zum unmittelbaren Verbrauch überlassen. Im Falle einer Take-Home Verordnung müssen die Einzeldosen in kindersicheren Gefäßen abgegeben werden. Um eine missbräuchliche parenterale Applikation zu verhindern, wird jeder Dosis das gleiche Volumen einer stark viskosen zuckerhaltigen Lösung zugefügt.
Bei der gleichzeitigen Anwendung von Enzyminhibitoren oder -induktoren muss an eine Dosisanpassung gedacht werden.

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