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Levothyroxin

  

Einteilung

Schilddrüsentherapeutika

Levothyroxin

Wirkmechanismus

Körpereigenes Thyroxin (T4): Umwandlung in die Wirkform Triiodthyronin; Bindung an intrazelluläre Rezeptoren; Veränderung der Genexpression hin zu anabolem Stoffwechsel, z. B. Gluconeogenese, Lipogenese und Organentwicklung

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Anwendung

Substitution bei allen Formen der Hypothyreose

Die Schilddrüsenunterfunktion ist eine häufige endokrinologische Erkrankung, welche mit einer verminderte Ausschüttung von Schilddrüsenhormonen einhergeht. Die Ursachen hierfür sind recht vielfältig. Die häufigste Form der Hypothyreose ist die primäre Hypothyreose, was bedeutet, dass die Schilddrüse als solches selbst Ursache der Erkrankung ist. Die primäre Hypothyreose kann man weiter aufteilen in:
  • die angeborene Form, also der Patient kommt mit einem angeborenen Fehler der Schilddrüse zu Welt (1 Fall auf 3000-4000 Geburten)
  • die erworbene Form, welche bedingt sein kann durch Entzündungen der Schilddrüse, operative oder radiologische Zerstörung der Schilddrüse und Jodmangel.
Wesentlich seltener sind sekundäre oder tertiäre Hypothyreosen. Bei diesen Erkrankungen liegen Störungen der hierachisch übergeordneten Regelzentren zu Grunde (sekundär = Hypophyse betroffen; tertiär = Hypothalamus betroffen).
Die Symptome einer Schilddrüsenunterfunktion liegen in einem allgemeinen Hypometabolismus begründet. Patienten frieren schnell, sind leicht ermüdbar, depressiv, haben einen verlangsamten Herzschlag, leiden an Verstopfung, teigig geschwollener Haut (Myxödem) und bei Frauen Zyklusstörungen.

Besonders in der Schwangerschaft ist auf eine konsequente Fortführung der Therapie zu achten. Zu beachten ist aber, dass keine Kombinationstherapie mit Thyreostatika während der Schwangerschaft erfolgen darf (siehe Kontraindikationen).
Da der Bedarf in der Schwangerschaft ansteigen kann, sollte der Schilddrüsenhormonspiegel in dieser Zeit regelmäßig überwacht werden.

Rezidivprophylaxe nach Strumaresektion

Bei der Struma handelt es sich um eine strukturell vergrößerte Schilddrüse. Der häufigste Grund dafür ist eine Unterversorgung des Patienten mit Jod. Dieser Jodmangel führt dazu, dass es zu grenzwertig normalen Blutspiegeln von T3 und T4 kommt. Da diese Hormonspiegel negativ rückkoppelnd auf die Oberinstanzen Hypothalamus und Hypophyse wirken, kommt es hier zu einer vermehrten Freisetzung von TRH und TSH. TSH seinerseits bewirkt nicht nur eine Bildung von T3 und T4, sondern hat eine stimulierende Wirkung auf den Thyreozyten. Es regt diesen zur Zellteilung an (Hyperplasie) und bedingt auch eine Zellvergrößerung (Hypertrophie). Durch diese Mechanismen versucht der Körper vorhandenes Jod besser verwerten zu können.
Durch die Gabe von Schilddrüsenhormone wird die Ausschüttung von TRH und TSH gehemmt und dieser Gegenregulationsmechanismus unterbrochen. Allerdings kommt dieses Verfahren nur bei Patienten mit diffuser Struma oder Patienten, welche nicht ausreichend auf eine Jodidapplikation ansprechen zum Einsatz.
Bei Patienten, welche eine operative oder radiologische Therapie einer Struma hinter sich gebracht haben, kann eine Gabe von Schilddrüsenhormonen (in Kombination mit Jodid) zur Rezidivprophylaxe durchgeführt werden. Hierbei müssen aber in regelmäßigen Abständen Blutspiegel gemessen und die Stoffwechsellage der Schilddrüse überprüft werden.

Benigne Struma

Bei der Struma handelt es sich um eine strukturell vergrößerte Schilddrüse. Der häufigste Grund dafür ist eine Unterversorgung des Patienten mit Jod. Dieser Jodmangel führt dazu, dass es zu grenzwertig normalen Blutspiegeln von T3 und T4 kommt. Da diese Hormonspiegel negativ rückkoppelnd auf die Oberinstanzen Hypothalamus und Hypophyse wirken, kommt es hier zu einer vermehrten Freisetzung von TRH und TSH. TSH seinerseits bewirkt nicht nur eine Bildung von T3 und T4, sondern hat eine stimulierende Wirkung auf den Thyreozyten. Es regt diesen zur Zellteilung an (Hyperplasie) und bedingt auch eine Zellvergrößerung (Hypertrophie). Durch diese Mechanismen versucht der Körper vorhandenes Jod besser verwerten zu können.
Durch die Gabe von Schilddrüsenhormone wird die Ausschüttung von TRH und TSH gehemmt und dieser Gegenregulationsmechanismus unterbrochen. Allerdings kommt dieses Verfahren nur bei Patienten mit diffuser Struma oder Patienten, welche nicht ausreichend auf eine Jodidapplikation ansprechen zum Einsatz.
Bei Patienten, welche eine operative oder radiologische Therapie einer Struma hinter sich gebracht haben, kann eine Gabe von Schilddrüsenhormonen (in Kombination mit Jodid) zur Rezidivprophylaxe durchgeführt werden. Hierbei müssen aber in regelmäßigen Abständen Blutspiegel gemessen und die Stoffwechsellage der Schilddrüse überprüft werden.

Suppressions- und Substitutionstherapie bei/nach Schilddrüsenmalignomen

Die Standardtherapie einer malignen Schilddrüsenerkrankung umfaßt eine vollständige Entfernung der Schilddrüse, womit der Patient auf eine Substitution mit Hormonpräparaten angewiesen ist. Bei einer normalen Einstellung des Patienten liegen die TSH-Werte im Normbereich. Da TSH aber für Thyreozyten und damit auch für Tumorzellen oder Metastasen ein Wachstumsfaktor ist, wird angestrebt eine erhöhte L-Thyroxindosis zu verabreichen, wodurch stark erniedrigte TSH-Werte erreicht werden. Dieses ist grade bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko der Fall.

Begleittherapie einer thyreostatischen Therapie

Bei der thyreostatischen Therapie einer Schilddrüsenüberfunktion sind grundsätzlich zwei Therapieschemata verfügbar.

Zum einen kann eine niedrigdosierte Therapie mit Thyreostatika durchgeführt werden. Hierbei wird die Hormonproduktion der Schilddrüse nicht vollständig unterdrückt. Dieses gestaltet sich aber oftmals schwierig, da der Patient regelmäßig überprüft werden muss, ob er sich in einer euthyreoten Stoffwechsellage befindet.

Eleganter ist die Hyperthyreosetherapie mit einer hohen Dosis mit Thyreostatika, welche die endogene Hormonproduktion gänzlich unterdrückt. Die benötigte Dosis an Schilddrüsenhormonen wird hier in Form von Tabletten zugeführt. Dieses Verfahren ist allerdings nicht für Schwangere zulässig, da Thyreostatika die Blut-Plazenta-Schranke im Gegensatz zu den Schilddrüsenhormonen passieren können und somit die Schilddrüsenhormonproduktion im Fetus unterdrücken können. Dadurch ist ein hohes Fehlbildungsrisiko des Kindes gegeben.
Daher dürfen Patientinnen mit Hyperthyreose im Falle einer Schwangerschaft nur niedrig dosiert thyreostatisch behandelt werden.

Myxödemkoma

Es handelt sich beim Myxödemkoma um die schwerste Verlaufsform einer Hypothyreose, welche mit einer massiven Beeinträchtigung der Körperhomöostase, in Form eines Hypometabolismus einhergeht. Die Symptome sind extreme Hypothermie, Bradykardie, Hypotonie, Hypoventilation und Koma. Aufgrund der guten medizinischen Versorgung handelt es sich um eine sehr seltene Komplikation der Hypothyreose.

Patientenhinweis

Morgens nüchtern eine halbe Stunde vor dem Frühstück einnehmen.
Vor Therapiebeginn sollte der Patient hinsichtlich Herzerkrankungen und einer Autonomie der Schilddrüse untersucht werden.

Dosierung

Erwachsene:
25-300 µg einmal täglich peroral ca. 30 Minuten vor dem Frühstück

Neugeborene und Kinder mit angeborener Hypothyreose:
initial 10-15 µg/kg Körpergewicht einmal täglich peroral ca. 30 Minuten vor der ersten Mahlzeit
Erhaltungsdosis 100-150 µg/m2 Körperoberfläche einmal täglich peroral ca. 30 Minuten vor der ersten Mahlzeit

Kinder mit erworbener Hypothyreose:
initial 12,5-50 µg einmal täglich peroral ca. 30 Minuten vor der ersten Mahlzeit, danach bis zum Erreichen der gewünschten Hormonlage aufsättigbar

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Nebenwirkungen

  Symptome einer Hyperthyreose

Ist die Dosierung dem natürlichen Bedarf angepasst, so sind keine Nebenwirkungen zu erwarten.
Bei Überdosierungen, die besonders zu Beginn und nach einer Dosissteigerung auftreten können, kommt es zu den klassischen Symptomen einer Hyperthyreose, wie Tachykardie, Herzklopfen, Herzrythmusstörungen, pektanginöse Zustände, Kopfschmerzen, Muskelschwäche, Krämpfe, Hitzegefühl, Fieber, Erbrechen, Menstruationsstörungen, innerer Unruhe, Schlaflosigkeit, Hyperhidrosis, Diarrhoe und Gewichtsabnahme.
Sollten solche Symptome auftreten, so sollte die Anwendung für einige Tage unterbrochen werden und danach nur vorsichtig mit geringeren Mengen wieder aufgenommen werden.

Mit schwerwiegenden und sogar lebensbedrohlichen Nebenwirkungen ist dann zu rechnen, wenn Schilddrüsentherapeutika außerhalb der Indikation und der Herstellerempfehlungen missbräuchlich zur Gewichtsreduktion eingesetzt werden!

Kontraindikationen

Frischer Myokardinfarkt

Liegt eine schwere Hypothyreose vor, so wird auch in diesem Fall Levothyroxin gegeben. Andernfalls wird die Substitution von Schilddrüsenhormonen vermieden, da sie eine höhere Belastung für das Herz verursachen.

Unbehandelte Nebenniereninsuffizienz

Unbehandelte Hypophyseninsuffizienz

Unbehandelte Hyperthyreose

Tachykarde Arrhythmien

Schilddrüsenhormone verstärken die Erregbarkeit des Reizleitungssystems und können so Herzrhythmusstörungen selber auslösen und verstärken.

Koronare Herzkrankheit

Liegt eine schwere Hypothyreose vor, so wird auch in diesem Fall Levothyroxin gegeben. Andernfalls wird die Substitution von Schilddrüsenhormonen vermieden, da sie eine höhere Belastung für das Herz verursachen.

Myokarditis

Liegt eine schwere Hypothyreose vor, so wird auch in diesem Fall Levothyroxin gegeben. Andernfalls wird die Substitution von Schilddrüsenhormonen vermieden, da sie eine höhere Belastung für das Herz verursachen.

Kombination mit einem Thyreostatikum in der Schwangerschaft

In der Schwangerschaft darf keine Kombinationstherapie von Thyreostatika mit Levothyroxin erfolgen, da die Schilddrüsenhormone eine höhere Dosierung der Thyreostatika verursachen können. Da die Thyreostatika, nicht aber die Schilddrüsenhormone, in nennenswerter Konzentration die Plazentaschranke überwinden können, könnte dieses zu einer Hypothyreose beim Fetus führen.

Wechselwirkungen

  Antidiabetika

Schilddrüsenhormone verringern die Glucosetoleranz und verstärken die Insulinresistenz. Damit wird die Wirkung von Antidiabetika abgeschwächt. Aus diesem Grund sollte der Blutzucker besonders in der Einstellungsphase mit Schilddrüsenhormonen engmaschig überwacht werden.

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  Antikoagulantien

Die Wirkung von Cumarinderivaten wird erhöht, da sie von den Schilddrüsenhormonen aus ihrer Plasmaeiweißbindung verdrängt werden.

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  Substanzen mit der gleichen Plasmaproteinbindungsstelle

Levothyroxin kann durch Stoffe aus seiner Plasmaeiweißbindung verdrängt werden, wodurch sich sein freier und damit aktiver Anteil erhöht.
Beispiele hierfür sind Salicylate, Dicumarol, hohe Dosen Furosemid (250 mg), Clofibrat und Phenytoin.

  Östrogene

Unter der Behandlung mit Östrogenen kann der Schilddrüsenhormonbedarf zunehmen.

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  Ionenaustauscherharze

Ionenaustauscherharze (Colestyramin, Colestipol) können die Aufnahme von Levothyroxin hemmen. Es ist deshalb ein Einnahmeabstand von ca. 4 Stunden einzuhalten.

  Glucocorticoide

Diese Stoffe hemmen die Umwandlung von T4 zu T3.

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  BETA-Blocker

Diese Stoffe hemmen die Umwandlung von T4 zu T3.

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  Aluminium- und Eisensalze

Durch Aluminium- (z. B. Antacida) und Eisensalze (Substitution) wird die Resorption von Levothyroxin gehemmt. Die Einnahme sollte deshalb mind. 2 Stunden vor der von Al- oder Fe-Salzen erfolgen.

  Amiodaron

Da Amiodaron viel Iod enthält, kann es sowohl zu einer Hyper- als auch zu einer Hypothyreose führen.

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Iodid wird wird nach oraler Aufnahme fast vollständig aus dem Darm resorbiert und gelangt über einen sekundär-aktiven Natrium-Iodid-Symport in die Follikelepithelzellen der Schilddrüse (Iodination). Die Iodid-Peroxidase, die Wasserstoffperoxid als Cosubstrat braucht, oxidiert das Iodid zu elementarem Iod, das dann in die Tyrosinreste des Tyreoglobulins eingebaut wird. Diese Iodierung, die auch als Iodisation bezeichnet wird, erfolgt besonders an Position 3 und z. T. auch an Position 5 des aromatischen Ringes der Tyrosinreste im Thyreoglobulin. Durch oxidative Kondensation werden zwei iodierte Tyrosinreste gekoppelt und es entsteht je nach Anzahl der enthaltenen Iodatome an das Thyreoglobulin gebundenes Liothyronin (Triiodthyronin; T3) oder Levothyroxin (Tetraiodthyronin; T4). Das so veränderte Thyreoglobulin wird im Kolloid der Schilddrüsenfollikel gespeichert und bildet einen Vorrat, der für einige Tage reicht.
Durch TSH-Einwirkung (TSH = thyreotropes Hormon) gelangt Thyreoglobulin aus dem Kolloid in die Schilddrüsenzellen, wo durch hydrolytische Spaltung T3 und T4 frei und ins Blut sezerniert werden. Dabei ist die freigesetzte Menge von T4 ungefähr 10 mal höher als die von T3. Ca. 80 % des T3, der biologisch aktiveren Form mit der kürzeren Halbwertszeit, werden peripher aus T4, dem nur schwach wirksamen Prohormon, gebildet. Die Freisetzung von TSH aus der Hypophyse wird durch TRH (Thyreotropin-Releasing-Hormon) aus dem Hypothalamus gesteuert und die zirkulierenden Schilddrüsenhormone haben wiederum eine hemmende Wirkung auf die TSH- und TRH-Freisetzung, womit sich der Regelkreis schließt.

Die physiologischen Wirkungen der Schilddrüsenhormone werden durch Bindung an intrazelluläre Rezeptoren, genauer gesagt ligandengesteuerte Transkriptionsfaktoren, bewirkt, was zu einer veränderten Syntheserate verschiedener Proteine führt. Dabei hat T3 gegenüber T4 die 10-fache Affinität zu diesen Rezeptoren.
Bei verschiedenen Erkrankungen kann es zu einer Störung der Schilddrüsenhormonproduktion kommen, in deren Folge die physiologischen Wirkungen nicht mehr ausreichend oder in zu hohem Maße erfolgen.
Schilddrüsenhormone haben folgende Wirkungen:
  • Steigerung des Stoffwechsels und damit Erhöhung von Sauerstoffverbrauch, Grundumsatz und Wärmeproduktion
  • Verminderte Glucosetoleranz und Insulinresistenz
  • Stimulation des Lipidmetabolismus
  • Steigerung der Osteoblasten- und Osteoklastenaktivität
  • Aufrechterhaltung der normalen Entwicklung und Funktion des ZNS
  • Erhöhte Kontraktilität der Herzmuskelfasern und damit Erhöhung der Herzfrequenz und des Schlagvolumens durch vermehrte Bildung von β-Adrenozeptoren
  • Leichtere Erregbarkeit des Reizleitungssystems des Herzens (Ursache für die Neigung zu Extrasystolen und Vorhofflimmern bei Hyperthyreose)

Bei Kindern kann ein Schilddrüsenhormonmangel zu gravierenden Entwicklungsstörungen, dem sogenannten Kretinismus führen. Es kommt dabei durch eine Verlangsamung des Stoffwechsels zu Entwicklungsverzögerungen des Zentralnervensystems, Missbildungen des Skeletts (Minderwuchs), Schwerhörigkeit und anderem. Dieser Prozess hat seinen Ursprung meist schon in der Schwangerschaft. Sog. Kretins sind körperlich und geistig schwerbehindert.

In den meisten Fällen wird das physiologisch weniger aktive Prohormon Levothyroxin (T4) gegeben, das eine Halbwertszeit von ca. 7 Tagen hat. Damit ist eine einmal tägliche Applikation völlig ausreichend. Diese sollte eine halbe Stunde vor dem Frühstück erfolgen, da die Resorption durch Nahrung gehemmt wird. Da  Liothyronin (T3) aus T4 durch Metabolisierung entsteht, kann auf diese Weise ein gleichmäßiger T3-Plasmaspiegel ohne Spitzen erzielt werden. Um mit T3 ähnlich gleichmäßige Spiegel zu erreichen, wäre eine 5-6 x tägliche Anwendung nötig. Bei der Anwendung von Kombinationspräparaten aus T4 und T3 entstehen Liothyronin-Spitzen, die bei hohen applizierten Dosen zu vermehrten Nebenwirkungen führen können.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Die Regeldosierungen für Erwachsene betragen bei:
  • Hypothyreose zwischen 25 und 200 µg (initiale Dosis 25-50 µg)
  • Struma und deren Rezidivprophylaxe zwischen 75 und 200 µg
  • Begleitmedikation einer Thyreostatikatherapie zwischen 50 und 100 µg
  • Malignomen mit entsprechender Thyredektomie zwischen 150 und 300 µg.

Außer bei Neugeborenen, bei denen eine schnelle Substitution nötig ist, wird mit einer geringen Anfangsdosis begonnen und alle 2-4 Wochen bis zum Erreichen der Erhaltungsdosis gesteigert. Hierbei sollten Dosiserhöhungen von 25-50 µg durchgeführt werden.
Säuglinge sollten ihre Medikation auch eine halbe Stunde vor der ersten Mahlzeit bekommen. Für sie steht eine flüssige Zubereitung zur Verfügung.

Einer besonderen Therapie bedarf das myxödematöse Koma, welches eine hypothyreotische Krise darstellt. Hier werden am ersten Behandlungstag 500 µg Levothyroxin intravenös verabreicht, gefolgt mit 100 µg Levothyroxin jeden weitern Tag intravenös bis zum Ende des Komas hin.

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