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Methotrexat (Schmerz und Entzündung)

     

Einteilung

Schmerz und Entzündung

Basistherapeutika

Wirkmechanismus

Antimetabolit als Zytostatikum:
Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase

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Anwendung

Rheumatoide Arthritis, auch schwere und juvenile Form

Bei den Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises liegt kausal ein autoimmunologisches Phänomen zugrunde, welches zusätzlich einer gewissen genetischen Prädisposition bedarf. Wie bei anderen autoimmunologisch bedingten Erkrankungen auch, ist der auslösende Trigger oftmals unbekannt. Es kommt jedenfalls zu einer Aktivierung des Immunsystems, dessen Zellen in den betroffenen Gelenken oder Organen Entzündungsmediatoren (Zytokine) freisetzen und damit eine Entzündungsreaktion in Gang setzen. Dieses äußert sich in den klassischen Entzündungsanzeichen Rötung, Schwellung, Hitze, Schmerz und Funktionsbeeinträchtigung, wobei Prostaglandine und andere Gewebshormone eine tragende Rolle spielen. Bei Nichttherapie dieses Geschehens erfolgt langfristig eine Zerstörung der entsprechenden Gewebsstrukturen, was bei Erkrankungen von Gelenken eine Versteifung des entsprechenden Gelenks zur Folge hat.

Neben der Anwendung von direkt antiphlogistisch wirksamen Substanzen welche in der akuten Schmerzphase zum Einsatz kommen, werden in der Rheumatherapie sogenannte Basistherapeutika (langwirksame Antirheumatika, disease modifying antirheumatic drug, DMARD) eingesetzt. Hierbei handelt es sich in der Regel um Immunmodulatoren. Bis zum Wirkeintritt, der häufig mit einer deutlichen Besserung der Beschwerden einhergeht, können jedoch mehrere Wochen vergehen.
Sollte es nur zu einer unzureichenden Besserung des Krankheitsverlaufes kommen, können auch mehrere DMARD´s gleichzeitig zum Einsatz kommen.


Patientenhinweis

Wirkeintritt in der Regel nach 1-2 Monaten.
Auch unter Langzeittherapie sollte der Patient motiviert werden, regelmäßige Blutuntersuchungen durchführen zu lassen.
Einnahme unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (peroral)

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Dosierung

1 x wöchentlich 7,5-20 mg i.m., i.v., s.c. oder peroral

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Nebenwirkungen

  Hepatotoxizität

Sehr häufig kommt es zu einem Anstieg der Leberenzyme und zu einer Hyperbilirubinämie. Gelegentlich werden Leberverfettung, Leberfibrose und Leberzirrhose beobachtet. Selten kommt es zu einer akuten Hepatitis und hepatotoxischen Reaktionen mit in sehr seltenen Fällen akutem Leberzerfall.
Daher sollten regelmäßig Blutparameter und Leberenzyme bestimmt werden. Die kombinierte Gabe mit anderen Basistherapeutika kann diese Nebenwirkung synergistisch verstärken.

  Allgemeine Beschwerden (z. B. Kopfschmerzen)

Häufig kann es zu Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit und gelegentlich zu Schwindel, Verwirrtheitszuständen, Depressionen und Krampfanfällen kommen.

  Störungen des Blutbildes

Häufig tritt nach Methotrexatgabe als Nebenwirkung eine Leukopenie, Thrombozytopenie oder Anämie auf, gelgentlich außerdem Panzytopenie und Agranulozytose.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Gastrointestinale Beschwerden

Sehr häufig kommt es zu Abdominalschmerzen, Appetitlosigkeit, Brechreiz, Erbrechen, Mundschleimhautulcera und Übelkeit. Gelegentlich werden Ulcera und Blutungen im Magen-Darm-Trakt beobachtet, die ein Absetzten der Therapie zur Folge haben sollten, da die Gefahr einer hämorrhagischen Enteritis (blutenden Dünndarmentzündung) und einer Darmperforation besteht.

  Vermehrte Infektanfälligkeit

Häufig kommt es zu Infektionen der Lunge wie Alveolitis und Pneumonitis (manchmal mit tödlichem Verlauf). Auch andere Infektionen sind häufig.

  Osteoporose

  Störungen der Haut

Häufig kommt es zu Exanthem (Hautausschlag), Erythem (entzündliche Hautrötung) und Pruritus (Juckreiz). Gelegentlich kommt es zu Alopezie (Haarausfall), Photosensibilität, Urtikaria (Nesselsucht) und zu schwerwiegenden allergischen Hautreaktionen, wie dem Stevens-Johnson-Syndrom oder dem Lyell-Syndrom.
Beim Stevens-Johnson-Syndrom, auch Erythema exsudativum multiforme majus genannt, handelt es sich um eine allergische Hautreaktion auf die Arzneimitteltherapie, die mit starken Allgemeinbeschwerden, schmerzhafter Bläschenbildung an Mund und Genitalschleimhaut einhergeht. Therapiert wird mit Corticoiden.
Das Lyell-Syndrom ist eine toxische epidermale Nekrolyse ("Syndrom der verbrühten Haut"). Es ist meist eine allergische Reaktion auf Medikamente und kann ohne schnelle Behandlung tödlich verlaufen.

  Allergische Reaktionen

Gelegentlich kommt es zu schwerwiegenden allergischen Reaktionen bis hin zum Schock.

  Entzündungen und Ulcerationen im Bereich der Harnblase und Scheide

  Verringerte Fertilität bei Männern

Diese Nebenwirkung kann in seltenen Fällen irreversibel sein, so dass evtl. eine Kryokonservierung von Spermien vor Therapiebeginn vorgeschlagen werden sollte.

Kontraindikationen

Patienten mit Immundefekten, AIDS oder schweren Infektionen

Die Substanz besitzt selbst immunsuppressive Eigenschaften.

Leberfunktionsstörung

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Nierenfunktionsstörung

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da bekannt ist, dass sie beim Menschen embryotoxisch und/oder teratogen wirken kann.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Für die Anwendung in der Stillzeit liegen nur unzureichende Daten vor.

Wechselwirkungen

  Anwendung anderer Basistherapeutika

Die gleichzeitige Anwendung verbietet sich, da vermehrt toxische Wirkungen an Leber und Blut festzustellen sind. Beim Wechel von einem Basistherapeutikum auf ein anderes ist wegen der langen Halbwertszeit eine Auswaschphase einzuhalten!

Anwendung anderer Basistherapeutika  anzeigen

  Attenuierte Lebendimpfstoffe

Wegen der immunsuppressiven Wirkung sollten keine attenuierten Lebendimpfstoffe eingesetzt werden.

  Folinsäure

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Methotrexat greift in den C1-Stoffwechsel ein, d. h. es inhibiert die Übertragung von Methylbausteinen in der Nucleinsäurebiosynthese. Konkret wird das Enzym Dihydrofolatreduktase inhibiert, wodurch die Synthese von RNS und DNS gehemmt wird.

Nicht vollständig bekannt ist, warum dies einen Einsatz bei rheumatoider Arthritis ermöglicht, einer Erkrankung, deren Fortschreiten durch eine Autoimmunreaktion im Gelenk getriggert wird. Möglicherweise hemmt Methotrexat die Bildung der Autoantikörper, wirkt also immunsuppressiv, ggf. unter gleichzeitiger Inhibition der Zellproliferation von Immunzellen. Diskutiert wird auch der Eingriff in die Cytokinsynthese, was einen antientzündlichen Effekt zur Folge hätte. Trotz dieser unklaren Datenlage stellt Methotrexat ein Basistherapeutikum 1. Wahl dar.

Relevant für die Therapie ist der Umstand, dass Methotrexat intrazellulär über Monate hinweg persistieren kann, da es als Polyglutamat abgelagert werden kann. Dies hat zur Folge, dass Nebenwirkungen nicht immer sogleich nach Absetzen der Therapie verschwinden.

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Patientenhinweis

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Es sollte dem Patienten empfohlen werden, einen festen Wochentag zur Einnahme vorzusehen, an dem er das Arzneimittel abends einnimmt und den er sich gut merken kann, so dass keine versehentliche Überdosierung vorkommen kann.

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Dosierung

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Die Initialdosis beträgt einmal wöchentlich 7,5 mg für Erwachsene ungeachtet der Applikationsart. Bei der Einnahme von Tabletten kann diese Dosis in 3 Einzelgaben zu je 2,5 mg innerhalb von 12 Stunden erfolgen. Die Dosis kann in Schritten von 2,5 mg gesteigert werden, bis Dosen von maximal 20 mg erreicht sind; therapiert werden sollte jedoch mit der kleinsten wirksamen Dosis.
Bei Kindern > 3 Jahre und Jugendlichen erfolgt eine Dosis von 10-15 mg/m2 Körperoberfläche.

Die Substanz wird als Basistherapeutikum (langwirksames Antirheumatikum, disease modifying antirheumatic drug, DMARD) eingesetzt. Bis zum Wirkeintritt, der häufig mit einer deutlichen Besserung der Beschwerden eingeht, vergehen meistens 1-2 Monate, so dass sich für die Zwischenzeit eine Kombination mit nichtsteroidalen Antirheumatika empfiehlt.

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