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Methylprednisolon (Schmerz und Entzündung)

    

Einteilung

Schmerz und Entzündung

Systemische Glucocorticoide

Wirkmechanismus

Glucocorticoid: Bindung an intrazelluläre Rezeptoren, die im Zellkern die Genexpression verändern; darüber z. B. vermehrte Biosynthese antiinflammatorischer Proteine

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Anwendung

Rheumatologische Erkrankungen

Bei den Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises liegt kausal ein autoimmunologisches Phänomen zugrunde, welches zusätzlich einer gewissen genetischen Prädisposition bedarf. Wie bei anderen autoimmunologisch bedingten Erkrankungen auch, ist der auslösende Trigger oftmals unbekannt. Es kommt jedenfalls zu einer Aktivierung des Immunsystems, dessen Zellen in den betroffenen Gelenken oder Organen Entzündungsmediatoren (Zytokine) freisetzen und damit eine Entzündungsreaktion in Gang setzen. Dieses äußert sich in den klassischen Entzündungsanzeichen Rötung, Schwellung, Hitze, Schmerz und Funktionsbeeinträchtigung, wobei Prostaglandine und andere Gewebshormone eine tragende Rolle spielen. Bei Nichttherapie dieses Geschehens erfolgt langfristig eine Zerstörung der entsprechenden Gewebsstrukturen, was bei Erkrankungen von Gelenken eine Versteifung des entsprechenden Gelenks zur Folge hat.

Systemisch applizierte Glucocorticoide bewirken eine Eindämmung dieses Entzündungsprozesses, sind allerdings nur eine symptomatische und keine kausale Therapie. Sie bewirken zum einen eine Hemmung der Prostaglandinsynthese zum anderen eine Hemmung des Immunsystems.

Darüber hinaus kann bei chronischen Arthritiden eine Therapie mit Immunmodulatoren (DMARDs) notwendig werden.

Autoimmunerkrankungen

Hierzu gehören Pemphigus (intraepidermal blasenbildende Hauterkrankungen), systemischer Lupus erythematodes (generalisierte Autoimmunkrankheit ungeklärter Ätiologie), Dermatomyositis (Autoimmunkrankheit mit Beteiligung der Haut und der Muskulatur), Vaskulitiden (Entzündung von Blutgefäßen) und Arteriitiden (Entzündung von Arterien). Des weiteren kann auch eine Anwendung zur Immunsuppression nach Transplantationen erfolgen.

Bronchial- und Lungenerkrankungen

Hierzu gehört vor allem das Asthma bronchiale (in Kombination mit Bronchodilatatoren), sowie die obstruktiven Atemwegserkrankungen.
Für die Therapie des akuten Asthmaanfalls oder des Status asthmaticus sind inhalative Glucocorticoide nicht geeignet, sie stehen jedoch bei der antiinflammatorischen Dauertherapie an erster Stelle. Beim Status asthmaticus werden Glucocorticoide intravenös gegeben.

Erkrankungen der oberen Luftwege

Hierzu gehören schwere Verlaufsformen von Pollinosis (Heufieber) und Rhinitis allergica (Heuschnupfen), wenn inhalative Glucocorticoide versagen, akute Kehlkopf- und Luftröhrenstenosen und die Prophylaxe des Atemnotsyndroms bei Frühgeborenen.

Hautkrankheiten

Hierzu gehören Hautkrankheiten, die aufgrund ihrer Schwere oder des Befalls tiefer gelegener Hautkompartimente nicht mit topischen Glucocorticoiden behandelt werden können, wie allergische und entzündliche Dermatosen.

Blutkrankheiten und Tumortherapie

Der Einsatz erfolgt bei unterschiedlichen Blutkrankheiten und in der Tumortherapie. Zu nennen sind hier u. a. unterschiedliche Thrombopenien (verminderte Thrombozytenzahl) und Leukämieformen (bösartige Erkrankungen der weißen Blutkörperchen durch klonale Proliferation unreifer hämatopoetischer Stammzellen).

Substitutionstherapie

Bei Morbus Addison (Unterfunktion der Nebennierenrinde) und einer Hypophysenvorderlappeninsuffizienz werden orale Glucocorticoide zur Substitution gegeben. Mittel der ersten Wahl sind dabei allerdings Hydrocortison und Cortison.

Gastroenterologische Erkrankungen

In diese Indikation fallen Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, auf die im folgenden eingegangen wird:

Colitis Ulcerosa
Die Colitis ulcerosa ist eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung, die in der Regel im Rektum beginnt und sich von dort aus kontinuierlich bis maximal in den Dickdarm (Kolon) ausbreitet. Dabei bleibt die Entzündung auf die Dickdarmschleimhaut mit Mucosa und Submucosa beschränkt. Die Prävalenz (Häufigkeit) der Erkrankung liegt in Deutschland bei etwa 160-250 Patienten pro 100.000 Einwohner. Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen 16 und 25 Jahren. Der Verlauf ist chronisch-rezidivierend mit zwischenzeitlichen Phasen der Remission (temporäres oder dauerhaftes Nachlassen der Krankheitssymptome ohne Erreichen der Genesung). Eine sinnvolle Klassifikation der Colitis ulcerosa wird nach der Ausdehnung der Erkrankung vorgenommen. Danach unterscheidet man die Proktitis (Entzündung des Rektums), die Linksseitenkolitis und die schwere Kolitis mit  Ausdehnung über die linksseitige Flexur (Biegung) des Dickdarms. Diese Einteilung hat Auswirkung auf die Art der Therapie (lokal/systemisch) und auf den Beginn eines Karzinomüberwachungsprogramms. Zahlreiche Faktoren spielen bei der Entstehung der Colitis ulcerosa eine Rolle. Aufgrund des guten Ansprechens auf Immunsuppressiva und Immunmodulatoren wird sie zu den Autoimmunerkrankungen gezählt, ohne den genauen Entstehungsmechanismus, bei dem am Ende eine TH-2-gesteuerte Immunantwort (TH = T-Lmphozyt-Helferzelle) überwiegt, zu kennen. Daneben scheinen Genmutationen wie z. B. im IL17REL-Gen eine wichtige Rolle zu spielen. Weiterhin werden eine krankhaft gesteigerte Immunreaktion gegen die Darmflora, Umwelteinflüsse und eine möglicherweise übertriebene Hygiene beim Patienten diskutiert. Die Ernährung und psychische Faktoren spielen bei der Entstehung keine Rolle, auch wenn im Verlauf der Erkrankung eben diese Faktoren gegebenenfalls in den Vordergrund rücken (müssen).

Der Beginn der Erkrankung kann schleichend mit Abgeschlagenheit und einem allgemeinen Krankheitsgefühl oder aber auch akut sein. Hauptsymptom sind schwere, rezidivierende Durchfälle 10-20 /Tag). Der Stuhl kann durch oberflächliche Schleimhautblutungen blutig sein. Weiterhin haben die Patienten häufig schmerzhafte Koliken. Die Lebensqualität wird durch Stuhlinkontinenz mit imperativem (= zwanghaftem) Stuhldrang erheblich eingeschränkt. Schwere Flatulenzen deuten auf bestehende Zuckerunverträglichkeiten (Sorbit, Fructose, Lactose) während eines Schubs hin. Im weiteren Krankheitsverlauf kann es zu extraintestinalen Manifestationen kommen, die die Lebensqualität darüber hinaus weiter einschränken. Besonders erwähnt seien hier Arthritiden, Augenmanifestationen (z. B. Skleritis = Entzündung der Lederhaut oder Uveitis = Regenbogenhautentzündung), Hauterkrankungen (z. B. Erythema nodosum) und Osteopenie bis hin zur manifesten Osteoporose. Eine Sonderstellung nimmt noch die primär sklerosierende Cholangitis (PSC, eine chronische Entzündung der Gallengänge) ein, da sie wegen der schnellen Progression zu einer Leberzirrhose einen erheblichen Einfluss auf die Therapie und die Prognose hat. Wichtige Komplikationen der Colitis ulcerosa sind das toxische Megacolon, einem akut lebensbedrohlichen Krankheitszustand mit starker Erweiterung des Dickdarm und Sepsis, sowie das kolorektale Karzinom, das die o. a. Vorsorgeuntersuchungen notwendig macht.

Bei der Diagnostik spielen Anamnese, das klinische Erscheinungsbild, Laboruntersuchungen sowie bildgebende Verfahren eine Rolle. Bei der Blutuntersuchung schaut man auf Entzündungsparameter (CRP =C-reaktive Protein, BSG = Blutkörperchensenkgeschwindigkeit), immunologische Marker (perinukleärer antineutrophiler cytoplasmatischer Antikörper = p-ANCA eher positiv, Anti-Saccharomyces-cerevisiae-Antikörper = ASCA negativ), Eisenwerte (Anämie bei chronischen Blutungen) und Transaminasen (Hinweis auf PSC mit Cholestase).  Bei den bildgebenden Verfahren ist neben Röntgenkontrastmitteluntersuchungen und der Sonographie (Ultraschall) besonders die Endoskopie durch den Anus (Koloskopie) wichtig. Hierbei können Biopsien entnommen und der Grad der Entzündung sowie verdächtige Areale auf Präkanzerosen hin beurteilt werden. In der Histologie zeigen sich typischerweise sog. „Kryptenabszesse“ am Grund der Dickdarmschleimhaut. Differentialdiagnostisch müssen andere Kolitiserkrankungen, wie pseudomembranöse Kolitis (z. B. nach Antibiotika), infektiös bedingte Kolitis, ischämisch bedingte Kolitis oder Divertikel-bedingte Kolitis, ausgeschlossen werden. In manchen Fällen kann trotz der aufwändigen Diagnostik eine Abgrenzung zum Morbus Crohn schwierig sein.

Ziele einer Therapie sind eine Verringerung der Entzündungsaktivität, eine deutliche Linderung der Symptome und ein möglichst langfristiger Erhalt der Darmfunktion. Weiterhin gilt es, bei ausgedehnter Colitis ulcerosa frühzeitig mit einem Karzinomüberwachungsprogramm zu beginnen. All diese Ziele tragen zu einer Verbesserung der Lebensqualität und Lebenszeit des Patienten bei. Eine Heilung ist nicht möglich. Die Auswahl der möglichen Arzneistoffe richtet sich nach der Krankheitsaktivität, dem Befallsmuster im Verdauungstrakt, dem Vorhandensein von extraintestinalen Manifestationen, dem bisherigen Ansprechen auf vorhergehende Behandlungen sowie Begleiterkrankungen und potentieller unerwünschter Wirkungen der Arzneistoffe. Bei der Therapie muss man zwischen der Akuttherapie und der remissionserhaltenden Langzeittherapie unterscheiden. Die Akuttherapie richtet sich nach der Lokalisation der aktuellen Entzündung. Die Proktitis wird rektal mit 5-Aminosalicylaten (5-ASA) wie Mesalazin oder Sulfasalazin als Suppositorien, Schäume oder Einläufe behandelt. Bei Versagen kommen topisch anzuwendende Glucocorticoide wie Budesonid oder oral verabreichtes Mesalazin hinzu. Die Linksseitenkolitis sollte mit einer Kombination von rektal anzuwendenden 5-ASA-Präparaten (Einläufe, Schäume) und oral verabreichten 5-ASA-Präparaten behandelt werden. Dabei können Dosierungen >3 g/Tag notwendig werden. Persistieren blutige Durchfälle länger als 14 Tage, muss eine systemische Behandlung mit Glucocorticoiden wie Prednison oder Prednisolon in Betracht gezogen werden. Eine schwere Kolitis wird zunächst genauso wie die Linksseitenkolitis behandelt. Jedoch sollte die Behandlung bei schweren Diarrhoen, Fieber, Tachykardie, Anämie und sehr hohen Entzündungsparametern stationär durchgeführt werden. Eine unter Steroiden fortbestehende hohe Krankheitsaktivität spricht für einen steroidrefraktären Verlauf. Hier kommen dann starke Immunsuppressiva wie Ciclosporin A, Infliximab bzw. Alemtuzumab oder Tacrolimus zum Einsatz. Nach einem eventuellen Ansprechen wird dann auf Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin umgestellt. Das unter den Umständen einer oft mehrjährigen immunsuppressiven Therapie deutlich erhöhte Infektionsrisiko sollte dem Patienten bewusst sein. Bei Nichtansprechen muss eine chirurgische Resektion des betroffenen Areals vorgenommen werden. Eine Entfernung des gesamten Dickdarms ist dann mit der Anlage eines Anus praeter (künstlicher Darmausgang) verbunden. Die remissionserhaltende Langzeittherapie wird  mit 5-Aminosalicylaten wie Mesalazin für mindestens 2 Jahre durchgeführt. Bei einem erneuten Schub unter der remissionserhaltenden Therapie muss die nächste remissionserhaltende Therapie erweitert werden. Hier bieten sich eine Erhöhung der ursprünglichen 5-ASA-Dosis, eine Kombination mit Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin oder eine Kombination mit Infliximab bzw. Alemtuzumab an. Eine symptomatische Schmerztherapie ist jederzeit mit Metamizol oder auch gegebenenfalls mit Opioiden möglich.

Der oft lange Verlauf und die starken Nebenwirkungen der Arzneistoffe führen oft zu einer umfangreichen Begleitmedikation. Weiterhin muss bei starker Krankheitsaktivität an Mangelzustände bzw. Mangelerscheinungen gedacht werden. Besonderes Augenmerk verdienen bei rezidivierenden Durchfällen der Wasserhaushalt, Natrium und Kalium. Bei blutigen Durchfällen müssen die Eisenwerte kontrolliert werden. Dabei kann ein Ersatz durch Eisenpräparate wegen deren schleimhautreizender Wirkung schwierig sein. Folsäuremängel entstehen bei der Langzeitgabe von Sulfasalazin. Das Serum-Calcium und die Knochendichte sollten bei langer Glucocorticoidtherapie kontrolliert werden.

Morbus Crohn
Der Morbus Crohn (benannt nach dem amerikanischen Gastroenterologen Bernhard Crohn) ist eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung. Sie kann im gesamten Magen-Darm-Takt auftreten, am häufigsten sind aber der terminale Dünndarm (daher der ältere Name „Ileitis terminalis“) und das Kolon betroffen. Neben der Lokalisation sind der diskontinulierliche Verlauf, d. h. das Abwechseln von kranken und gesunden Abschnitten im Verdauungstrakt, und der transmurale Charakter der Entzündung (d. h. alle Schichten der Darmwand sind betroffen) typisch. Die Prävalenz (Häufigkeit) der Erkrankung liegt in Deutschland bei etwa 120-200 Patienten pro 100.000 Einwohner. Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem 15. und 34. Lebensjahr. Der Verlauf ist chronisch-rezidivierend mit zwischenzeitlichen Phasen der Remission (temporäres oder dauerhaftes Nachlassen der Kranheitssymptome ohne Erreichen der Genesung). Zahlreiche Faktoren spielen bei der Entstehung des Morbus Crohn eine Rolle. Aufgrund des guten Ansprechens auf Immunsuppressiva und Immunmodulatoren wird er zu den Autoimmunerkrankungen gezählt, ohne den genauen Entstehungsmechanismus, bei dem am Ende eine TH-1-gesteuerte Immunantwort (TH = T-Lmphozyt-Helferzelle) überwiegt, zu kennen. Daneben spielen genetische Faktoren eine wichtige Rolle. Genannt seien an dieser Stelle Mutationen von NOD2 und Polymorphismen von Genen, die für sog. Defensine codieren, die eine Barrierefunktion zur Abwehr von in die Darmwand eindringenden Bakterien haben. Diese Barriere der Darmschleimhaut ist weiterhin häufig durch eine verminderte Anzahl von tight junctions (abdichtende Verbindungen) zwischen den Epithelzellen gestört. Daher können Bakterien oder andere Umweltfaktoren diese Barriere leichter überwinden. Insbesondere das Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis (MAP) kann bei Morbus-Crohn-Patienten häufig nachgewiesen werden. Andere Risikofaktoren wie eine übertriebene Hygiene in der Kindheit, Rauchen sowie Detergentien, Weichmacher und Emulgatoren werden diskutiert. Psychische Faktoren spielen bei der Entstehung der Erkrankung keine Rolle. Dennoch hat der chronische Krankheitsverlauf einen erheblichen Einfluss auf die Psyche des Patienten.

Die Erkrankung beginnt meist mit unspezifischen Symptomen wie Müdigkeit, Gewichtsverlust und Bauchschmerzen, die häufig im rechten Unterbauch angegeben werden. Das wichtigste Symptom sind dann die sehr häufigen (10-20 /Tag), meist unblutigen Durchfälle. Ein allgemeines Krankheitsgefühl, Fieber und Anorexie (Appetitmangel) sind weitere Begleitsymptome. Im weiteren Verlauf kommt es oft zu weiteren, schweren Symptomen. Durch die häufigen Durchfälle, Appetitmangel und zur Therapie eingesetzte Arzneistoffe (z. B. Corticoide) kann es zu schwerwiegenden Mangelerscheinungen kommen, auf die geachtet werden muss. Besonders unangenehm sind Fistelbildungen: Die alle Wandschichten betreffende Entzündung kann auf einen gesunden Darmabschnitt übergreifen und eine Verbindung zwischen weit voneinander entfernt liegenden Darmabschnitten schaffen oder sich einen Weg an die Hautoberfläche bahnen (z. B. bei Analfisteln). Als weitere Komplikation können diese Fisteln auch zu intra- und retroperitonealen (innerhalb und hinter dem Bauchfell gelegenen) Abszessen führen. Andere Komplikationen sind ein mechanischer Ileus (Darmverschluss) durch entzündungsbedingte Stenosen und intestinale Blutungen. Der Morbus Crohn kann bei seinem chronischen Verlauf auch extraintestinale Manifestationen zeigen, die vom Patienten häufig gar nicht damit in Zusammenhang gebracht werden. Häufig betroffen sind Haut (z. B. Erytheme, Aphthen), Gelenke (z. B. Arthritis), Augen (z. B. Uveitis = Regenbogenhautentzündung, Keratitis = Hornhautentzündung), Gefäße (z. B. Vaskulitis, Thrombosen) und die Niere (z. B. Glomerulonephritis).

Die Anamnese des Patienten ist für die Diagnostik wegweisend. Bildgebende Verfahren wie Gastroskopie, Koloskopie, Röntgenkontrastmitteluntersuchung und Sonographie lassen die segmentalen Entzündungsherde erkennen. Dabei stellen sich die fleckförmigen Entzündungsherde als „Pflastersteinrelief“ dar. Laboruntersuchungen geben Hinweise auf die Entzündungsaktivität (Blutsenkungsgeschwindigkeit = BSG und C-reaktives Protein = CRP). Zur besseren Abgrenzung zur Colitis ulcerosa werden Antikörpertests auf den perinukleären antineutrophilen cytoplasmatischen Antikörper (p-ANCA) und den Anti-Saccharomyces-cerevisiae-Antikörper (ASCA) durchgeführt, wobei der Morbus Crohn eher p-ANCA-negativ und ASCA-positiv ist.

Ziele einer Therapie sind eine Verringerung der Entzündungsaktivität, eine deutliche Linderung der Symptome und ein möglichst langfristiger Erhalt der Darmfunktion. All diese Ziele tragen zu einer Verbesserung der Lebensqualität des Patienten bei. Eine Heilung ist nicht möglich. Die Auswahl der möglichen Arzneistoffe richtet sich nach der Krankheitsaktivität, dem Befallsmuster im Verdauungstrakt, dem Vorhandensein von extraintestinalen Manifestationen, dem bisherigen Ansprechen auf vorhergehende Behandlungen sowie nach Begleiterkrankungen und potentiellen unerwünschten Wirkungen der Arzneistoffe. Bei der Therapie muss man zwischen der Akuttherapie und der remissionserhaltenden Langzeittherapie unterscheiden. Akute Schübe werden mit Glucocorticoiden behandelt, da Mesalazin oft nur mäßig wirkt. Dabei wird bei leichteren Verläufen zunächst eine perorale Therapie mit Budesonid angestrebt, da es bei hoher lokaler Wirksamkeit einem hohen First-pass-Effekt unterliegt und daher wenig systemische Nebenwirkungen verursacht. Bei schwereren Verläufen muss auf eine systemische Gabe von z. B. Prednison (1 mg/kg KG/d) ausgewichen werden. Bei nicht ausreichendem Ansprechen auf eine Steroidbehandlung wird die Therapie mit den Immunsuppressiva Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin ergänzt. Bei Unverträglichkeit kann auf Methotrexat ausgewichen werden. Reicht auch diese Eskalationstherapie nicht aus, kommen TNF-α-Antikörper, wie Infliximab oder Alemtuzumab, zum Einsatz. Innerhalb von 6 Wochen soll eine Remission erreicht werden. Die Glucocorticoide sollen dabei schnellstmöglich ausgeschlichen werden. Ist das innerhalb von 4 Monaten nicht möglich oder tritt innerhalb von 3 Monaten erneut ein erneuter Krankheitsschub (Rezidiv) auf, spricht man von einem steroidabhängigen Verlauf. In diesem Fall muss eine dauerhafte Langzeittherapie mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin angedacht werden, da eine Langzeittherapie mit hochdosierten Glucocorticoiden nicht geeignet ist. Das unter den Umständen einer oft mehrjährigen immunsuppressiven Therapie deutlich erhöhte Infektionsrisiko sollte dem Patienten bewusst sein. Eventuelle Infektionen müssen konsequent behandelt werden. Weiterhin muss darauf geachtet werden, dass die Patienten unter der Erkrankung bzw. unter der Therapie keine Mangelerscheinungen entwickeln. Gegebenenfalls müssen Vitamine und Elektrolyte sowie Calcium, Vitamin D (bei Glucorticoidtherapie) und Eisen (bei Blutungen) ersetzt werden. Trotz der medikamentösen Therapie müssen gegebenenfalls Resektionen schwer entzündeter Abschnitte durchgeführt werden. Auch Komplikationen wie Fisteln oder Abszesse werden häufig operativ versorgt.

Patientenhinweis

Die Einnahme der Tagesdosis sollte morgens zwischen 6.00 und 8.00 Uhr zu oder nach dem Frühstück erfolgen.
Bei einer Langzeittherapie sollten alle 3 Monate ärztliche und augenärztliche Untersuchungen erfolgen, es sollte Kalium zugeführt und Natrium vermieden werden und es sollte eine Osteoporoseprophylaxe durchgeführt werden.
Rebound-Effekte möglich. Ausschleichen!

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Dosierung

Morgens 2-160 mg peroral

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Nebenwirkungen

  Hauterscheinungen

Es kann zu Striae (streifige Rötung der Haut), Steroidakne, Hautatrophie (Ausdünnung der Haut), verzögerter Wundheilung, perioraler Dermatitis (entzündliche Hauterscheinung um den Mund mit Rötung und Knötchenbildung) und selten zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen.

  Osteoporose, Muskelschwund

Da es bei der Langzeittherapie häufig zu einer Osteoporose kommt, sollte neben der Therapie eine Osteoporoseprophylaxe betrieben werden. Sie sollte aus Calcium, Vitamin D, körperlicher Aktivität und gegebenenfalls Osteoporosemitteln bestehen.
Die Aktivität kann auch dem durch Glucocorticoide verursachten Muskelschwund entgegenwirken.

  Störungen von Kreislauf und Gefäßen

Glucocorticoide können zu Hypertonie, Erhöhung des Atherosklerose- und Thromboserisikos und Vaskulitis (Gefäßentzündung) führen.

  Wachstumsstörungen bei Kindern

Müssen Kinder mit Glucocorticoiden behandelt werden, sollte das Wachstum regelmäßig überprüft werden.
Durch eine alternierende Therapie kann die Wahrscheinlichkeit für Wachstumsstörungen gemindert werden.

  Glucosestoffwechselstörungen

Durch Glucocorticoide kann es zum Manifestwerden oder zur Entgleisung eines Diabetes mellitus kommen. Dies kommt durch eine verminderte Glucosetoleranz zustande.

  Glaukom, Katarakt

Durch Glucocorticoide kann ein Glaukom (Erhöhung des Augeninnendrucks) oder ein Katarakt (Grauer Star) ausgelöst werden. Aus diesem Grund sollte alle drei Monate eine augenärztliche Untersuchung stattfinden.

  Psychische Störungen

Es kann u. a. zu Depressionen, Gereiztheit, Euphorie, Appetit- und Antriebssteigerung und zu einer Manifestation einer latenten Epilepsie kommen.

  Gastrointestinale Störungen

Es kann zu Magen-Darm-Ulzera, gastrointestinalen Blutungen und Pankreatitis kommen. Magenulzera können durch die kombinierte Einnahme von NSAR und Glucocorticoiden leichter ausgelöst werden.

  Elektrolyt- und Stoffwechselstörungen

Es kann zu einer vermehrten Retention von Natrium und einer vermehrten Ausscheidung von Kalium kommen (Cave: Rhythmusstörungen).
Aus diesem Grund sollte der Kaliumspiegel überwacht und entsprechend angepasst werden. Durch eine natriumarme Diät kann Ödemen vorgebeugt werden.
Durch die langfristige Einnahme von Glucocorticoiden kann es zum sog. Cushing Syndrom kommen. Es äußert sich durch eine Fettansammlung an zentralen Bereichen des Körpers (Stammfettsucht) und ein Dünnerwerden der Extremitäten durch Muskelschwund. Zusätzlich bekommt die Haut ein teigiges Aussehen und es kommt zum Vollmondgesicht.
Wie bei allen Glucocorticoid-Nebenwirkungen ist es auch hier so, dass es besonders leicht zu den beschriebenen Effekten kommt, wenn die Einnahme nicht der zirkadianen Rhythmik angepasst wird.

  Hormonelle Störungen

Durch die Zufuhr von Glucocorticoiden wird die Nebennierenrindenfunktion unterdrückt und es kann zu einer Atrophie der Nebennierenrinde kommen. Deshalb muss eine Langzeit-Glucocorticoid-Therapie immer ausschleichend beendet werden, damit die Nebennierenrinde ihre Tätigkeit wieder aufnehmen kann (nicht immer möglich).
Durch Glucocorticoide kommt es auch zu einer Störung der Sexualhormonsekretion. Dadurch kann es zu Amenorrhoe (Ausbleiben der Menstruation), Hirsutismus (vermehrte "männliche" Behaarung bei Frauen) und Impotenz kommen.

Kontraindikationen

Akute Virusinfektionen

Da Glucocorticoide die Immunantwort unterdrücken, dürfen sie bei Virusinfektionen wie Herpes simplex-Infektioen, Herpes zoster-Infektionen, Poliomyelitis und Varizellen-Infektionen nicht eingesetzt werden.

Schutzimpfungen

8 Wochen vor und 2 Wochen nach einer Impfung mit Lebendimpfstoffen dürfen keine oralen Glucocorticoide angewendet werden. Bei einer Impfung mit Totimpfstoffen ist dieses schon möglich, es muss nur damit gerechnet werden, dass die Immunantwort auf den Impfstoff schwächer ausfällt.

Chronisch-aktive Hepatitis

Eine HBsAG (Oberflächen-Antigen des Herpes-B-Virus)-positive chronisch-aktive Hepatitis gilt für orale Glucocorticoide als absolute Kontraindikation.

Osteoporose

Da Glucocorticoide selbst eine Osteoporose verursachen können, sollten sie bei bestehender Osteoporose nur bei entsprechendem Nutzen-Risiko-Verhältnis eingesetzt werden.

Magen-Darm-Ulzera

Durch Glucocorticoide können Magen-Darm-Ulzera verschlimmert werden. Für die Anwendung sollte deshalb eine gründliche Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Systemische Infektionen

Glucocorticoide wirken immunsuppressiv, wodurch sich der Organismus gegen Infektionen (z. B. durch Bakterien, Pilzen, Parasiten usw.) schlechter wehren kann. Für die Anwendung sollte deshalb eine gründliche Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
Erfolgt eine Anwendung trotz Infektion, so muss parallel eine spezifische antiinfektive Therapie erfolgen. Besondere Vorsicht ist bei Tuberkulose in der Anamnese geboten, da es durch die Suppression des Immunsystems zu einer Reaktivierung kommen könnte. Hier müssen parallel Tuberkulostatika gegeben werden.
Glucocorticoide können auch die Anzeichen einer Infektion verdecken und so die Feststellung einer bestehenden oder sich entwickelnden Infektion erschweren.

Psychiatrische Anamnese

Da Glucocorticoide selber psychische Veränderungen verusachen können, sollte eine Anwendung in diesem Fall nur nach gründlicher Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Herzinsuffizienz

Glucocorticoide können zu einer Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz führen. Für die Anwendung sollte deshalb eine gründliche Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Wachstumsalter

Die Anwendung im Wachstumsalter erfordert eine strenge Indikationsstellung.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Für den Menschen liegen keine Hinweise auf ein teratogenes Risiko vor, doch sind interuterine Wachstumsstörungen nicht auszuschließen. Erfolgt eine Dauerbehandlung am Ende der Schwangerschaft, so ist mit einer Nebennierenrindenatrophie des Neugeborenen zu rechnen, weshalb bei diesem eine ausschleichende Substitutionstherapie erfolgen muss.  
Glucocorticoide gehen in die Muttermilch über. Obwohl dadurch keine schädigenden Effekte bei Säuglingen festgestellt wurden, sollte bei der Anwendung höherer Dosen abgestillt werden.

Wechselwirkungen

  Nichtsteroidale Antiphlogistika

Die Wahrscheinlichkeit für gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen wird erhöht.

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  Antihypertensiva z. B. Betablocker

Glucocorticoide können einen bestehenden Bluthochdruck verstärken.

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  Diuretika

Durch Diuretika kommt es zu einer vermehrten Kaliumausscheidung (Ausnahme: kaliumsparende Diuretika).

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  ACE-Hemmer

Durch die Kombination von Glucocorticoiden mit ACE-Hemmern wird das Risiko der ACE-Hemmer für die Entstehung von Blutbildveränderungen erhöht.

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  Antikoagulantien

Die Wirkung von Cumarin-Derivaten kann sowohl verstärkt als auch abgeschwächt werden. Eine Dosisanpassung ist ggf. nötig.

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  Herzglykoside

Glucocorticoide können einen Kaliummangel verursachen, durch den herzwirksame Glykoside stärker wirken.

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  Antidiabetika

Glucocorticoide greifen, wie es der Name schon andeutet, in den Glucosestoffwechsel ein. Sie fördern die Gluconeogenese, erhöhen den Glucoseumsatz und verschlechtern sowohl die Glucosetoleranz, als auch die Insulinempfindichkeit. Als Resultat steigt der Blutzuckerspiegel an.

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  Östrogene

Durch die gleichzeitige Einnahme von Östrogenen steigt die Halbwertzeit der Glucocorticoide, vermutlich durch eine Enzymhemmung.

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  Laxantia

Durch Laxantien kann der Kaliumverlust verstärkt werden.

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  CYP3A4-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

CYP3A4-Induktoren  anzeigen

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Glucocorticoide haben die höchste entzündungshemmende Wirksamkeit von allen Stoffen, die heute verfügbar sind.

Methylprednisolon gehört zur Gruppe der synthetischen Glucocorticoide. Der Wirkstoff bindet an cytosolische Rezeptoren, wodurch ein Hormon-Rezeptor-Komplex entsteht. Cytosolische Glucocorticoid-Rezeptoren finden sich in nahezu allen Geweben. Zwei aktivierte Glucocorticoid-Rezeptoren (GR) gelangen als Homodimer in den Zellkern. Die Wirkung wird im Wesentlichen über 2 Mechanismen vermittelt:
  • Bei der Transaktivierung beeinflusst der aktivierte Glucocorticoid-Rezeptor durch Bindung an sogenannte glucocorticoid-response-elements (GRE) in der Promotor-Region von Genen direkt als Transkriptionsfaktor die Expression von Genen wie z. B. des Phospholipase-A2-Hemmproteins Lipocortin und wirkt dadurch antiinflammatorisch.
  • Bei der Transrepression werden antiinflammatorische und immunsuppressive Effekte durch eine Hemmung von Zielgenen wie z. B. die Hemmung der Synthese von Interleukinen (IL1, IL-5 und IL-6), weiteren Zytokinen wie z. B. TNF-alpha, Enzymen wie z. B. Phospholipase A2 und Cyclooxygenase 2 sowie Leukotrienen aus Leukozyten erreicht. Diese Hemmung von Zielgenen wird -vereinfacht ausgedrückt- durch eine Hemmung der Transkriptionsfaktoren NFκB (gesprochen „en-ef-kappa-be“, NF = „nuclear factor“) und AP-1 (AP = „activating poteine“) erreicht. Der genaue Mechanismus ist viel komplexer und sei hier nur kurz angedeutet: Normalerweise aktivieren z. B. bei entzündlichen Prozessen von der Zelle aufgenommene Zytokine den Transkriptionsfaktor NFκB, der in den Zellkern wandert und dort dann die Genexpression verändert. Dadurch werden zelluläre Signalwege der Immunantwort, Zellproliferation und Zelltod beeinflusst.  Durch Glucocorticoide aktivierte Glucocorticoid-Rezeptoren führen im Zellkern allerdings zur Bildung von IκB, einem Inhibitor von NFκB. Bei Bindung von IκB an NFκB über die eigentliche Bindungsstelle der Zytokine kann NFκB nicht mehr in den Zellkern gelangen, die veränderte Genexpression unterbleibt.
  • Bei Injektion sehr hoher Dosen ist häufig auch ein weiterer, sofort eintretender nicht-genomischer Effekt über vermutlich membranständige Rezeptoren zu beobachten, der in Notfallsituationen ausgenutzt wird.

Methylprednisolon gehört zu den mittelstark wirksamen Glucocorticoiden (Gruppe II), wobei die glucocorticoide Wirkung überwiegt (relative glucocorticoide Potenz 4, relative mineralocorticoide Potenz 0,6).
Da alle Zellen den gleichen Glucocorticoidrezeptor besitzen, bedeutet eine höhere pharmakologisch erwünschte Wirkung auch entsprechend erhöhte Nebenwirkungen, da es bisher noch nicht gelungen ist, die gewünschten glucocorticoiden Wirkungen von den Nebenwirkungen zu trennen.
Durch die Bindung an den Glucocorticoidrezeptor können folgende Wirkungen ausgelöst werden:
  • Verstärkung der lipolytischen Wirkung der Catecholamine
  • Förderung der Gluconeogenese durch vermehrten Eiweißabbau; dadurch Erhöhung des Blutzuckerspiegels und damit vermehrte Glykogensynthese in der Leber.
  • Natriumretention und vermehrte Sekretion von Kalium (mineralocorticoide Wirkung) und Calcium
  • Hemmung der Cortisolbiosynthese durch einen negativen Rückkopplungs-Mechanismus
  • Proliferationshemmung von T-Lymphozyten (immunsuppressive Wirkung)
  • Hemmung der Fibroblastenvermehrung und der Kollagenbiosynthese (antiproliferativer Effekt)
  • Hemmung der spezifischen und unspezifischen Abwehr (antientzündliche Wirkung)
  • Verbesserte Mikrozirkulation im Schock durch verbesserte Wirkung der Catecholamine
  • Erhöhung der Thrombozytenzahl im Blut
  • Verminderung der Gonadotropinfreisetzung und damit Abnahme der Gonadenfunktion
  • Psychotrope, euphorisierende oder auch depressive Wirkung
  • Erhöhung der Erregbarkeit des Gehirns und Senkung der Krampfschwelle


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Patientenhinweis

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Da die physiologische Cortisolausschüttung am Morgen am höchsten ist (zirkadiane Rhythmik), liegt in dieser Zeit eine höhere Toleranz des Organismus gegenüber Glucocorticoiden vor und es kommt zu weniger Nebenwirkungen. Deshalb sollte die Einnahme der größten Dosis morgens zwischen 6.00 und 8.00 Uhr erfolgen.

Insbesondere hohe Dosen über längere Zeit können eine Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse bewirken. Beim plötzlichen Absetzen kann es zu einer sekundären Nebennieren-Insuffizienz kommen. Dieser Zustand kann über Monate nach der Beendigung der Therapie anhalten. Es soll ausgeschlichen werden.

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Dosierung

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Die Dosierung ist abhängig von der Art und Schwere der Erkrankung und von dem individuellen Ansprechen des Patienten auf die Therapie.
Es wird meist mit hohen Initialdosen begonnen (Erwachsene 12-160 mg/Tag und Kinder 0,8-1,5 mg/kg Körpergewicht) und nach Besserung auf Erhaltungsdosen von 4-12 (-16) mg für Erwachsene und 2-4 (-8) mg (maximal aber 80 mg) für Kinder reduziert bzw. ganz ausgeschlichen.

Die Tagesdosis sollte aufgrund der besseren Verträglichkeit morgens zwischen 6.00 und 8.00 Uhr zu oder nach dem Früchstück eingenommen werden (zirkadiane Therapie). Je nach Krankheitsbild kann auch eine alternierende Therapie (Einnahme einer Zwei-Tage-Dosis an jedem zweiten Tag morgens auf einmal) für geringere Nebenwirkungen sorgen. Dies ist besonders für Kinder im Wachstumsalter empfehlenswert.

Soll eine Therapie mit Methylprednisolon beendet werden, so ist selbst bei einer Hochdosistherapie mit kurzer Therapiedauer kein Ausschleichen erforderlich. Bei Therapiedauern >3 und <4 Wochen sollte bei Dosen >12 mg täglich um 4 mg reduziert, bei Dosen <12 mg um 4 mg alle 4-6 Tage reduziert werden. Bei Langzeittherapien mit oder ohne Erhaltungsdosis sollte langsam alle 2-3 Tage eine Reduktion um 2 mg erfolgen. Dieses ist notwendig, da bei Langzeittherapien die körpereigene Glucocorticoidsynthese zum Erliegen kommen und sich eine Nebennierenrindenatrophie entwickeln kann. Dieses kann bei abrupten Absetzen der Medikation zu einer lebensbedrohlichen Addison-Krise führen.

Bei besonderen körperlichen Belastungen, wie fieberhaften Erkrankungen oder Operationen, kann vorübergehend eine Dosissteigerung notwendig werden.

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