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Metoclopramid + Paracetamol

     

Einteilung

Schmerz und Entzündung

Migränemittel

Wirkmechanismus

Metoclopramid: Zentraler Dopamin-(D2)- und 5-HT3-Rezeptor-Antagonist mit peripher agonistischer Wirkung an 5-HT4-Rezeptoren
Paracetamol: Nichtsaures Analgetikum und Antipyretikum ohne antientzündlichen Effekt; Wirkmechanismus wahrscheinlich COX-1/-2-Inhibition über Metabolite

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Anwendung

Kopfschmerzen und Übelkeit bei Migräneanfällen

Bei der Migräne kommt es anfallsartig zu heftigen, häufig einseitigen, pulsierenden Kopfschmerzen. Körperliche Aktivität verstärkt den Kopfschmerz. Die Attacken können von Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Lichtscheu, Lärmempfindlichkeit und Überempfindlichkeit gegenüber bestimmten Gerüchen begleitet sein und dauern in der Regel 4-72 Stunden. Bei 10-15 % der Patienten geht der eigentlichen Kopfschmerzphase eine so genannte Aura voraus. Die Aura äußert sich durch Sehstörungen, der Wahrnehmung von Lichtblitzen und gezackten Linien, Taubheitsgefühlen, Sprachstörungen, Schwindel oder Lähmungen. Diese Symptome entwickeln sich über einen Zeitraum von 10-20 Minuten und bilden sich dann langsam wieder zurück.
Die Ursache ist nicht bekannt. In 60-70 % der Fälle lässt sich eine familäre Belastung nachweisen.

Patientenhinweis

Metoclopramid darf nicht unkritisch über einen längeren Zeitraum angewendet werden (höheres Risiko für Parkinson-ähnliche Bewegungsstörungen)!
Rebound-Effekt möglich. Gewohnheitsmäßige Einnahme von Schmerzmitteln kann Kopfschmerzen verursachen!
Die Behandlung mit Paracetamol soll ohne ärztlichen Rat nur kurzfristig erfolgen.
Treten grippeartige Symptome auf, ist sofort ein Arzt aufzusuchen! (Gefahr der Agranulozytose!)
Alkoholkonsum unter Paracetamoltherapie ist zu vermeiden.

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Dosierung

Bis zu 3 x täglich 5-10 mg Metoclopramid-HCl und 500-1000 mg Paracetamol peroral

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Nebenwirkungen

  Medikamenteninduzierter Kopfschmerz

Die gewohnheitsmäßige Einnahme von Schmerzmitteln wie Paracetamol kann Kopfschmerzen verursachen. In der Regel handelt es sich um einen schädlicher Gebrauch ohne Abhängigkeit. Bedeutsam scheint dabei die Grenze von 10-15 Einnahmetagen im Monat zu sein, die nicht überschritten werden sollte. Patienten mit primären Kopfschmerzen wie Migräne oder Spannungskopfschmerz entwickeln am häufigsten durch übermäßigen Gebrauch von Schmerzmitteln einen chronischen Kopfschmerz. Werden Schmerzen wie Rückenschmerzen behandelt, so entwickelt sich in der Regel auch bei Dauereinnahme kein chronischer Kopfschmerz. Die Diagnose wird klinisch gestellt (vgl. Diagnostische Kriterien der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft). Als Therapie wird üblicherweise das abrupte Absetzen des Schmerzmittels gewählt, was man in diesem Fall als "Medikamentenpause" bezeichnen kann. Der Ausdruck "Entzug" eignet sich weniger, da eine physische Abhängigkeit hier nicht besteht. In der Regel wird ambulant therapiert, in schweren Fällen ist eine stationäre Aufnahme ratsam. Weitere schwerwiegende Folgen eines übermäßigen Schmerzmittelgebrauchs können Leberschädigungen sein.

  Extrapyramidal-motorische Störungen

Symptome sind: Tremor, Steifigkeit, Speichelüberproduktion, Bewegungsstörungen. Ein Absetzen der Therapie ist dann erforderlich.

Die Ursache der Nebenwirkung ist vor allem in der Blockade der D2-Rezeptoren im nigro-striatären Bereich durch Metoclopramid zu sehen. Zu jedem Zeitpunkt möglich, wenn auch sehr selten, ist die Entwicklung irreversibler Spätdyskinesien, d. h. von Störungen im Bewegungsablauf, die sich auch nach Absetzen der Therapie nicht zurückbilden.

  Malignes neuroleptisches Syndrom

Sehr selten kann das durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit, Nierenversagen und Bewusstseinseintrübung gekennzeichnete maligne neuroleptische Syndrom auftreten, welches aufgrund einer Mortalität von 20 % eine intensivmedizinische Betreuung notwendig macht (Absetzen des Dopaminantagonisten (Metoclopramid), Gabe von Dantrolen und dem Dopamin-Agonisten Bromocriptin).

  Befindlichkeitsstörungen

Durch Metoclopramid kann es zu Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Angst, Ruhelosigkeit und Akathisie (=Sitzunruhe) kommen.

  Diarrhoe

Durchfall kann sich in Folge der prokinetischen Wirkung von Metoclopramid einstellen.

  Störungen des Blutbildes

Sehr selten treten nach Paracetamolgabe als Nebenwirkung Thrombozytopenie und Leukopenie sowie in Einzelfällen Agranulozytose und Panzytopenie auf.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Gynäkomastie, Galaktorrhoe

Dopamin unterbindet die Freisetzung von Prolactin, das bei Frauen den Milchfluss aus der Brustdrüse anregt. Unter Therapie mit Dopaminantagonisten erfolgt eine vermehrte Prolactinbildung, die zu erhöhtem Milchfluss und zu Brustwachstum (letzteres auch bei Männern!) führen kann.
Zu dieser Nebenwirkung kommt es aber erst nach längerer Anwendung.

  Analgetika-Nephropathie

Die gewohnheitsmäßige Einnahme von Schmerzmitteln wie Paracetamol kann Kopfschmerzen verursachen. In der Regel handelt es sich um einen schädlicher Gebrauch ohne Abhängigkeit. Bedeutsam scheint dabei die Grenze von 10-15 Einnahmetagen im Monat zu sein, die nicht überschritten werden sollte. Patienten mit primären Kopfschmerzen wie Migräne oder Spannungskopfschmerz entwickeln am häufigsten durch übermäßigen Gebrauch von Schmerzmitteln einen chronischen Kopfschmerz. Werden Schmerzen wie Rückenschmerzen behandelt, so entwickelt sich in der Regel auch bei Dauereinnahme kein chronischer Kopfschmerz. Die Diagnose wird klinisch gestellt (vgl. Diagnostische Kriterien der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft). Als Therapie wird üblicherweise das abrupte Absetzen des Schmerzmittels gewählt, was man in diesem Fall als "Medikamentenpause" bezeichnen kann. Der Ausdruck "Entzug" eignet sich weniger, da eine physische Abhängigkeit hier nicht besteht. In der Regel wird ambulant therapiert, in schweren Fällen ist eine stationäre Aufnahme ratsam. Weitere schwerwiegende Folgen eines übermäßigen Schmerzmittelgebrauchs können Leberschädigungen sein.

  Leberschädigung

Bei einer Paracetamol-Überdosierung und bei bestehender Leberinsuffizienz (z. B. wegen Alkoholismus) kann eine schwerwiegende Leberschädigung auftreten, da dann zu wenig Glutathion zur Verfügung steht, um den toxischen Paracetamol-Metaboliten N-Acetylparabenzochinonimin zu entgiften. Abhilfe kann geschaffen werden, indem der SH-Gruppen-Donator Acetylcystein parenteral verabreicht wird (z. B. Fluimucil Antidot). Die Gabe ist bis 10 Stunden nach Intoxikation am effektivsten. Bis 48 Stunden nach Intoxikation kann die Gabe des Antidots sinnvoll sein.

Kontraindikationen

Phäochromozytom

Epilepsie

Ileus, Darmdurchbruch, Blutungen im Magen-Darm-Trakt

Metoclopramid fördert die Peristaltik des Darmes.

Prolaktinabhängige Tumoren

Metoclopramid kann zu einer vermehrten Prolactin-Freisetzung führen.

Extrapyramidal-motorische Störungen

Durch Metoclopramid können extrapyramidal-motorische Störungen ausgelöst bzw. verschlimmert werden.

Leberinsuffizienz, Alkoholismus

Bei einer Paracetamol-Überdosierung und bei bestehender Leberinsuffizienz (z. B. wegen Alkoholismus) kann eine schwerwiegende Leberschädigung auftreten, da dann zu wenig Glutathion zur Verfügung steht, um den toxischen Paracetamol-Metaboliten N-Acetylparabenzochinonimin zu entgiften. Abhilfe kann geschaffen werden, indem der SH-Gruppen-Donator Acetylcystein parenteral verabreicht wird (z. B. Fluimucil Antidot). Die Gabe ist bis 10 Stunden nach Intoxikation am effektivsten. Bis 48 Stunden nach Intoxikation kann die Gabe des Antidots sinnvoll sein.

Niereninsuffizienz

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Neugeborene, Säuglinge und Kinder unter 14 Jahren

Im ersten Trimenon der Schwangerschaft und in der Stillzeit

Die Substanzen sind im 1. Trimenon kontraindiziert und sollten im 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft nur nach strenger Indikationsstellung appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.

Die Substanzen gehen in geringem Maße in die Muttermilch über. Eine Schädigung des Säuglings ist möglich.  

Wechselwirkungen

  Dopaminrezeptoragonisten

Es kommt zu einer gegenseitigen pharmakodynamischen Wirkabschwächung. Allerdings beschleunigt Metoclopramid die Levodopa-Resorption.

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  Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

Ein Serotoninsyndrom kann auftreten, wenn Arzneistoffe kombiniert bzw. überdosiert werden, die die Konzentration von Serotonin im synaptischen Spalt erhöhen. Durch diese erhöhte Konzentration kommt es zu einer Übererregung der Neurone, die sich in Hyperthermie, Rigidität, Myoklonus, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Schwitzen oder Schüttelfrost, Fieber, Delirium bis hin zum Koma äußert. Ein typisches Beispiel ist die Kombination von Serotonin-Wiederaufnahmehemmern mit (irreversiblen unspezifischen) MAO-Hemmern.

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  Antikoagulantien / Thrombozytenaggregationshemmer

Die permanente Einnahme von Paracetamol über mehr als eine Woche kann die Blutungsneigung erhöhen. Eine gelegentliche Einnahme hat jedoch keinen Einfluss!

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  Veränderung der Resorption anderer Arzneistoffe

Durch Metoclopramid kann die Resorption verändert werden. Vermindert werden z.B. Digoxin und Cimetidin aufgenommen. Verbessert bzw. beschleunigt werden z.B. Levodopa, Paracetamol, verschiedene Antibiotika (belegt für Tetracyclin, Pivampicillin), Lithium und Alkohol aufgenommen.

  Anticholinergika

Die indirekt cholinerge Wirkung von Metoclopramid an der Darmwand, d. h. die prokinetische Wirkung, kann abgeschwächt werden.

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  Neuroleptika

Das Risiko extrapyramidal-motorischer Nebenwirkungen erhöht sich bei kombinierter Gabe von Neuroleptika und Metoclopramid.

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  Probenecid

Probenecid behindert die Glucuronidierung von Paracetamol (Phase-II-Biotransformation). Es kann zu einer Erhöhung der Paracetamol-Plasmaspiegel auf das Doppelte kommen, so dass eine Dosisreduktion notwendig werden kann.

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  Zidovudin

Die Gefahr einer Neutropenie ist erhöht. Daher sollte Paracetamol nicht zusammen mit Zidovudin (AZT) eingenommen werden.

  Chloramphenicol

Paracetamol kann die Ausscheidung von Chloramphenicol vermindern und damit dessen Toxizität erhöhen.

  Enzyminduktoren z. B. Carbamazepin

Enzyminduktoren erhöhen die Lebertoxizität von Paracetamol. Es kommt zu einer schnelleren Bildung des toxischen Metaboliten N-Acetylparabenzochinonimin, der dann nicht rasch genug entgiftet werden kann. Abhilfe kann geschaffen werden, indem der SH-Gruppen-Donator Acetylcystein parenteral verabreicht wird (z. B. Fluimucil Antidot). Die Gabe ist bis 10 Stunden nach Intoxikation am effektivsten. Bis 48 Stunden nach Intoxikation kann die Gabe des Antidots sinnvoll sein.

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Metoclopramid:
Die Substanz greift an mehreren pharmakologischen Zielen an:
Sie ist ein zentraler Antagonist an Dopamin-(D2)- und 5-HT3-Rezeptoren. Es resultiert ein antiemetischer Effekt, da eine Weiterleitung von neuronalen Reizen aus der Chemorezeptoren-Triggerzone an das Brechzentrum unterbunden werden kann.
Des weiteren zeigt sie einen peripheren Agonismus an 5-HT4-Rezeptoren und periphere antagonistische Wirkung auf Dopamin-(D2)-Rezeptoren. Indirekt wird so die Magen-Darm-Peristaltik befördert, indem durch den Angriff an den oben genannten Rezeptoren im Gastrointestinaltrakt Acetylcholin freigesetzt wird, das auf die Darmwand einwirken kann. Dies hilft zum einen gegen die Übelkeit, von der Migräneanfälle oft begleitet werden, und verbessert zum anderen die Aufnahme des Schmerzmittels.

Paracetamol:
Der Wirkmechanismus von Paracetamol ist nicht endgültig geklärt. Die vor einiger Zeit postulierte Hemmung von COX-3 konnte nicht verifiziert werden.
Es gibt Hinweise, dass Paracetamol nach Biotransformation zu Paraaminophenol durch das Enzym Fettsäureamidhydrolase (FAAH) mit Arachidonsäure zu N-Arachidonoyl-Phenolamin umgesetzt wird.
Diese auch als AM404 bezeichnete Verbindung hemmt sowohl COX-1 und COX-2 als auch die Synthese von Prostaglandin-E2.
Durch die Suppression dieser Enzyme und der Prostaglandinsynthese könnte die analgetische Wirkung erklärt werden, da die Schmerzempfindlichkeit der Neuronen reduziert würde. Die fehlende antiphlogistische Wirkkomponente von Paracetamol könnte mit einer mangelhaften Substanzanreicherung in entzündetem Gewebe zusammenhängen.

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Patientenhinweis

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Die gewohnheitsmäßige Einnahme von Schmerzmitteln wie Paracetamol kann Kopfschmerzen verursachen. In der Regel handelt es sich um einen schädlicher Gebrauch ohne Abhängigkeit. Bedeutsam scheint dabei die Grenze von 10-15 Einnahmetagen im Monat zu sein, die nicht überschritten werden sollte. Patienten mit primären Kopfschmerzen wie Migräne oder Spannungskopfschmerz entwickeln am häufigsten durch übermäßigen Gebrauch von Schmerzmitteln einen chronischen Kopfschmerz. Werden Schmerzen wie Rückenschmerzen behandelt, so entwickelt sich in der Regel auch bei Dauereinnahme kein chronischer Kopfschmerz. Die Diagnose wird klinisch gestellt (vgl. Diagnostische Kriterien der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft). Als Therapie wird üblicherweise das abrupte Absetzen des Schmerzmittels gewählt, was man in diesem Fall als "Medikamentenpause" bezeichnen kann. Der Ausdruck "Entzug" eignet sich weniger, da eine physische Abhängigkeit hier nicht besteht. In der Regel wird ambulant therapiert, in schweren Fällen ist eine stationäre Aufnahme ratsam. Weitere schwerwiegende Folgen eines übermäßigen Schmerzmittelgebrauchs können Leberschädigungen sein.

Besondere Aufmerksamkeit muss Anzeichen einer möglichen Agranulozytose gewährt werden. Diese kann sich durch grippeähnliche Symptome ankündigen, so dass in diesem Fall eine rasche Blutbildkontrolle angezeigt ist.

Bei Überdosierung kann die Leber durch den toxischen Paracetamol-Metaboliten Acetylbenzochinonimin Schaden nehmen; als Antidot steht N-Acetylcystein in einer parenteralen Darreichungsform zur Verfügung.

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Dosierung

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Gleich bei den ersten Anzeichen eines Migräneanfalls sollen Erwachsene zwei und Jugendliche ab 14 Jahren ein bis zwei Tabletten/Kapseln (entsprechend 5-10 mg Metoclopramid-HCl und 500-1000 mg Paracetamol) peroral einnehmen.
Tritt keine Besserung ein, so kann die Gabe mit 4-stündigem Abstand wiederholt werden. Dabei sollte eine Gesamtdosis von 30 mg MCP-HCl und 3000 mg Paracetamol in 24 Stunden nicht überschritten werden.
Die Dauer der Anwendung soll ohne ärztliche Anweisung auf 3 Tage beschränkt werden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosis entsprechend der Einschränkung zu reduzieren.

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