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Metoclopramid

  

Einteilung

Antiemetika / Antivertiginosa

Dopaminrezeptorantagonisten

Wirkmechanismus

Antiemetikum:
Zentraler Dopamin-(D2)- und 5-HT3-Rezeptorantagonist mit peripher agonistischer Wirkung an 5-HT4-Rezeptoren

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Anwendung

Zur Besserung der Symptome bei Übelkeit und Erbrechen, inkl. Migräne

Aufgrund einer neuen Risiko-Nutzen-Bewertung wurde das Indikationsgebiet für die Anwendung von Metoclopramid wie folgt beschränkt:

       Erwachsene:
  • Prävention von verzögerter/m Chemotherapie-induzierten als auch strahlentherapeutisch-induzierten Übelkeit und Erbrechens
  • Prävention von Operations-induzierter/m Übelkeit und Erbrechen
  • Symptomatische Behandlung von Übelkeit und Erbrechen, bei bestehender Migräne auch in Kombination mit Analgetika

Kinder:
  • Prävention von verzögerter/m Chemotherapie-induzierten als auch strahlentherapeutisch-induzierten Übelkeit und Erbrechens (Zweitlinientherapie)
  • Prävention von gesicherter/m Operations-induzierter/m Übelkeit und Erbrechen

Die Übelkeit (Nausea) bezeichnet ein Befindlichkeitsgefühl des Körpers, das mit Brechreiz einhergeht. Das sich daran u. U. anschließende Erbrechen (Emesis) wird über einen Fremdreflex vom Brechzentrum in der Area postrema der Medulla oblongata gesteuert. Es kommt zu einer umgekehrten Entleerung von Magen- und eventuell sogar Darminhalt (Regurgitation). Da es sich jeweils um Symptome handelt, kommen eine Vielzahl von Ursachen in Betracht. Zunächst sollte man an Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts denken, wie z. B. Lebensmittelvergiftungen, bakterielle Infektionen (z. B. Helicobacter pylori) oder Hyperacidität. Aber auch an ernstere Erkrankungen wie Ulzera in Magen und Zwölffingerdarm oder an ein Magenkarzinom muss bei länger fortbestehenden Symptomen gedacht werden. Weitere Organerkrankungen, die mit Übelkeit und Erbrechen einhergehen können, betreffen das ZNS (insbesondere Migräne, aber auch z. B. Tumore, Glaukom oder Meningitis) oder das Ohr (z. B. Reisekrankheit oder Morbus Meniere). Daneben muss gegebenenfalls auch an eine Schwangerschaft gedacht werden. Neben der Lebensmittelvergiftung kann es aber auch zu Vergiftungen durch unbewusst aufgenommene Stoffe (z. B. über die Haut oder Luft) gekommen sein. Auch viele Arzneistoffe führen als unerwünschte Wirkung zu Übelkeit und Erbrechen. Hier sind besonders Zytostatika, NSAR und Antibiotika hervorzuheben. Zuletzt sei auch die Strahlenkrankheit bzw. die Strahlentherapie als mögliche Ursache erwähnt.

Für eine weiterführende Diagnostik muss der Patient nach weiteren Begleitsymptomen befragt werden. Eine Diarrhoe deutet auf eine Gastroenteritis hin. Kopfschmerzen können wie Übelkeit und Erbrechen ein Ausdruck von gesteigertem Hirndruck sein. Eine Amenorrhoe (das Ausbleiben der Regel) deutet auf eine Schwangerschaft, Bewußtseinsstörungen auf Intoxikationen oder Stoffwechselentgleisungen hin, usw. Auch der Zeitpunkt und die Häufigkeit des Erbrechens liefern Hinweise auf die mögliche Ursache. Morgendliches Erbrechen tritt häufig bei Schwangerschaft oder Alkoholismus auf, Erbrechen nach dem Essen eher bei Ulkusleiden oder Magenkarzinom. Ein Erbrechen ohne vorangehende Übelkeit deutet auf ZNS-Erkrankungen hin, da hier das Brechzentrum direkt gereizt werden kann. Auch das Aussehen des Erbrochenem sollte erfragt werden, um Bluterbrechen (Hämatemesis, Hinweis auf gastrointestinale Blutung) oder galliges Erbrechen schnell zu erfassen und entsprechende Maßnahmen zu ergreifen.

Die Therapie richtet sich nach der auslösenden Ursache. Wenn möglich, soll eine kausale Therapie erfolgen. Erkennbare Auslöser wie Lebensmittel oder Arzneimittel müssen vermieden bzw. überdacht werden.
Symptomatisch steht eine Reihe von Arzneistoffen zur Verfügung, deren jeweilige Eignung von der Auslösung der Übelkeit bzw. des Erbrechens abhängig ist:

  • Die als Prokinetika bezeichneten D2-Antagonisten Metoclopramid und Domperidon werden bei Übelkeit und Erbrechen unterschiedlichster Genese eingesetzt. Dabei hat Metoclopramid das breitere Indikationsgebiet und wird auch zur Prophylaxe verwendet. Bei Migräne kann es in Kombination mit oralen Schmerzmitteln appliziert werden, um die Resorption des Schmerzmittels zu fördern und ein schnelleres Ansprechen zu ermöglichen.
  • Zytostatika schädigen die enterochromaffinen Zellen des Darms. Daraufhin wird Serotonin frei, das über die Stimulation von 5-HT3-Rezeptoren über zwischengeschaltete Neurone das Brechzentrum aktiviert. Diese Form des Erbrechens lässt sich besonders gut mit 5-HT3-Rezeptorantagonisten (z. B. Ondansetron) therapieren; zusätzlich (jedoch nicht allein!) können H1-Antihistaminika und Dopaminantagonisten verabreicht werden. Eine zusätzliche Therapieoption stellt die relative neue Klasse der Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten (z. B. Aprepitant) dar.
  • Kinetosen (Bewegungskrankheiten) werden durch passive Gleichgewichtsänderungen ausgelöst, vor allem dann, wenn sich dem Auge keine Fixpunkte anbieten (z. B. bei der Seekrankheit). Hier leitet der Vestibularapparat die Erregung an das Brechzentrum weiter. Beteiligt sind Muscarin- und Histaminrezeptoren, so dass sich Dimenhydrinat besonders zur Therapie von Kinetosen eignet. Dopaminantagonisten wie Metoclopramid sind hier kaum zur Therapie geeignet.
  • Manche Pharmaka sowie toxische Substanzen können Chemorezeptoren reizen, die sich im oberen Gastrointestinaltrakt und auch in der Chemorezeptor-Triggerzone des Hirns befinden, einem Gebiet mit einer besonders durchlässigen Blut-Hirn-Schranke. Durch eine Auslösung des Brechreflexes soll einer weiteren Resorption des "Giftes" entgegengewirkt werden. Neben H1-Antihistaminika haben sich hier vor allem Dopaminrezeptorantagonisten zur Therapie bewährt.
  • Beim sog. „antizipatorischem“ Erbrechen, bei dem es zu Erbrechen aufgrund der zu erwartenden, bereits bekannten Therapie kommt, kann die anxiolytische und sedierende Wirkung von Benzodiazepinen wie z. B. Lorazepam ausgenutzt werden. Klassische Neuroleptika wie Haloperidol oder das niederpotente Levomepromazin kommen heute nur noch selten zum Einsatz.

Zur Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen

Unter besonderen Umständen ist Metoclopramid auch zur Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen zugelassen. Die Fachinformation nennt in diesem Zusammenhang:
  • Prophylaxe nach Operationen (=PONV: postoperative nausea and vomiting)
  • Prophylaxe bei Strahlentherapie (= RINV: radiotherapy-induced nausea and vomiting)
  • Prophylaxe von nach Chemotherapie verzögert auftretendem Erbrechen (= CINV: chemotherapy-induced nausea and vomiting)

Dabei ist zu beachten, dass für Kinder nur eine Prophylaxe nach Operationen und bei Chemotherapie zugelassen ist. Weiterhin unterscheiden sich die Indikationen je nach Arzneiform (Injektion, Tabletten, Kapsel, Zäpfchen). Daher muss in diesem Zusammenhang auf die jeweiligen Fachinformationen verwiesen werden.

Prophylaxe nach Operationen
Übelkeit und Erbrechen nach Operationen ist ein besonders häufiges Phänomen. Jeder dritte Patient ist davon betroffen. Neben den postoperativen Schmerzen gehören sie damit zu den wichtigsten postoperativen Nebenwirkungen. Die genaue Ursache des postoperativen Erbrechens, bei dem schließlich das Brechzentrum über Chemorezeptoren durch Histamin und Serotonin gereizt wird, ist unklar. Dennoch konnte man entsprechende Risikofaktoren ausfindig machen, die die Entscheidung zu einer Prophylaxe beeinflussen. Weibliches Geschlecht, Nichtraucherstatus, junges Alter, bekannte Reiseübelkeit und die voraussichtliche postoperative Gabe von Opioiden erhöhen jeweils dieses Risiko. Daher werden diese nicht beeinflussbaren Faktoren in einem Risiko-score erfasst. Andere Risikofaktoren wie der Einsatz von Inhalationsnarkotika (z. B. Lachgas) oder eine lange Operationsdauer können u. U. modifiziert werden. Die postoperative Übelkeit ist in der Regel selbstlimitierend und schwere Komplikationen wie Rupturen der Speiseröhre, Aspiration (Einatmen von Erbrochenem) oder Pneumothorax (Luft im Pleuraspalt mit eventuellem Lungenkollaps) sind selten. Das starke subjektive Krankheitsgefühl bei Übelkeit und Erbrechen und die eventuell deutlich höheren postoperativen Mehrkosten müssen bei der Beurteilung des Risiko-scores berücksichtigt werden.

Für die Prophylaxe stehen neben Metoclopramid auch Dexamethason, 5-HT3-Antagonisten wie Ondansetron und das Neuroleptikum Droperidol zur Verfügung.

Prophylaxe bei Strahlentherapie
Strahleninduzierte Übelkeit mit Erbrechen kommt bei 50-80 % der behandelten Patienten vor. Die Behandlung kann sich über einen Zeitraum von 6-8 Wochen aufgeteilt in bis zu 40 Therapiesitzungen erstrecken. Dabei kann es zu Komplikationen wie Elektrolytverschiebungen, Dehydrierung, Wundheilungsstörungen oder zu einer Aspirationspneumonie (Infektion der Lunge durch das Verschlucken von Erbrochenem) kommen. Eine wiederholt auftretende zum Erbrechen führende Übelkeit beeinflusst ganz erheblich die Lebensqualität des Patienten auf sozialer, emotionaler und kognitiver Ebene. Schlimmstenfalls weigert sich der Patient, die Therapie fortzusetzen. Auch für das strahleninduzierte Erbrechen hat man Risikofaktoren ausfindig gemacht. Zum einen gibt es therapiebezogene Faktoren wie Ort der Bestrahlung, Einzeldosis, Gesamtdosis, Intervall, bestrahlter Bereich und Strahlungsart. Zum anderen gibt es patientenbezogene Risikofaktoren wie Geschlecht, Alter, Allgemeinzustand, psychische Verfassung, Tumorstadium und begleitende Chemotherapie. Zur Beurteilung des emetogenen Risikos haben Radiologen Richtlinien aufgestellt, in denen diese Faktoren beurteilt werden. Danach teilt man das Risiko in die vier Klassen hoch, moderat, niedrig und minimal ein und beginnt gegebenenfalls eine möglichst adäquate Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen für den Patienten.

Metoclopramid ist für die Prophylaxe von strahleninduzierter Übelkeit mit Erbrechen zugelassen. Jedoch ist es heutzutage eher nur noch eine Sekundäroption, weil wirksamere Arzneistoffe zur Verfügung stehen. Die wichtigste Gruppe sind die 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Ondansetron). Diese können noch mit Dexamethason und Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Aprepitant) kombiniert werden. Beim sog. „antizipatorischem“ Erbrechen, bei dem es zu Erbrechen aufgrund der zu erwartenden, bereits bekannten Therapie kommt, kann die anxiolytische und sedierende Wirkung von Benzodiazepinen wie z. B. Lorazepam ausgenutzt werden.

Prophylaxe bei Chemotherapie
Die Chemotherapie erstreckt sich über Wochen bis Monate, unterteilt in mehrere Therapiezyklen. Eine durch die Chemotherapie bedingte Übelkeit mit Erbrechen (=CINV) kommt bei 70-80 % der behandelten Patienten vor. Bei hoch-emetogenen Therapieschemata ist fast jeder betroffen. Dabei kann es zu Komplikationen wie Elektrolytverschiebungen, Dehydrierung, Wundheilungsstörungen oder zu einer Aspirationspneumonie (Infektion der Lunge durch das Verschlucken von Erbrochenem) kommen. Eine wiederholt auftretende zum Erbrechen führende Übelkeit beeinflusst ganz erheblich die Lebensqualität des Patienten auf sozialer, emotionaler und kognitiver Ebene. Schlimmstenfalls weigert sich der Patient, die Therapie fortzusetzen. Bei der CINV wird zwischen dem akuten, verzögerten und antizipatorischem Erbrechen unterschieden. Akutes Erbrechen tritt definitionsgemäß innerhalb der ersten 24 Stunden nach Gabe des Zytostatikums auf, verzögertes Erbrechen dagegen erst nach 48 bis 72 Stunden. Das antizipatorische Erbrechen beschreibt das Auftreten dieser Symptome aufgrund schlechter Erfahrungen in vorangegangenen Therapiezyklen. Es wird bereits vor der Gabe des Zytostatikums ausgelöst, weil z. B. das Betreten der Station oder der typische, damit assoziierte Geruch bereits schon ausreicht. Auch bei der CINV sind Risikofaktoren bekannt. Zum einen haben die Arzneistoffe ein emetogenes Potential, das in die vier Klassen hoch, moderat, gering und minimal eingeteilt wird. Dabei hat z. B. Cisplatin ein sehr hohes emetogenes Potential, Methotrexat p. o. ein minimales. Zur jeweiligen Beurteilung eines bestimmten Arzneistoffs sei auf entsprechende Tabellen verwiesen. Patientenspezifische Risikofaktoren betreffen das Geschlecht, Alter, bekannte Schwangerschaftsübelkeit, bekannte Reiseübelkeit, Alkoholkonsum, Nikotinkonsum und die psychische Verfassung. Dabei haben Frauen, junge Patienten, Nichttrinker, Nichtraucher und labile, depressive Patienten jeweils ein höheres Risiko.

Metoclopramid ist für die Prophylaxe von der durch eine Chemotherapie bedingten Übelkeit mit Erbrechen zugelassen. Jedoch ist es heutzutage eher nur noch eine Sekundäroption, weil wirksamere Arzneistoffe zur Verfügung stehen. Die wichtigste Gruppe sind die 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Ondansetron). Diese können noch mit Dexamethason und Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Aprepitant) kombiniert werden. Beim sog. „antizipatorischem“ Erbrechen, bei dem es zu Erbrechen aufgrund der zu erwartenden, bereits bekannten Therapie kommt, kann die anxiolytische und sedierende Wirkung von Benzodiazepinen wie z. B. Lorazepam ausgenutzt werden.

Patientenhinweis

Einnahme vor den Mahlzeiten!
Metoclopramid darf nicht länger als 5 Tage in Folge angewendet werden (höheres Risiko für Parkinson-ähnliche Bewegungsstörungen)!

Dosierung

Erwachsene zur Therapie und Prophylaxe:
1-3 x täglich 10 mg Metoclopramid peroral, i.m., i.v., rektal
Oder 1 x täglich 30 mg Metoclopramid peroral retardiert

Kinder und Jugendliche zur Prophylaxe:
1-3 x täglich 1-10 mg Metoclopramid peroral, i.m., i.v., rektal (= 0,5 mg/kg TD)

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Nebenwirkungen

  Malignes neuroleptisches Syndrom

Sehr selten kann das durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit, Nierenversagen und Bewusstseinseintrübung gekennzeichnete maligne neuroleptische Syndrom auftreten, welches aufgrund einer Mortalität von 20 % eine intensivmedizinische Betreuung notwendig macht (Absetzen des Dopaminantagonisten, Gabe von Dantrolen und dem Dopamin-Agonisten Bromocriptin).

  Extrapyramidal-motorische Störungen

Symptome sind: Tremor, Steifigkeit, Speichelüberproduktion, Bewegungsstörungen. Ein Absetzen der Therapie ist dann erforderlich.

Die Ursache der Nebenwirkung ist vor allem in der Blockade der D2-Rezeptoren im nigro-striatären Bereich zu sehen. Zu jedem Zeitpunkt möglich, wenn auch sehr selten, ist die Entwicklung irreversibler Spätdyskinesien, d. h. von Störungen im Bewegungsablauf, die sich auch nach Absetzen der Therapie nicht zurückbilden.

  Galaktorrhö

Dopamin unterbindet die Freisetzung von Prolactin, das bei Frauen den Milchfluss aus der Brustdrüse anregt. Unter Therapie mit Dopaminantagonisten erfolgt eine vermehrte Prolactinbildung, die zu erhöhtem Milchfluss und zu Brustwachstum (letzteres auch bei Männern!) führen kann.

Darüber hinaus kommt es in Abhängigkeit der antidopaminergen Wirkstärke zu einem Libidoverlust, sowie bei Männern zu Impotenz aber auch Ejakulationsstörungen. Auch hierfür ist der erhöhte Prolactinspiegel verantwortlich.

  Gynäkomastie

Dopamin unterbindet die Freisetzung von Prolactin, das bei Frauen den Milchfluss aus der Brustdrüse anregt. Unter Therapie mit Dopaminantagonisten erfolgt eine vermehrte Prolactinbildung, die zu erhöhtem Milchfluss und zu Brustwachstum (letzteres auch bei Männern!) führen kann.

Darüber hinaus kommt es in Abhängigkeit der antidopaminergen Wirkstärke zu einem Libidoverlust, sowie bei Männern zu Impotenz aber auch Ejakulationsstörungen. Auch hierfür ist der erhöhte Prolactinspiegel verantwortlich.

  Hautausschlag

  Befindlichkeitsstörungen

Durch Metoclopramid kann es zu Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Angst, Ruhelosigkeit und Akathisie (=Sitzunruhe) kommen.

  Diarrhoe

Durchfall kann sich in Folge der prokinetischen Wirkung einstellen.

Kontraindikationen

Phäochromozytom

Die Substanz ist in der Lage, eine Blutdrucksteigerung zu bewirken. Diese könnte bei Patienten mit Phöochromozytom (Katecholamin-freisetzender Tumor des Nebennierenmarks) zu synergistischen Effekten und damit zu einer hypertensiven Krise führen.

Epilepsie

Zentralwirksame Dopaminantagonisten senken die Krampfschwelle des Gehirns und können daher bei Patienten mit schlecht kontrollierter Epilepsie einen Anfall auslösen.

Morbus Parkinson

Dopaminantagonisten können die Parkinson-Symptome verstärken.

Ileus

Bei Patienten mit einem Ileus aber auch Patienten mit gastrointestinalen Blutungen kann es zu massiven Verschlechterung der Symptomatik kommen (Blutungszunahme/Ruptur der Eingeweidewand).

Blutungen im Magen-Darm-Bereich

Bei Patienten mit einem Ileus aber auch Patienten mit gastrointestinalen Blutungen kann es zu massiven Verschlechterung der Symptomatik kommen (Blutungszunahme/Ruptur der Eingeweidewand).

Schwangerschaft und Stillzeit

Metoclopramid sollte während der ersten 3 Monate und in der Stillzeit nicht angewendet werden, da es hier keine ausreichende Datenlage gibt. Im 2. Und 3. Trimenon sollte die Substanz nach strenger Indikationsstellung genutzt werden.

Wechselwirkungen

  Neuroleptika

Das Risiko extrapyramidal-motorischer Nebenwirkungen erhöht sich.

Neuroleptika anzeigen

  Dopaminrezeptoragonisten

Es kommt zu einer gegenseitigen pharmakodynamischen Wirkabschwächung. Allerdings beschleunigt Metoclopramid die Levodopa-Resorption.

Dopaminrezeptoragonisten anzeigen

  Anticholinergika

Die indirekt cholinerge Wirkung von Metoclopramid an der Darmwand, d. h. die prokinetische Wirkung, kann abgeschwächt werden.

Anticholinergika anzeigen

  Polypeptid-Antibiotika

Polypeptid-Antibiotika wie Capreomycin, Colistin oder Polymyxin B können eine Atemdepression verursachen. Diese kann unter der Therapie mit Dopaminantagonisten verstärkt werden.

  Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

Ein Serotoninsyndrom kann auftreten, wenn Arzneistoffe kombiniert bzw. überdosiert werden, die die Konzentration von Serotonin im synaptischen Spalt erhöhen. Durch diese erhöhte Konzentration kommt es zu einer Übererregung der Neurone, die sich in Hyperthermie, Rigidität, Myoklonus, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Schwitzen oder Schüttelfrost, Fieber, Delirium bis hin zum Koma äußert. Ein typisches Beispiel ist die Kombination von Serotonin-Wiederaufnahmehemmern mit (irreversiblen unspezifischen) MAO-Hemmern.

Serotonin-Wiederaufnahmehemmer  anzeigen

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
Hilfe Impressum

Wirkmechanismus

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Die Substanz greift an mehreren pharmakologischen Zielen an:

  • Zentraler Antagonismus an Dopamin-(D2)- und 5-HT3-Rezeptoren: Es resultiert ein antiemetischer Effekt, da eine Weiterleitung von neuronalen Reizen aus der Chemorezeptoren-Triggerzone an das Brechzentrum unterbunden werden kann; die Substanz eignet sich daher besonders bei Zytostatika-induziertem Erbrechen, aber auch bei Intoxikationen, z. B. durch verdorbene Lebensmittel bedingt (Details: siehe Indikation)
  • Peripherer Agonismus an 5-HT4-Rezeptoren und periphere antagonistische Wirkung auf Dopamin-(D2)-Rezeptoren: Indirekt wird die Magen-Darm-Peristaltik befördert, indem durch den Angriff an den oben genannten Rezeptoren im Gastrointestinaltrakt Acetylcholin freigesetzt wird, das auf die Darmwand einwirken kann.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Die peroralen Formen sollten, sofern gegessen wird, eine halbe Stunde vor Einnahme der Mahlzeiten eingenommen werden. Wird retardiertes Metoclopramid verwendet, sollte die Tagesgabe noch vor dem Frühstück eingenommen werden.

Aufgrund einer neuen Risiko-Nutzen-Bewertung wurde die zulässige Therapiedauer auf maximal 5 Tage in Folge reduziert.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz besteht Kumulationsgefahr, sodass die Tagesdosis wie folgt reduziert wird:
  • GFR < 60 und > 15ml/min: 1 x tgl. 10 mg und 1 x 5 mg
  • GFR < 15 ml/min: 1 x tgl. 10 mg

Auch bei schwerer Leberinsuffizienz soll die Dosis um 50 % reduziert werden.

Die Dosierung bei Kindern sollte altersentsprechend bzw. nach Kilogramm Körpergewicht erfolgen. Dabei sollte die Einzeldosis bei 0,1-0,15 mg/kg KG und die Tagesdosis bei maximal 0,5 mg/kg KG liegen. Bei Kindern unter 1 Jahr ist die Anwendung kontraindiziert. Genauere Angaben sind der Fachinformation zu entnehmen.

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