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Morphin

     

Einteilung

Schmerz und Entzündung

Opioidanalgetika

Wirkmechanismus

Opioid-Rezeptor-Agonist an μ-Rezeptoren:
Hemmung nozizeptiver Bahnen, Aktivierung antinozizeptiver Bahnen, Veränderung der Schmerzwahrnehmung

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Anwendung

Starke und stärkste Schmerzen

Schmerz ist eine Sinneswahrnehmung, welche für den Körper eine Schutzfunktion darstellt. Es wird dem Gehirn vermittelt, dass es an der schmerzenden Stelle zu einer Schädigung des Organismus gekommen ist. Prinzipiell lässt sich der Schmerz in Oberflächen-, Viszeral (Eingeweide)-, und Neuropathieschmerz unterteilen. Je nach Schmerzstärke werden Analgetika unterschiedlicher Wirkstärke verordnet mit dem Ziel, eine adäquate Analgesie zu erreichen und unter Umständen auch einer Chronifizierung des Schmerzes entgegenzutreten.

Opioid-Analgetika werden erfolgreich bei starken Schmerzen eingesetzt. Hierzu zählen chronische Schmerzen wie Tumorschmerzen und auch sehr starke rheumatische Schmerzen, aber ebenso akute Schmerzen, wie sie allgemein durch Trauma und im Speziellen durch Operationen verursacht werden können.
Es muss stets in der Indikation gegeben sein, dass nicht-opioide Analgetika nicht erfolgreich die Schmerzen bekämpfen können. Die Notwendigkeit Opioidanalgetika einsetzen zu müssen resultiert daraus, dass nicht-opioide Analgetika nur bis zu einer bestimmten Schmerzstärke eine Wirkung zeigen.
So setzt die WHO in ihrem Stufenplan für die Tumortherapie in Stufe 1 keine, in Stufe 2 schwach wirksame (z. B. Tilidin, Tramadol) und in Stufe 3 stark wirksame Opioide (z. B. Morphin, Oxycodon, Hydromorphon, Fentanyl und Buprenorphin) neben nicht-opioiden und adjuvanten Analgetika, die in allen drei Stufen Anwendung finden können, ein.

Patientenhinweis

Toleranzentwicklung, physische und psychische Abhängigkeit möglich.
Da es bei Daueranwendung von Opioiden zu Obstipation kommen kann, bietet sich als Zusatzempfehlung Lactulose als Laxans an.
Retardierte Zubereitungen dürfen nicht geteilt, zerbissen oder zerkaut werden.

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Dosierung

Täglich bis zu 60 mg parenteral oder 20-400 mg oral oder rektal

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Nebenwirkungen

  Atemdepression

Opioide hemmen dosisabhängig das Atemzentrum. Es konnte nachgewiesen werden, dass sie die Reizschwelle (CO2-Partialdruck im Blut) für die Atmung anheben. In hohen Dosen wird das Atemzentrum vollständig gelähmt, was zum Tode führt. Bei Patienten mit Schmerzen ist die Atemdepression weniger ausgeprägt, da durch den Schmerz die Atmung angeregt wird.
Ebenso wird von Opioiden auch das Hustenzentrum gehemmt. Diese Nebenwirkung macht man sich für die Anwendung als Antitussiva (z. B. Codein) zunutze.

  Obstipation

Opioide mit peripherer Wirkkomponente rufen eine Tonussteigerung der glatten Muskulatur hervor, wodurch eine Segmentierung des Darminhaltes und damit ein intensiverer Kontakt zur Schleimhaut hervorgerufen wird. Dadurch steigt die Wasser- und Elektrolytresorption und der Darminhalt wird eingedickt. Dies kann im Gastrointestinaltrakt zu chronischer Obstipation (bei Dauerbehandlung) führen. Patienten, die eine Dauerbehandlung erhalten, erhalten daher üblicherweise zusätzlich ein Laxans wie Lactulose.
Diese Nebenwirkung macht man sich für die Anwendung als Antidiarrhoika (Loperamid) zunutze.

  Übelkeit, Erbrechen

Opioide stimulieren bei Erst- oder Einzelgabe Chemorezeptoren in der Area postrema, wodurch das Brechzentrum erregt werden kann. Bei wiederholter Gabe tritt der emetische Effekt jedoch durch Gewöhnung zurück, und die antiemetische Wirkung durch eine direkte Hemmung des Brechzentrums tritt in den Vordergrund.

  Toleranzentwicklung, Suchtentwicklung, Euphorie, Dysphorie

Eine Gewöhnung oder Toleranzerhöhung kann bei langdauernder Gabe von Opioiden eintreten. Das bedeutet, dass zum Erreichen einer Wirkung eine höhere Dosis nötig ist. Gewöhnung ist nicht unbedingt gleichbedeutend mit Sucht und erhöht auch nicht die Gefahr einer Suchtentwicklung.
Sucht entsteht durch eine psychische und physische Abhängigkeit, erstere verursacht durch den euphorisierenden Opioid-Rausch, letzere durch die sehr unangenehmen Entzugserscheinungen wie Übelkeit, Erbrechen, Herzrasen, Schwitzen, Durchfall und Reizbarkeit.
Bei therapeutischem Einsatz von Opioiden zur Schmerzbekämpfung ist die Gefahr einer Suchtentwicklung extrem gering, auch weil eine psychische Abhängigkeit aufgrund der fehlenden euphorisierenden Wirkung so gut wie ausgeschlossen ist.
Euphorie tritt vor allem dann auf, wenn ein Opioid schnell im ZNS anflutet. Dies ist der Fall z. B. bei intravenöser Gabe von Heroin (Diacetylmorphin). Bei Opioiden in Retardtabletten und allgemein bei oraler Gabe ist die Anflutungsgeschwindigkeit zu langsam, als dass ein Opioid-Rausch ausgelöst werden könnte.
Bei einem Teil der Patienten haben Opioide eine gegenteilige Wirkung und lösen Dysphorie aus.

  Allgemeine Beschwerden (z. B. Benommenheit, Müdigkeit, Schwindel)

Häufig kann es u. a. zu Kopfschmerzen, Schwindel, Dämpfung oder Steigerung der Aktivität, Schlaflosigkeit, Denkstörungen, Wahrnehmungsstörungen, Halluzinationen, Verwirrtheit, Schwitzen, Müdigkeit und Somnolenz kommen.
Vorsicht ist vor allem zu Behandlungsbeginn, bei Dosiserhöhung oder auch einem Präparatewechsel geboten.

  Miktionsstörungen

Opioide mit peripherer Wirkkomponente rufen eine Tonussteigerung der glatten Muskulatur hervor, die auch die Sphinktermuskeln der Harnblase betrifft. Patienten spüren die Überfüllung der Blase möglicherweise aufgrund der analgetischen Wirkung nicht.

  Blutdruck- und Herzfrequenzabfall

Opioide können durch eine Hemmung des Barorezeptor-Reflexes einen Blutdruckabfall hervorrufen. Da dieser Reflex für die Blutdruckregulation bei Lageänderungen (also z. B. von der liegenden zur stehenden Position, orthostatische Regulation) benötigt wird, betrifft diese Nebenwirkung i. d. R. immobilisierte, liegende Patienten nur dann, wenn sie zusätzlich hypovolämisch sind, d. h. wenn das Blutvolumen vermindert ist.

Darüber hinaus aktivieren Opioide die parasympathische Ennervierung des Herzens und senken somit die Herzfrequenz.

Seltener können Patienten auch gegensätzlich reagieren, d. h. mit Blutdruck- und Herzfrequenzanstieg.

  Miosis, verschwommenes Sehen

Alle Opioide führen aufgrund einer Stimulierung des parasympathischen Teils des Nucleus oculomotorius zu einer Verengung der Pupillen.

  Urtikaria, Pruritus

Kontraindikationen

Störungen des Atemzentrums und der Atemfunktion

Opioide hemmen dosisabhängig das Atemzentrum. Es konnte nachgewiesen werden, dass sie die Reizschwelle (CO2-Partialdruck im Blut) für die Atmung anheben. In hohen Dosen wird das Atemzentrum vollständig gelähmt, was zum Tode führt. Bei Patienten mit Schmerzen ist die Atemdepression weniger ausgeprägt, da durch den Schmerz die Atmung angeregt wird.
Ebenso wird von Opioiden auch das Hustenzentrum gehemmt. Diese Nebenwirkung macht man sich für die Anwendung als Antitussiva (z. B. Codein) zunutze.

Darmverschluss

Opioide mit peripherer Wirkkomponente rufen eine Tonussteigerung der glatten Muskulatur hervor, wodurch eine Segmentierung des Darminhaltes und damit ein intensiverer Kontakt zur Schleimhaut hervorgerufen wird. Dadurch steigt die Wasser- und Elektrolytresorption und der Darminhalt wird eingedickt. Dies kann im Gastrointestinaltrakt zu chronischer Obstipation (bei Dauerbehandlung) führen. Patienten, die eine Dauerbehandlung erhalten, erhalten daher üblicherweise zusätzlich ein Laxans wie Lactulose.
Diese Nebenwirkung macht man sich für die Anwendung als Antidiarrhoika (Loperamid) zunutze.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Opioide sind plazentagängig. Bei Anwendung von Opioiden in der Schwangerschaft kann es nach der Geburt zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen kommen. Wenn das Opioid kurz vor der Geburt gegeben wird, kann beim Neugeborenen eine Atemdepression vorliegen.
Morphin ist zudem als mutagen wirksame Substanz anzusehen und sollte daher Männern und Frauen im gebähr- und zeugungsfähigen Alter nur verordnet werden, wenn eine ausreichende Verhütung sichergestellt ist. Während der Geburt kann es die Kontraktionsfähigkeit der Gebärmutter beeinträchtigen.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Eine Schädigung des Säuglings wurde bisher nicht beobachtet.

Wechselwirkungen

  Zentral dämpfende Substanzen

Bei Einnahme weiterer zentral dämpfender Sustanzen kann es zu einer Verstärkung der zentraldämpfenden Eigenschaften kommen. Dabei ist besonders die Gefahr einer potentiell lebensbedrohlichen Atemdepression zu berücksichtigen. Zu diesen Substanzen zählen außer anderen Opioiden z. B. Benzodiazepine, Phenothiazinderivat, Barbiturate und andere Schlafmittel bzw. Narkosemittel, Antihistaminika sowie Antiemetika, trizyklische Antidepressiva und Alkohol.

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  MAO-Hemmer z. B. Moclobemid

Es können lebensbedrohliche Wirkungen auf das ZNS sowie auf das Atmungs- und Kreislaufsystem auftreten. Diese wurden bei gleichzeitiger Gabe von MAO-Hemmern und Pethidin beobachtet, weshalb sie bei anderen Opioiden nicht auszuschließen sind. Daher ist die gleichzeitige Gabe kontraindiziert.

MAO-Hemmer blockieren Enzyme, die auch für den Abbau zentral dämpfender Substanzen (z. B. Opioide, Sedativa) verantwortlich sind und verstärken damit deren Wirkungen und Nebenwirkungen. Zum anderen hemmen einige Opioide (z. B. Tramadol) die Wiederaufnahme von Serotonin und/oder Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt. Bei gleichzeitiger Gabe von MAO-Hemmern, Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) besteht die Gefahr eines Serotoninsyndroms. Durch diese erhöhte Konzentration von Serotonin im synaptischen Spalt kommt es zu einer Übererregung der Neurone, die sich in Hyperthermie, Rigidität, Myoklonus, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Schwitzen oder Schüttelfrost, Fieber, Delirium bis hin zum Koma äußert.

Zu Moclobemid wechseln

  Anticholinergika

Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung (z. B. Psychopharmaka, Antihistaminika, Antiemetika, Arzneimittel bei Morbus Parkinson) können anticholinerge Nebenwirkungen von Opioiden verstärken (z. B. Obstipation, Mundtrockenheit oder Störungen beim Wasserlassen).

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  CYP3A4-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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  Alkohol

Bei Einnahme weiterer zentral dämpfender Sustanzen kann es zu einer Verstärkung der zentraldämpfenden Eigenschaften kommen. Dabei ist besonders die Gefahr einer potentiell lebensbedrohlichen Atemdepression zu berücksichtigen. Zu diesen Substanzen zählen außer anderen Opioiden z. B. Benzodiazepine, Phenothiazinderivat, Barbiturate und andere Schlafmittel bzw. Narkosemittel, Antihistaminika sowie Antiemetika, trizyklische Antidepressiva und Alkohol.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Opioide imitieren körpereigene Substanzen, die sogenannten Endorphine, die zum einen nozizeptive Reizleitungsbahnen hemmen, zum anderen absteigende antinozizeptive Leitungsbahnen aktivieren. Ihre Leitsubstanz ist Morphin, das aus Opium (Saft der Frucht von Papaver somniferum, Schlafmohn) gewonnen wird. Es ist bereits seit 1805 in seiner Reinform bekannt.
Opioide wirken im Körper auf Opioid-Rezeptoren. Über Gi-Protein-gekoppelte Rezeptoren wird die Adenylatcyclase gehemmt. Als pharmakologische Besonderheit wird diese Wirkung über die βγ-Untereinheit des Gi-Proteins vermittelt. Die Hemmung der Adenylatcyclase bewirkt eine Erniedrigung von cAMP. Das führt zu einer Erhöhung der K+-Permeabilität mit nachfolgendem K+-Einstrom und daraus resultierender Hyperpolarisation der Nervenzelle. Dadurch sinkt die Erregbarkeit der Zelle. Bei Erregung vermindert sich der Ca2+-Einstrom und es werden weniger Neurotransmitter für die Erregungsübertragung freigesetzt.
Opioid-Rezeptoren werden in verschiedene Gruppen unterteilt: μ-, κ- und δ-Rezeptoren. Am wichtigsten sind die prä- und postsynaptisch vorkommenden μ-Rezeptoren mit Analgesie und zusätzlich euphorischer Wirkung (inkl. Suchtausbildung), antitussiver, (früh-)emetischer und obstipativer Wirkung. Auch die Atemdepression, d. h. ein vermindertes Ansprechen auf den Partialdruck von CO2 in den Lungen (pCO2) wird darüber vermittelt. Stimulierung an δ-Rezeptoren hat vor allem analgetische Wirkung, an κ-Rezeptoren auch Atemdepression, Dysphorie und Sedierung. Mit der Entwicklung von κ-Agonisten war die Hoffnung verbunden, aufgrund der vermehrten Dysphorie das Suchtpotential von Opioiden zu senken. Diese Hoffnung hat sich allerdings zerschlagen: Der relativ selektive κ-Agonist Pentacozin ist seit 2006 wegen erhöhter Atemdepression und Abhängigkeitsentwicklung aus dem Handel.
Opioide können nach ihrer Wirkung an den Rezeptoren unterteilt werden in Agonisten, partielle Agonisten (= Agonist-Antagonisten) und Antagonisten. Agonisten wirken an allen Rezeptor-Subtypen aktivierend, Agonist-Antagonisten an den verschiedenen Rezeptor-Subtypen agonistisch, antagonistisch oder partiell- agonistisch, und Antagonisten wirken an allen Rezeptor-Subtypen antagonistisch.
Beispiele:
  • Agonisten: Morphin, Oxycodon, Hydromorphon, Tilidin, Levomethadon, Fentanyl, Tramadol
  • Partieller Agonist: Buprenorphin
  • Antagonisten: Naloxon (Antidot bei Opioid-Vergiftungen)

Insgesamt wirken Opioide analgetisch durch Aktivierung des absteigenden antinozizeptiven (schmerzhemmenden) Systems und Unterdrückung nozizeptiver (schmerzanzeigender) Impulse, sowie durch eine Veränderung der Schmerzwahrnehmung (Schmerz wird als weniger unangenehm empfunden).

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Patientenhinweis

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Die Anwendung kann zu physischer Abhängigkeit führen. Die psychische Abhängigkeit ist bei bestimmungsgemäßer Anwendung differenziert zu betrachten. Beim plötzlichen Absetzen sind Entzugserscheinungen möglich, deshalb muss ausgeschlichen werden. Mit der Einnahmedauer kann die Wirkung nachlassen (Kreuztoleranz zu anderen Opioiden ist möglich).

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Dosierung

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Die Tagesdosis sollte individuell angepasst werden, abhängig von der Empfindlichkeit des Patienten und der Stärke seiner Schmerzen.
Intravenöse Gabe: Bei Erwachsenen 5-10 mg langsam injizieren, bei Kindern 0,05-0,1 mg/kg Körpergewicht.
Orale Gabe: Bei Erwachsenen täglich bis zu 400 mg.
Die Dosis kann individuell gesteigert werden. Generell sollte eine ausreichend hohe Dosis gegeben werden, um eine gute analgetische Wirkung zu erreichen. Aufgrund der kurzen HWZ des Morphins können Repetitionsdosen alle 4-6 Stunden notwendig werden.

Retardpräparate bieten bei chronischen Schmerzpatienten den Vorteil der selteneren Dosierintervalle (in der Regel zweimal täglich). Prinzipiell muss eine ausreichende Nierenfunktion gewährleistet sein, da ein Hauptmetabolit des Morphins das Morphin-6-glucuronid, welches selbst stark analgetisch wirkt, renal eliminiert wird und eine längere HWZ besitzt als Morphin selbst besitzt. Daher besteht eine nicht zu unterschätzende Kumulationsgefahr bei Patienten mir Niereninsuffizienz.

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