Naloxon bindet selektiv und reversibel an alle drei Opioid-Rezeptoren (μ-,κ-,δ-). Es verdrängt kompetitiv zuvor verabreichte agonistisch wirkende Opioide von den G_i-gekoppelten Rezeptoren. Der für die Pharmakologie wichtigste Opioid-Rezeptor ist der μ-Rezeptor, weil hauptsächlich über ihn die erwünschte, starke spinale und supraspinale Analgesie einerseits, aber auch die Atemdepression, Euphorie und starke Abhängigkeit andererseits vermittelt wird.

Naloxon hebt die über die βγ-Untereinheit des G-Proteins vermittelte Hemmung der neuronalen Erregung infolge einer Hyperpolarisation der Nervenzelle durch Öffnung von Kalium-Kanälen und Hemmung des Calcium-Einstroms auf. Hohe Dosierungen von Naloxon, die 10fach über therapeutischen Dosierungen liegen, zeigen nur geringe (partiell-)agonistische Effekte wie eine unwesentliche Analgesie und Schläfrigkeit. Es führt nicht zur Atemdepression.

Nach parenteraler Gabe wird Naloxon rasch im Körper verteilt und überwindet die Blut-Hirn-Schranke. Die Metabolisierung erfolgt in der Leber durch Konjugation an Glucuronsäure. Es wird mit einer Plasmahalbwertszeit von 1 bis 1,5 Stunden über die Niere ausgeschieden. Bei Neugeborenen beträgt die Plasmahalbwertszeit allerdings 3 Stunden. Die Wirkdauer beträgt je nach Dosis und Applikationsart (i.v., i.m.) zwischen 45 Minuten und 4 Stunden. Auch eine orale Applikation von Naloxon wird in Kombinationspräparaten mit Opioiden durchgeführt. Es unterliegt dabei einem sehr hohen first-pass-Effekt in der Leber, so dass im Kreislauf keine wirksamen Naloxon-Spiegel erreicht werden. Der Einsatz in solchen Kombinationspräparaten kann entweder der Prävention gegen Mißbrauch des jeweiligen Opioids dienen (z. B. bei Tilidin) oder zum lokalen Antagonismus an den Darm-Opioid-Rezeptoren, um die obstipierende Wirkung des jeweiligen Opioids zu verringern (z. B. bei Oxycodon).

Naloxon ist für alle bekannten Opioide -auch partielle Antagonisten wie z. B. Pentazocin- ein Antidot. Einschränkend muss jedoch hinzugefügt werden, dass bei Buprenorphin wegen seiner besonders starken Affinität zum μ-Rezeptor die Wirkung von Naloxon nur begrenzt ist, weil es Buphrenorphin nur schlecht von seinem Rezeptor verdrängen kann. Ein weiteres Problem bei einer Behandlung mit Naloxon sind Überdosierungen mit besonders lang, wirksamen Opioiden wie z. B. Levomethadon, da wegen der viel längeren Halbwertszeit von Levomethadon nach dem raschen Abklingen der Naloxon-Wirkung die μ-Rezeptoren erneut von Levomethadon besetzt werden können mit erneuter Atemdepression.

Naloxon hebt nicht die zentralnervöse Dämpfung von anderen Hypnotika oder Nicht-Opioiden auf. Daher kann es unter Berücksichtigung der Tatsache, dass Naloxon selbst keine Atemdepression macht, auch zur Differentialdiagnose bei unklaren Intoxikationen verbunden mit einer Atemdepression eingesetzt werden.

Naloxon wirkt bei i.v.-Gabe innerhalb von 2 Minuten. Bei nicht ausreichender Wirkung wird die Dosis in 2-Minuten-Abständen wiederholt. Nach Wiederherstellung einer ausreichenden Atemfunktion und Vigilanz (= Wachheit) des Patienten muss eine sorgfältige Beobachtung durch Fachpersonal sichergestellt sein, denn Naloxon hat eine nur kurze Halbwertszeit von 1 bis 1,5 Stunden und eine Wirkdauer -je nach Dosis und Applikationsart- von 45 Minuten bis 4 Stunden. Zuvor verabreichte langwirksame Opioide werden durch Naloxon zwar kompetitiv vom Opioid-Rezeptor verdrängt, jedoch deswegen nicht schneller abgebaut. Daher können langwirksame Opioide nach Beendigung der Wirkdauer von Naloxon die Opioid-Rezeptoren wieder besetzen und erneut eine u. U. lebensbedrohliche Atemdepression auslösen. In dieser Situation ist die erneute Gabe von Naloxon unentbehrlich. Eine Alternative ist die kontinuierliche Gabe von Naloxon unter intensivmedizinischen Bedingungen.

Wegen der Gefahr des Auftretens einer erneuten Atemdepression und Sedation dürfen Patienten für 24 Stunden keine gefährlichen Maschinen bedienen oder aktiv am Straßenverkehr teilnehmen.

Bei Opioid-Abhängigkeit kann die Anwendung von Naloxon als kompetitiven Opioid-Antagonisten ein eventuell lebensbedrohliches akutes Entzugssyndrom auslösen. Zu den typischen Entzugssymptomen gehören Erregung, Angst, Unruhe, Tachykardie, Schwitzen, Übelkeit und Erbrechen. Im Rahmen eines Opiat-Entzugssyndroms kann es aber auch zu Hypertonie, Herzrhythmusstörungen, Herzstillstand und Lungenödem kommen. Ein akutes Entzugssyndrom muss intensivmedizinisch betreut werden.

Naloxon kann intravenös, intramuskulär oder als intravenöse Infusion verabreicht werden. Für eine intravenöse Infusion wird das Arzneimittel mit NaCl 0.9 % oder mit Glucose-Lösung 5 % verdünnt. Einer i.v.-Gabe ist immer der Vorzug zu geben, weil die Wirkung hierbei am schnellsten -innerhalb von 1 bis 2 Minuten- eintritt. Eine intramuskuläre Gabe wirkt verzögert, dafür aber länger. Die Wirkdauer ist von der Dosis und der Applikationsart abhängig und liegt zwischen 45 Minuten und 4 Stunden. Da die Wirkdauer einiger Opioide wesentlich länger als die von Naloxon sein kann, muss der Patient weiterhin engmaschig überwacht werden. Ein erneutes Auftreten von Sedation und Atemdepression bedarf dann einer erneuten Applikation von Naloxon, gegebenenfalls auch als Dauerinfusion. Die Tropfgeschwindigkeit einer Dauerinfusion muss individuell angepasst werden.

Zur Aufhebung zentralnervöser Dämpfungszustände ist bei Erwachsenen die Injektion von 0,1 bis 0,2 mg Naloxonhydrochlorid i.v. ausreichend. Das entspricht etwa 1,5 bis 3 µg/kg KG. Wird damit keine ausreichende Atemfunktion und Vigilanz des Patienten erreicht, können weitere Dosierungen von 0,1 bis 0,2 mg in Abständen von 2 Minuten verabreicht werden, bis die Atemfunktion und Vigilanz zufriedenstellend ist. Bei Kindern beträgt die Initialdosis 0,01 bis 0,02 mg Naloxonhydrochlorid i.v., die bei unzureichendem Ansprechen in 2- bis 3-minütigen Abständen wiederholt werden kann. Bei zuvor verabreichten langwirksamen Opioiden kann nach 1 bis 2 Stunden eine erneute Gabe von Naloxonhydrochlorid notwendig werden. Alternativ kann auch auf eine Dauerinfusion umgestellt werden.

Bei Verdacht auf eine akute Opioid-Überdosierung werden bei Erwachsenen initial 0,4 bis 2 mg Naloxonhydrochlorid i.v. verabreicht. Tritt eine Verbesserung der Atemfunktion nicht unmittelbar ein, wird in Abständen von 2 bis 3 Minuten die jeweilige Dosis wiederholt. Ist nach Gabe von 10 mg Naloxonhydrochlorid i.v. keine wesentliche Verbesserung eingetreten, ist die Atemdepression teilweise oder vollständig auf andere Ursachen bzw. Intoxikationen (z. B. Benzodiazepine) zurückzuführen und weitere lebensrettende Maßnahmen sind einzuleiten. Für Kinder beträgt die initiale Dosierung bei einer akuten Opioid-Intoxikation 0,01 mg Naloxonhydrochlorid/kg KG i.v. Bei Nichtansprechen werden in 2- bis 3-minütigen Abständen je 0,01 mg Naloxonhydrochlorid/kg KG i.v. gegeben, bis eine wesentliche Verbesserung des Zustands erreicht ist.

Bei zuvor verabreichten langwirksamen Opioiden kann nach 1 bis 2 Stunden eine erneute Gabe von Naloxonhydrochlorid notwendig werden. Alternativ kann auch auf eine Dauerinfusion umgestellt werden.

Zur Aufhebung der Atemdepression und anderer zentralnervöser Dämpfungszustände bei Neugeborenen, deren Mütter zuvor Opioide erhalten haben, werden initial 0,01 mg Naloxonhydrochlorid/kg KG i.v. verabreicht. Wenn notwendig, wird die gleiche Dosis in Abständen von 2 bis 3 Minuten wiederholt, bis eine ausreichende Atemfunktion des Neugeborenen erreicht ist. Wenn kein intravenöser Zugang vorhanden ist, muss Naloxonhydrochlorid i.m. injiziert werden.

Bei älteren Patienten mit vorbestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder gleichzeitiger Aufnahme von möglicherweise kardiotoxischen Substanzen wie z. B. Kokain, Methamphetamin, zyklischen Antidepressiva oder Digitalis-Präparaten muss die Anwendung von Naloxonhydrochlorid mit Vorsicht erfolgen, weil es hierbei zu schwerwiegenden Arzneimittelnebenwirkungen wie ventrikulärer Tachykardie und Kammerflimmern kommen kann.