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Ondansetron

 

Einteilung

Antiemetika / Antivertiginosa

5-HT3-Antagonisten

Wirkmechanismus

Antiemetikum:
5-HT3-Rezeptor-Antagonist

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Anwendung

Zytostatika-induziertes und postoperatives Erbrechen

Die Übelkeit (Nausea) bezeichnet ein Befindlichkeitsgefühl des Körpers, das mit Brechreiz einhergeht. Das sich daran u. U. anschließende Erbrechen (Emesis) wird über einen Fremdreflex vom Brechzentrum in der Area postrema der Medulla oblongata gesteuert. Es kommt zu einer umgekehrten Entleerung von Magen- und eventuell sogar Darminhalt (Regurgitation). Da es sich jeweils um Symptome handelt, kommen eine Vielzahl von Ursachen in Betracht. Zunächst sollte man an Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts denken, wie z. B. Lebensmittelvergiftungen, bakterielle Infektionen (z. B. Helicobacter pylori) oder Hyperacidität. Aber auch an ernstere Erkrankungen wie Ulzera in Magen und Zwölffingerdarm oder an ein Magenkarzinom muss bei länger fortbestehenden Symptomen gedacht werden. Weitere Organerkrankungen, die mit Übelkeit und Erbrechen einhergehen können, betreffen das ZNS (insbesondere Migräne, aber auch z. B. Tumore, Glaukom oder Meningitis) oder das Ohr (z. B. Reisekrankheit oder Morbus Meniere). Daneben muss gegebenenfalls auch an eine Schwangerschaft gedacht werden. Neben der Lebensmittelvergiftung kann es aber auch zu Vergiftungen durch unbewusst aufgenommene Stoffe (z. B. über die Haut oder Luft) gekommen sein. Auch viele Arzneistoffe führen als unerwünschte Wirkung zu Übelkeit und Erbrechen. Hier sind besonders Zytostatika, NSAR und Antibiotika hervorzuheben. Zuletzt sei auch die Strahlenkrankheit bzw. die Strahlentherapie als mögliche Ursache erwähnt.

Für eine weiterführende Diagnostik muss der Patient nach weiteren Begleitsymptomen befragt werden. Eine Diarrhoe deutet auf eine Gastroenteritis hin. Kopfschmerzen können wie Übelkeit und Erbrechen ein Ausdruck von gesteigertem Hirndruck sein. Eine Amenorrhoe (das Ausbleiben der Regel) deutet auf eine Schwangerschaft, Bewußtseinsstörungen auf Intoxikationen oder Stoffwechselentgleisungen hin, usw. Auch der Zeitpunkt und die Häufigkeit des Erbrechens liefern Hinweise auf die mögliche Ursache. Morgendliches Erbrechen tritt häufig bei Schwangerschaft oder Alkoholismus auf, Erbrechen nach dem Essen eher bei Ulkusleiden oder Magenkarzinom. Ein Erbrechen ohne vorangehende Übelkeit deutet auf ZNS-Erkrankungen hin, da hier das Brechzentrum direkt gereizt werden kann. Auch das Aussehen des Erbrochenem sollte erfragt werden, um Bluterbrechen (Hämatemesis, Hinweis auf gastrointestinale Blutung) oder galliges Erbrechen schnell zu erfassen und entsprechende Maßnahmen zu ergreifen.

Die Therapie richtet sich nach der auslösenden Ursache. Wenn möglich, soll eine kausale Therapie erfolgen. Erkennbare Auslöser wie Lebensmittel oder Arzneimittel müssen vermieden bzw. überdacht werden.
Symptomatisch steht eine Reihe von Arzneistoffen zur Verfügung, deren jeweilige Eignung von der Auslösung der Übelkeit bzw. des Erbrechens abhängig ist:

  • Die als Prokinetika bezeichneten D2-Antagonisten Metoclopramid und Domperidon werden bei Übelkeit und Erbrechen unterschiedlichster Genese eingesetzt. Dabei hat Metoclopramid das breitere Indikationsgebiet und wird auch zur Prophylaxe verwendet. Bei Migräne kann es in Kombination mit oralen Schmerzmitteln appliziert werden, um die Resorption des Schmerzmittels zu fördern und ein schnelleres Ansprechen zu ermöglichen.
  • Eine Strahlentherapie oder Zytostatika schädigen die enterochromaffinen Zellen des Darms. Daraufhin wird Serotonin frei, das über die Stimulation von 5-HT3-Rezeptoren über zwischengeschaltete Neurone das Brechzentrum aktiviert. Diese Form des Erbrechens lässt sich besonders gut mit 5-HT3-Rezeptorantagonisten (z. B. Ondansetron) therapieren; zusätzlich (jedoch nicht allein!) können H1-Antihistaminika und Dopaminantagonisten verabreicht werden. Bei hochemetogenen Therapien müssen in jedem Fall zu den 5-HT3-Rezeptorantagonisten Glucocorticoide wie Dexamethason gegeben werden. Eine zusätzliche Therapieoption stellt die relative neue Klasse der Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten (z. B. Aprepitant) dar.
  • Beim sog. „antizipatorischem“ Erbrechen, bei dem es zu Erbrechen aufgrund der zu erwartenden, bereits bekannten Strahlen- oder Chemotherapie kommt, kann die anxiolytische und sedierende Wirkung von Benzodiazepinen wie z. B. Lorazepam ausgenutzt werden.
  • Klassische Neuroleptika wie Haloperidol oder das niederpotente Levomepromazin kommen heute nur noch selten bei Strahlen- oder Chemotherapie zum Einsatz.
  • Kinetosen (Bewegungskrankheiten) werden durch passive Gleichgewichtsänderungen ausgelöst, vor allem dann, wenn sich dem Auge keine Fixpunkte anbieten (z. B. bei der Seekrankheit). Hier leitet der Vestibularapparat die Erregung an das Brechzentrum weiter. Beteiligt sind Muscarin- und Histaminrezeptoren, so dass sich Dimenhydrinat besonders zur Therapie von Kinetosen eignet. Dopaminantagonisten wie Metoclopramid sind hier kaum zur Therapie geeignet.
  • Manche Pharmaka sowie toxische Substanzen können Chemorezeptoren reizen, die sich im oberen Gastrointestinaltrakt und auch in der Chemorezeptor-Triggerzone des Hirns befinden, einem Gebiet mit einer besonders durchlässigen Blut-Hirn-Schranke. Durch eine Auslösung des Brechreflexes soll einer weiteren Resorption des "Giftes" entgegengewirkt werden. Neben H1-Antihistaminika haben sich hier vor allem Dopaminrezeptorantagonisten zur Therapie bewährt.

Patientenhinweis

Das Arzneimittel wirkt besonders gut gegen das "frühe Erbrechen" (24 h nach Gabe eines Zytostatikums oder nach Bestrahlung). Der Einnahmezeitpunkt richtet sich nach dem onkologischen Behandlungsschema.

Dosierung

Erwachsene:
Einzeldosis 4-32 mg parenteral oder peroral verteilt auf 1-3 Einzelgaben

Kinder:
0,15 mg/kg Körpergewicht bis zu 3 x tgl. intravenös oder peroral

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Nebenwirkungen

  Kopfschmerzen

  Anaphylaktische Reaktionen

Selten treten schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie, die lebensbedrohlich sein kann, auf.

  Obstipation

Die Substanz kann die Darmpassagezeit verlängern und auf diesem Wege z. B. eine Obstipation herbeiführen.

  Extrapyramidal-motorische Störungen

  Krampfanfälle

  Störungen der Herzfunktion

Gelegentlich kann es zu Herzrhythmusstörungen, Brustschmerzen, EKG-Veränderungen und Bradykardie kommen.

  Vorübergehende Sehstörungen

Diese Nebenwirkung tritt vornehmlich bei zu schneller Injektion des Arzneimittels auf. Sehr selten kann es zu vorübergehender Blindheit kommen.

Kontraindikationen

Darmverschluss

5-HT3-Rezeptorantagonisten verlängern die Darmpassagezeit. Daher ist hier besondere Vorsicht geboten.

Kinder unter 2 Jahren

Schwangerschaft, Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Eine Schädigung des Säuglings wurde bisher nicht beobachtet.

Wechselwirkungen

  Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

Das Phänomen des verlängerten QT-Intervalls kann angeboren sein (kongenitales Long QT Syndrom) aber auch erworben sein. Eine häufige Ursache sind Arzneimittel, welche sich an Kaliumkanälen vergreifen und damit zu Repolarisationsstörungen führen. Viele Arzneimittel sind wegen dieser Nebenwirkung bereits außer Handel gegangen. Hierzu gehören Clobutinol (früher Hustenstiller Silomat), Droperidol (Neuroleptikum) oder auch Terfenadin (Antihistaminikum). Zu den klassischen Arzneimitteln, welche einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, gehören:
  • Antiarrhythmika wie Sotalol, Amiodaron oder Flecainid
  • H1-Antihistaminika wie Diphenhydramin, Doxylamin oder Ebastin
  • die damit strukturell verwandten tricyclischen Antidepressiva wie Amitriptylin, Doxepin, Clomipramin aber auch andere Antidepressiva wie Citalopram
  • eine Vielzahl der Neuroleptika wie Benperidol, Haloperidol, Clozapin etc.
  • alle Antibiotika aus den Klassen der Gyrasehemmer und Makrolide (wie Moxifloxacin oder Clarithromycin)
  • Methadon.
Um das Risiko schwerer bis tödlicher Herzrhythmusstörungen zu vermeiden, sind viele dieser Arzneimitteln bei Patienten mit bekanntem Long QT-Syndrom kontraindiziert. Außerdem sollten diese Arzneimittel nicht miteinander kombiniert werden. Ist eine Anwendung nicht zu vermeiden, sollte sie nur unter besonderer Vorsicht durchgeführt werden.

Das QT-Intervall ist ein bestimmter Abschnitt des EKGs welcher die Zeit von Beginn der Q-Zacke bis zum Ende der T-Welle umfasst. Dieser Abschnitt beschreibt die Erregungsaus- und rückbildung in den Ventrikeln. Da diese Zeit abhängig von der Herzfrequenz ist, wird zur Beurteilung der QT-Zeit eine Frequenznormierung vorgenommen, für die es mehrere Formeln gibt. Von einem verlängerten QTc-Intervall (frequenzkorrigiert) spricht man ab 440 ms. Die Gefahr eines verlängerten QT-Intervalls besteht in der Möglichkeit spontan einfallender Nachdepolarisationen in der Repolarisationsphase, welches schwerwiegende ventrikuläre Extrasystolen bis hin zu sogenannten Tosade de Pointes und Kammerflimmern auslösen kann. Ab einer QTc-Zeit von 500 ms besteht eine erhöhte Gefahr, eine solche Rhythmusstörung zu erfahren.

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  Serotoninerge Arzneimittel

Unter gleichzeitiger Anwendung serotoninerg wirkender Pharmaka kann es zur Ausbildung eines Serotonin-Syndroms kommen.

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  CYP3A4-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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An der Auslösung von Übelkeit und Erbrechen ist eine Vielzahl von Signalen beteiligt. Alle laufen im sogenannten Brechzentrum des Gehirns zusammen und führen über die Erregung von muscarinergen, dopaminergen und Histamin-Rezeptoren zur Auslösung des Erbrechens und der begleitenden Reaktionen wie Beschleunigung des Herzschlages, Schwitzen und Blässe (durch Vasokonstriktion).

Zytostatika schädigen die enterochromaffinen Zellen des Darms. Daraufhin wird Serotonin (= 5-HT) frei, das über die Stimulation von 5-HT3-Rezeptoren über zwischengeschaltete Neurone das Brechzentrum aktiviert. Diese Form des Erbrechens lässt sich besonders gut mit 5-HT3-Rezeptorantagonisten (z. B. Ondansetron) therapieren; zusätzlich (jedoch nicht allein!) können H1-Antihistaminika und Dopaminantagonisten verabreicht werden. Die Besonderheit des 5-HT3 Rezeptors ist, dass es sich um einen ligandengesteuerten Ionenkanal handelt. Alle anderen Serotonin-Rezeptoren gehören zur Gruppe der G-Protein gekoppelten Rezeptoren.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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  • Indikation Zytostatika-induziertes Erbrechen:
  • Erwachsene: Zugelassen ist die Substanz zur Behandlung und Prävention des akuten und verzögerten Erbrechens/Übelkeit bei Chemo- und Strahlentherapie. Bei der Behandlung und Prävention des akuten Erbrechens/Übelkeit wird unmittelbar vor der zytostatischen Intervention 8-16 mg Ondansetron intravenös appliziert. Dabei darf bei Dosen > 8 mg nur eine Kurzinfusion erfolgen. Alternativ kann bei hochemetogenen Chemotherapien die Dosis bei 8 mg iv belassen und mit dem antiemetisch wirksamen Dexamethason kombiniert werden. Bei moderat emetogenen Chemotherapien kann die Prävention/Therapie des akuten Erbrechens/Übelkeit auch peroral erfolgen. Hier werden 1-2 Stunden vor der Intervention 8-24 mg peros verabreicht. Die aktuellen onkologischen Leitlinien setzen Setrone vorrangig bei hochemetogenen Chemotherapien zur Prävention der Akutphase ein. In der Therapie und Prävention des verzögerten Erbrechens/Übelkeit werden bevorzugt Dexamethason in Kombination mit Aprepitant eingesetzt. Hier dürfte die Substanz aber mit 2 x tgl. 8 mg verabreicht werden.
  • Kinder: in der Akutphase bis zu 3 x tgl. alle 4 Stunden 0,15mg/kg Körpergewicht. In der Verzögerungsphase bis zu 2 x tgl. 4-8 mg peroral.

  • Indikation postoperative Übelkeit und Erbrechen:
  • Erwachsene: zur Prävention von Operations-bedingtem Erbrechen/Übelkeit kann eine Stunde vor der OP 16 mg Ondansetron peroral oder zur Narkoseeinleitung 4 mg iv appliziert werden. Bei bekanntem Erbrechen/Übelkeit sollte nur auf intravenöse Gaben zurückgegriffen werden.
  • Kinder: zur Prävention und Behandlung von Operations-bedingtem Erbrechen/Übelkeit bei Kindern sollte nur die intravenöse Gabe erfolgen. Die Dosis sollte dabei 0,1 mg/kg Körpergewicht maximal jedoch 4 mg betragen.

Bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Leberinsuffizienz sollte die tägliche Maximaldosis von 8 mg ungeachtet der Applikationsart nicht überschritten werden.

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