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Oxaliplatin

   

Einteilung

Zytostatika

Alkylanzien

Wirkmechanismus

Zytostatikum:
Hemmung der Zellteilung und Einleitung der Apoptose durch Quervernetzung der DNA-Stränge

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Anwendung

Metastasiertes Kolorektalkarzinom

Oxaliplatin ist zur Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure bei den beiden Entitäten zugelassen.

Das Kolonkarzinom und das Rektumkarzinom werden in der Onkologie häufig als kolorektales Karzinom zusammengefasst. Es handelt sich hierbei um Karzinome des Dickdarms, welche am häufigsten im linken, absteigenden Anteil des Dickdarms (genauer Sigma) auftreten. Die Tumoren entstehen meist aus zunächst gutartigen Adenomen (Polypen), welche mit zunehmender Zeit entdifferenzieren und somit malignen Charakter bekommen. Die Ursachen hierfür liegen zum einen an den langen Passagezeiten für die Nahrung und damit auch der darin enthaltenden Noxen im Dickdarm und zum anderen an spezifischen Mutationen. Die Symptomatik des Kolorektalkarzinoms ist wie bei vielen anderen Tumorerkrankungen zunächst recht unspezifisch (Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust etc.). Bei weiterem Fortschreiten der Erkrankung kann es dann jedoch zu charakteristischen Problemen im Verdauungstrakt kommen, wie Obstipation, Bleistiftstuhl und/oder Darmverschluss. Dickdarmkrebs ist eine der häufigsten Krebsarten überhaupt mit ca. 40 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner. Aufgrund dieser Tatsache und der, dass eine frühzeitige Erkennung pathologischer Veränderungen im Darm gut therapierbar sind, werden ab dem 56. Lebensjahr Vorsorgeuntersuchungen in Form von Darmspiegelungen von den Krankenkassen bezahlt. Bei familiären Häufungen oder konkreten Verdachtsfällen (Blutbeimengungen im Stuhl etc.) sollte eine Koloskopie frühzeitig erfolgen.

Die Therapie des Kolorektalkarzinoms beinhaltet als oberstes Ziel die chirurgische Tumorentfernung in Kombination mit Chemotherapie und/oder Strahlentherapie. Je nach Lage des Tumors wird die komplette betroffene Hälfte des Dickdarms entfernt (Hemikolektomie). Je nach Lage des Tumors kommt es zu unterschiedlichen Metastasierungsorten. Bei Rektum-nahen Tumoren findet eine hämatogene Metastasierung über die Vena cava Richtung Lunge, bei höherliegenden Karzinomen über die Pfortader Richtung Leber statt.

Kolonkarzinom

Oxaliplatin ist zur Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure bei den beiden Entitäten zugelassen.

Das Kolonkarzinom und das Rektumkarzinom werden in der Onkologie häufig als kolorektales Karzinom zusammengefasst. Es handelt sich hierbei um Karzinome des Dickdarms, welche am häufigsten im linken, absteigenden Anteil des Dickdarms (genauer Sigma) auftreten. Die Tumoren entstehen meist aus zunächst gutartigen Adenomen (Polypen), welche mit zunehmender Zeit entdifferenzieren und somit malignen Charakter bekommen. Die Ursachen hierfür liegen zum einen an den langen Passagezeiten für die Nahrung und damit auch der darin enthaltenden Noxen im Dickdarm und zum anderen an spezifischen Mutationen. Die Symptomatik des Kolorektalkarzinoms ist wie bei vielen anderen Tumorerkrankungen zunächst recht unspezifisch (Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust etc.). Bei weiterem Fortschreiten der Erkrankung kann es dann jedoch zu charakteristischen Problemen im Verdauungstrakt kommen, wie Obstipation, Bleistiftstuhl und/oder Darmverschluss. Dickdarmkrebs ist eine der häufigsten Krebsarten überhaupt mit ca. 40 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner. Aufgrund dieser Tatsache und der, dass eine frühzeitige Erkennung pathologischer Veränderungen im Darm gut therapierbar sind, werden ab dem 56. Lebensjahr Vorsorgeuntersuchungen in Form von Darmspiegelungen von den Krankenkassen bezahlt. Bei familiären Häufungen oder konkreten Verdachtsfällen (Blutbeimengungen im Stuhl etc.) sollte eine Koloskopie frühzeitig erfolgen.

Die Therapie des Kolorektalkarzinoms beinhaltet als oberstes Ziel die chirurgische Tumorentfernung in Kombination mit Chemotherapie und/oder Strahlentherapie. Je nach Lage des Tumors wird die komplette betroffene Hälfte des Dickdarms entfernt (Hemikolektomie). Je nach Lage des Tumors kommt es zu unterschiedlichen Metastasierungsorten. Bei Rektum-nahen Tumoren findet eine hämatogene Metastasierung über die Vena cava Richtung Lunge, bei höherliegenden Karzinomen über die Pfortader Richtung Leber statt.

Patientenhinweis

Besonders bei der hochdosierten Therapie ist auf eine sorgfältige Mundpflege zu achten. Liegen dort bereits Infekte vor, so sollten diese vor Beginn der Therapie beseitigt werden.
Wegen der erbgutschädigenden Wirkung sollten bis sechs Monate nach der letzten Zytostatika-Gabe keine Kinder gezeugt werden.

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Dosierung

85 mg/m2 KOF alle 2 Wochen

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Nebenwirkungen

  Periphere Neuropathie

Oxaliplatin führt oft zu neurologischen Störungen vorrangig sensorischer Natur. So kann es zu Missempfindungen (Parästhesien) im Rachenraum kommen, welche dem Patienten das Gefühl von Atem- und Schluckstörungen vermitteln. Auch Parästhesien in den Extremitäten, Gangunsicherheiten und Muskelspasmen treten häufig auf und sind häufig durch Kälte getriggert. Diese neuropathischen Nebenwirkungen sind dosislimitierend für den Einsatz der Substanz und können sowohl akut als auch verzögert auftreten.
Mit zunehmender Zykluszahl kommt es zu einem deutlich erhöhten Risiko eine Neuropathie zu entwickeln. Nach Unterbrechung der Therapie oder Beendigung derselbigen kommt es im größten Teil der Fälle zu einer nahezu vollständigen Remission der Symptomatik.

  Gastrointestinale Störungen

Eine der häufigsten Störgrößen einer chemotherapeutischen Krebstherapie besteht in dem Auslösen von Erbrechen. Dabei haben die verabreichten Substanzen ein unterschiedlich emetogenes Potential. Dieses wird wie folgt beurteilt:
  • hoch emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 90 %)
  • moderat emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 30 % < 90 %)
  • niedrig emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 10 % < 30 %).
Somit führt selbst bei niedrig emetogenen Substanzen die Applikation ohne antiemetische Prophylaxe sehr häufig zum Erbrechen.
Wirkstoffe mit hohem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Cisplatin
  • Cyclophosphamid
Wirkstoffe mit moderatem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Carboplatin
  • Oxaliplatin
  • Doxorubicin
  • Epirubicin
Wirkstoffe mit niedrigem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Docetaxel
  • Paclitaxel
  • 5-Fluorouracil
  • Gemcitabin
  • Trastuzumab

Die Art des Erbrechens lässt sich dabei noch unterteilen in akutes Erbrechen (innerhalb 24 Stunden nach Applikation) und verzögertes Erbrechen (Tag 2-5). Während bei der akuten Emese vorrangig Serotonin eine auslösende Rolle spielt, ist für das verzögerte Erbrechen eher das Neuropeptid Y verantwortlich. Dementsprechend gibt es auch Unterschiede in der antiemetischen Prophylaxe.

Hochemetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason i.v. + Setron + Aprepitant 125 mg
  • Tag 2-4 Dexamethason i.v. + Aprepitant 80 mg (bis Tag 3)
Moderat emetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason i.v. + Setron
  • Tag 2-3: Dexamethason oder Setron oder Metoclopramid
Niedrig emetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason

Ebenfalls häufig kommt es zum Auftreten gastrointestinaler Schmerzen und Durchfällen, wodurch Elektrolytentgleisungen und Motilitätsstörungen im Verdauungstrakt bedingt sein können.

  Hemmung schnell wachsender Gewebe (z. B. Blutbildung)

Es kommt zu Knochenmarkdepression, Schleimhautentzündung und Haarausfall.
Durch die Knochenmarkdepression kann es zu Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie kommen (Fehlen von weißen Blutzellen, Blutplättchen und Erythrozyten). Eine Leukozytopenie birgt die Gefahr lebensbedrohlicher Infektionen und eine Thrombozytopenie kann zu starken Blutungen führen.
Die Knochenmarkdepression und die damit verbundenen Nebenwirkungen kommen sehr häufig vor und sind meist dosislimitierend.

  Nierenfunktionsstörungen

Im Gegensatz zu den beiden anderen Platinderivaten, die zytostatisch eingesetzt werden, führt Oxaliplatin seltener zu Nierenfunktionsstörungen, welche sich manchmal durch einen Anstieg harnpflichtiger Substanzen (Kreatinin) zeigen. Selten kommt es zu akuten interstitiellen Nephropathien.

  Störungen der Hör-und Sehfähigkeit

Oxaliplatin führt nicht nur zu einer Störung peripherer Nerven, sondern kann auch zentral-sensorische Nerven angreifen. So kann es manchmal zu Hörstörungen führen, was selten bis zur Taubhait führen kann.
Darüberhinaus kann es auch zu Sehstörungen kommen, welche im einfachsten Fall zu einem Verlust der Sehschärfe führen, allerdings sind auch Gesichtfeldausfälle und vorübergehende Visusverluste beschrieben. Die visuellen Phänomene treten manchmal auf.

  Infektionen

Durch das geschwächte Immunsystem kann es leichter zu Infektionen kommen, die aufgrund des geschwächten Organismus schnell einen schweren Verlauf bis hin zur Sepsis nehmen können.

  Allergische Reaktionen

Unter Anwendung von Oxaliplatin kommt es oft zu allergischen Reaktionen. Diese können sich sowohl als dermale Erscheinungen wie Urtikaria und Konjunktivitis zeigen, aber auch anaphylatische Reaktionen sind oft vertreten. Diese gehen mit Ödemem, Luftnot und Hypotonie bis zum anaphylaktischen Schock einher.

  Störungen des Harnsäure- und Glucosehaushalts

Wie bei anderen Zytostatika auch, kommt es unter Oxaliplatin zu einem massiven Zelluntergang und damit zu einer massiven Freisetzung von Nukleinsäuren, welche nach Umwandlung in Harnsäure ausgeschieden werden.
Dieses Tumorlyse-Syndrom kann zum Einen zu einem akuten Gichtanfall aber auch zu einem Nierenversagen führen. Diesem kann durch Allopurinol oder Rasburicase entgegen gewirkt werden.
Darüberhinaus kommt es unter der Therapie mit Oxaliplatin oft zu Hyperglykämien.

  Leberfunktionsstörungen

Durch eine okklusive Venenerkrankung in der Leber kann es oft zu entsprechenden Leberfunktionsstörungen kommen, welche sich durch Anstieg der Leberenzyme, Cholestaseparameter und Bilirubin äußern.

  Elektrolytstörungen

Unter der Therapie mit Oxaliplatin kommt es oft zu Hypernatriämie sowie zu Hypokaliämie.

Kontraindikationen

Schwere Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion

Wegen der erhöhten Infektanfälligkeit und erhöhten Blutungsgefahr, ist eine Gabe von Oxaliplation bei Patienten mit:
  • weniger als 2000 Neutrophilen (Granulozyten) oder
  • weniger als 100000 Thrombozyten vor dem Beginn der Therapie kontraindiziert.

Schwere Neuropathie

Oxaliplatin hat eine ausgeprägte Neurotoxizität. Daher ist eine bestehende Neuropathie mit funktionellen Störungen (durch vorherige Zyklen) eine Kontraindikation für den Beginn eines neuen Zyklus.

Nierenfunktionsstörungen

Liegt die glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min, so gilt dies als Kontraindikation.
Bei mäßiger Niereninsuffizienz kann eine Therapie mit der Regeldosis initiert werden. Bei schlechter Verträglichkeit sollte eine Dosisreduktion erfolgen.

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatininclearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über die funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept).

Schwangerschaft und Stillzeit

Oxaliplatin hat in tierexperimentellen Studien eine reproduktionstoxische Wirkung gezeigt. Daher ist ein Einsatz bei Schwangeren oder Frauen, welche nicht sicher verhüten können nicht angezeigt. Sollte eine Therapie erforderlich sein, ist die betreffende Patientin sorgfältig über mögliche Konsequenzen aufzuklären.

Nach dem Ende der Therapie sollten Frauen mindestens 4, Männer sogar 6 Monate kein Kind zeugen.

Ein Übergang in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Daher dürfen Oxaliplatin-therapierte Patientinnen nicht stillen.

Wechselwirkungen

  Chlorid-haltige Arzneimittel und Trägerlösungen

Da Chloridionen die Stabilität des Oxaliplatin-Moleküls schwer beeinträchtigen können, ist die Kombination mit Chlorid-haltigen Arzneimitteln oder Arzneimitteln zu vermeiden. Dieses gilt sowohl für die Rekonstitution der Lösung als auch für Arzneimittel, die über den gleichen Zugang laufen. Es dürfen nur Glucose-haltige Trägerlösung zur Rekonstitution verwendet werden (G5).

  Aluminium

Platinderivate können mit Aluminium reagieren und schwarze Ausfällungen verursachen. Aus diesem Grund dürfen keine Aluminium-haltige Hilfsmittel bei der Herstellung und Applikation verwendet werden.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Tumoren zeichnen sich im Gegensatz zu gesundem Gewebe dadurch aus, dass sie:
  • unabhängig von Wachstumssignalen sind
  • insensitiv für hemmende Wachstumssignale sind
  • Apoptose (programmierter Zelltod) umgehen oder vermeiden
  • sich das Potential zur unbegrenzten Replikation aneignen
  • die Versorgung mit Blutgefäßen induzieren (Angiogenese)
  • infiltrierend wachsen und metastasieren.

Durch Zytostatika wird die Zellteilung gehemmt. Dabei schlägt die Therapie um so effektiver an, je schneller der Tumor wächst. Dies liegt daran, dass die Chemotherapeutika besonders gut auf proliferierende Zellen wirken, also auf Zellen, die noch nicht ausdifferenziert sind und sich nicht in der Ruhe-Phase befinden.
Je nach Angriffspunkt im Zellzyklus werden phasenspezifische und phasenunspezifische Substanzen unterschieden. Phasenspezifische Substanzen wirken nur in einzelnen Phasen des Zellzyklus. So wirken z. B. Antimetaboliten in der S-Phase, in der die DNA-Replikation stattfindet, und Mitosehemmstoffe in der Mitose-Phase. Phasenunspezifisch wirken z. B. Antrazykline und Alkylantien. Dennoch ist ihre Wirksamkeit auf proliferierende Zellen deutlich höher als auf ruhende.
Durch die Zytostatika werden die Tumorzellen eliminiert, indem die Apoptose induziert wird. Diese ist allerdings abhängig vom Tumorsuppressorprotein p53, dessen kodierende Gene geschädigt sein können, wodurch eine Tumorresistenz gegen Chemotherapeutika ausgelöst werden kann.
Die meisten Zytostatika schädigen neben den Tumorzellen auch gesunde Zellen. Dabei sind Zellen und Gewebe mit hoher Proliferationsrate, wie Knochenmark, Epithel des Gastrointestinaltrakts und Haarfollikel, besonders stark betroffen (Nebenwirkungen wie Knochenmarkdepression, Schleimhautentzündung und Haarausfall liegen darin begründet). Zytostatika haben neben ihrer tumorhemmenden Wirkung auch ein teratogenes, mutagenes und onkogenes Potential, d. h. sie können selbst die Entstehung eines Zweittumors auslösen. Als besonders kanzerogen einzustufen sind die Alkylantien.
Bei den Platin-haltigen Zytostatika handelt es sich um planare Platinverbindungen. Nach der Applikation müssen diese erst aktiviert werden, indem ein Aquo-Carboplatin-Komplex entsteht. Dieser hat eine sehr hohe Elektrophilie und bindet daher bevorzugt an nukleophile Stickstoffatome der DNA-Basen.
Am häufigsten treten Intrastrang- und Interstrang-Addukte auf, wobei die Reaktion bevorzugt am N-7 von Guanin und Adenin stattfindet. Diese Addukte, die außerdem die DNA in ihrer Konformation verändern, behindern die Replikation und Transkription und führen im folgenden zur Apoptose. Für die zytostatische Wirkung werden auch Wechselwirkungen mit der RNA und DNA-Protein-Quervernetzungen diskutiert, die aber eine untergeordnete Rolle zu spielen scheinen.
Das sehr häufig in der Krebstherapie eingesetzte Cisplatin hat einen ähnlichen Wirkmechansimus wie Carboplatin, bildet allerdings schneller den Aquo-Komplex aus und reagiert so wesentlich schneller mit der DNA. Deshalb kann es in deutlich geringeren Konzentrationen eingesetzt werden (nur 2,5-5 % der Carboplatinmenge). Durch die langsamere Wirkung zeigt Carboplatin allerdings geringere Nebenwirkungen und damit eine bessere Verträglichkeit.
Ein dritter Vertreter der Platin-Zytostatika ist das Oxaliplatin, welches zur Behandlung des Colonkarzinoms zugelassen ist. Hierbei handelt es sich um ein mit Oxalat und Diaminocyclohexan (DACH) komplexiertes Platinderivat. Es bindet auch vergleichsweise langsam an der DNA, hat aber eine sehr starke Bindung zu dieser, sodass die Substanz eine höhere Cytotoxizität aufweist als Carboplatin.

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Patientenhinweis

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Die Substanz wirkt immunsuppressiv. Gelangen Keime durch die geschädigte Mundschleimhaut in die Blutbahn, so können sie leicht schwere Infekte hervorrufen.

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Dosierung

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Die hergestellte Zubereitung sollte einen Wirkstoffgehalt von 0,2-0,7 mg/ml aufweisen.
Zubereitungen dürfen nur mit Glucose-basierten Infusionslösungen hergestellt werden (G5).

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist die Applikation obsolet.
Dosislimitierend ist die stark ausgeprägte Neurotoxozität.
Bei neurologischen Beschwerden > 7 Tage und seelischer Belastung des Patienten ist eine Dosiskorrektur auf:
  • 65 mg/m2 KOF bei der Indikation Kolorektalkarzinom und auf
  • 75 mg/m2 KOF bei der Indikation Kolonkarzinom indiziert.
Gleiches gilt für Parästhesien ohne Funktionseinschränkungen, welche bis zum neuen Therapiezyklus andauern.
Bei Parästhesien mit funktionellen Störungen, welche bis zum theoretisch nächsten Therapiezyklus andauern, ist die Therapie zu pausieren.

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