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Oxycodon + Naloxon

     

Einteilung

Schmerz und Entzündung

Opioidanalgetika

Wirkmechanismus

Oxycodon: Opioid-Rezeptor-Agonist an μ- und κ-Rezeptoren; Hemmung nozizeptiver Bahnen, Aktivierung antinozizeptiver Bahnen, Veränderung der Schmerzwahrnehmung
Naloxon: Kompetitiver Opioid-Rezeptor-Antagonist

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Anwendung

Starke Schmerzen

Schmerz ist eine Sinneswahrnehmung, welche für den Körper eine Schutzfunktion darstellt. Es wird dem Gehirn vermittelt, dass es an der schmerzenden Stelle zu einer Schädigung des Organismus gekommen ist. Prinzipiell lässt sich der Schmerz in Oberflächen-, Viszeral (Eingeweide)-, und Neuropathieschmerz unterteilen. Je nach Schmerzstärke werden Analgetika unterschiedlicher Wirkstärke verordnet mit dem Ziel, eine adäquate Analgesie zu erreichen und unter Umständen auch einer Chronifizierung des Schmerzes entgegenzutreten.

Opioid-Analgetika werden erfolgreich bei starken Schmerzen eingesetzt. Hierzu zählen chronische Schmerzen wie Tumorschmerzen und auch sehr starke rheumatische Schmerzen, aber ebenso akute Schmerzen, wie sie allgemein durch Trauma und im Speziellen durch Operationen verursacht werden können.
Es muss stets in der Indikation gegeben sein, dass nicht-opioide Analgetika nicht erfolgreich die Schmerzen bekämpfen können. Die Notwendigkeit Opioidanalgetika einsetzen zu müssen resultiert daraus, dass nicht-opioide Analgetika nur bis zu einer bestimmten Schmerzstärke eine Wirkung zeigen.
So setzt die WHO in ihrem Stufenplan für die Tumortherapie in Stufe 1 keine, in Stufe 2 schwach wirksame (z. B. Tilidin, Tramadol) und in Stufe 3 stark wirksame Opioide (z. B. Morphin, Oxycodon, Hydromorphon, Fentanyl und Buprenorphin) neben nicht-opioiden und adjuvanten Analgetika, die in allen drei Stufen Anwendung finden können, ein.

Patientenhinweis

Toleranz, physische und psychische Abhängigkeit möglich. Ausschleichen!
Retardierte Zubereitungen dürfen nicht geteilt, zerbissen oder zerkaut werden.
Patienten, die retardierte Opioide nach einem festen Dosierungsintervall einnehmen, können zudem schnell freisetzende Analgetika als Begleitmedikation für Durchbruchschmerzen erhalten (z. B. Fentanyl).

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Dosierung

2 x täglich 5-40 mg Oxycodon bzw. 2,5-20 mg Naloxon peroral

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Nebenwirkungen

  Atemdepression

Opioide hemmen dosisabhängig das Atemzentrum. Es konnte nachgewiesen werden, dass sie die Reizschwelle (CO2-Partialdruck im Blut) für die Atmung anheben. In hohen Dosen wird das Atemzentrum vollständig gelähmt, was zum Tode führt. Bei Patienten mit Schmerzen ist die Atemdepression weniger ausgeprägt, da durch den Schmerz die Atmung angeregt wird.
Ebenso wird von Opioiden auch das Hustenzentrum gehemmt. Diese Nebenwirkung macht man sich für die Anwendung als Antitussiva (z. B. Codein) zunutze.

  Obstipation

Opioide mit peripherer Wirkkomponente rufen eine Tonussteigerung der glatten Muskulatur hervor, wodurch eine Segmentierung des Darminhaltes und damit ein intensiverer Kontakt zur Schleimhaut hervorgerufen wird. Dadurch steigt die Wasser- und Elektrolytresorption und der Darminhalt wird eingedickt. Dies kann im Gastrointestinaltrakt zu chronischer Obstipation (bei Dauerbehandlung) führen. Patienten, die eine Dauerbehandlung erhalten, erhalten daher üblicherweise zusätzlich ein Laxans wie Lactulose.
Diese Nebenwirkung macht man sich für die Anwendung als Antidiarrhoika (Loperamid) zunutze.
Das Auftreten von Obstipationen wird durch den Zusatz von Naloxon vermindert.

  Übelkeit, Erbrechen

Opioide stimulieren bei Erst- oder Einzelgabe Chemorezeptoren in der Area postrema, wodurch das Brechzentrum erregt werden kann. Bei wiederholter Gabe tritt der emetische Effekt jedoch durch Gewöhnung zurück, und die antiemetische Wirkung durch eine direkte Hemmung des Brechzentrums tritt in den Vordergrund.

  Toleranzentwicklung, Suchtentwicklung, Euphorie, Dysphorie

Eine Gewöhnung oder Toleranzerhöhung kann bei langdauernder Gabe von Opioiden eintreten. Das bedeutet, dass zum Erreichen einer Wirkung eine höhere Dosis nötig ist. Gewöhnung ist nicht unbedingt gleichbedeutend mit Sucht und erhöht auch nicht die Gefahr einer Suchtentwicklung.
Sucht entsteht durch eine psychische und physische Abhängigkeit, erstere verursacht durch den euphorisierenden Opioid-Rausch, letzere durch die sehr unangenehmen Entzugserscheinungen wie Übelkeit, Erbrechen, Herzrasen, Schwitzen, Durchfall und Reizbarkeit.
Bei therapeutischem Einsatz von Opioiden zur Schmerzbekämpfung ist die Gefahr einer Suchtentwicklung extrem gering, auch weil eine psychische Abhängigkeit aufgrund der fehlenden euphorisierenden Wirkung so gut wie ausgeschlossen ist.
Euphorie tritt vor allem dann auf, wenn ein Opioid schnell im ZNS anflutet. Dies ist der Fall z. B. bei intravenöser Gabe von Heroin (Diacetylmorphin). Bei Opioiden in Retardtabletten und allgemein bei oraler Gabe ist die Anflutungsgeschwindigkeit zu langsam, als dass ein Opioid-Rausch ausgelöst werden könnte.
Bei einem Teil der Patienten haben Opioide eine gegenteilige Wirkung und lösen Dysphorie aus.

  Allgemeine Beschwerden (z. B. Benommenheit, Müdigkeit, Schwindel)

Häufig kann es u. a. zu Kopfschmerzen, Schwindel, Dämpfung oder Steigerung der Aktivität, Schlaflosigkeit, Denkstörungen, Wahrnehmungsstörungen, Halluzinationen, Verwirrtheit, Schwitzen, Müdigkeit und Somnolenz kommen.
Vorsicht ist vor allem zu Behandlungsbeginn, bei Dosiserhöhung oder auch einem Präparatewechsel geboten.

  Miktionsstörungen

Opioide mit peripherer Wirkkomponente rufen eine Tonussteigerung der glatten Muskulatur hervor, die auch die Sphinktermuskeln der Harnblase betrifft. Patienten spüren die Überfüllung der Blase möglicherweise aufgrund der analgetischen Wirkung nicht.

  Blutdruck- und Herzfrequenzabfall

Opioide können durch eine Hemmung des Barorezeptor-Reflexes einen Blutdruckabfall hervorrufen. Da dieser Reflex für die Blutdruckregulation bei Lageänderungen (also z. B. von der liegenden zur stehenden Position, orthostatische Regulation) benötigt wird, betrifft diese Nebenwirkung i. d. R. immobilisierte, liegende Patienten nur dann, wenn sie zusätzlich hypovolämisch sind, d. h. wenn das Blutvolumen vermindert ist.

Darüber hinaus aktivieren Opioide die parasympathische Ennervierung des Herzens und senken somit die Herzfrequenz.

Seltener können Patienten auch gegensätzlich reagieren, d. h. mit Blutdruck- und Herzfrequenzanstieg.

  Miosis , verschwommenes Sehen

Alle Opioide führen aufgrund einer Stimulierung des parasympathischen Teils des Nucleus oculomotorius zu einer Verengung der Pupillen.

  Pruritus, Hyperhidrosis, Hautausschlag

Kontraindikationen

Störungen des Atemzentrums und der Atemfunktion

Opioide hemmen dosisabhängig das Atemzentrum. Es konnte nachgewiesen werden, dass sie die Reizschwelle (CO2-Partialdruck im Blut) für die Atmung anheben. In hohen Dosen wird das Atemzentrum vollständig gelähmt, was zum Tode führt. Bei Patienten mit Schmerzen ist die Atemdepression weniger ausgeprägt, da durch den Schmerz die Atmung angeregt wird.
Ebenso wird von Opioiden auch das Hustenzentrum gehemmt. Diese Nebenwirkung macht man sich für die Anwendung als Antitussiva (z. B. Codein) zunutze.

Darmverschluss

Opioide mit peripherer Wirkkomponente rufen eine Tonussteigerung der glatten Muskulatur hervor, wodurch eine Segmentierung des Darminhaltes und damit ein intensiverer Kontakt zur Schleimhaut hervorgerufen wird. Dadurch steigt die Wasser- und Elektrolytresorption und der Darminhalt wird eingedickt. Dies kann im Gastrointestinaltrakt zu chronischer Obstipation (bei Dauerbehandlung) führen. Patienten, die eine Dauerbehandlung erhalten, erhalten daher üblicherweise zusätzlich ein Laxans wie Lactulose.
Diese Nebenwirkung macht man sich für die Anwendung als Antidiarrhoika (Loperamid) zunutze.

Mittlere bis schwere Leberfunktionsstörung

In einer Studie konnte gezeigt werden, dass die AUC von Oxycodon und Naloxon bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstrung gegenüber gesunden Patienten stark erhöht war.
Dabei stieg die AUC von Oxycodon durchschnittlich um 143 %, 319 % und 310 % während die AUC von Naloxon sogar auf 411 %, 11518 % und 10666 % anstieg.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Opioide sind plazentagängig. Bei Anwendung von Opioiden in der Schwangerschaft kann es nach der Geburt zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen kommen. Wenn das Opioid kurz vor der Geburt gegeben wird, kann beim Neugeborenen eine Atemdepression vorliegen.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Es wurden Milch-Plasma-Verhältnisse von 3,4:1 gemessen. Daher ist ein Oxycodon-Effekt beim Säugling nicht auszuschließen.

Wechselwirkungen

  Zentral dämpfende Substanzen

Bei Einnahme weiterer zentral dämpfender Sustanzen kann es zu einer Verstärkung der zentraldämpfenden Eigenschaften kommen. Dabei ist besonders die Gefahr einer potentiell lebensbedrohlichen Atemdepression zu berücksichtigen. Zu diesen Substanzen zählen außer anderen Opioiden z. B. Benzodiazepine, Phenothiazinderivat, Barbiturate und andere Schlafmittel bzw. Narkosemittel, Antihistaminika sowie Antiemetika, trizyklische Antidepressiva und Alkohol.

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  Anticholinergika

Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung (z. B. Psychopharmaka, Antihistaminika, Antiemetika, Arzneimittel bei Morbus Parkinson) können anticholinerge Nebenwirkungen von Opioiden verstärken (z. B. Obstipation, Mundtrockenheit oder Störungen beim Wasserlassen).

Anticholinergika anzeigen

  Cumarinderivate

Bei gleichzeitiger Anwendung von Oxycodon und Cumarinderivaten sind Veränderungen der Thromboplastinzeit (des International Normalized Ratios/INR bzw. Quick-Wertes) in beide Richtungen beobachtet worden.

Cumarinderivate  anzeigen

  Alkohol

Bei Einnahme weiterer zentral dämpfender Sustanzen kann es zu einer Verstärkung der zentraldämpfenden Eigenschaften kommen. Dabei ist besonders die Gefahr einer potentiell lebensbedrohlichen Atemdepression zu berücksichtigen. Zu diesen Substanzen zählen außer anderen Opioiden z. B. Benzodiazepine, Phenothiazinderivat, Barbiturate und andere Schlafmittel bzw. Narkosemittel, Antihistaminika sowie Antiemetika, trizyklische Antidepressiva und Alkohol.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Opioide imitieren körpereigene Substanzen, die sogenannten Endorphine, die zum einen nozizeptive Reizleitungsbahnen hemmen, zum anderen absteigende antinozizeptive Leitungsbahnen aktivieren. Ihre Leitsubstanz ist Morphin, das aus Opium (Saft der Frucht von Papaver somniferum, Schlafmohn) gewonnen wird. Es ist bereits seit 1805 in seiner Reinform bekannt.
Opioide wirken im Körper auf Opioid-Rezeptoren. Über Gi-Protein-gekoppelte Rezeptoren wird die Adenylatcyclase gehemmt. Als pharmakologische Besonderheit wird diese Wirkung über die βγ-Untereinheit des Gi-Proteins vermittelt. Die Hemmung der Adenylatcyclase bewirkt eine Erniedrigung von cAMP. Das führt zu einer Erhöhung der K+-Permeabilität mit nachfolgendem K+-Einstrom und daraus resultierender Hyperpolarisation der Nervenzelle. Dadurch sinkt die Erregbarkeit der Zelle. Bei Erregung vermindert sich der Ca2+-Einstrom und es werden weniger Neurotransmitter für die Erregungsübertragung freigesetzt.
Opioid-Rezeptoren werden in verschiedene Gruppen unterteilt: μ-, κ- und δ-Rezeptoren. Am wichtigsten sind die prä- und postsynaptisch vorkommenden μ-Rezeptoren mit Analgesie und zusätzlich euphorischer Wirkung (inkl. Suchtausbildung), antitussiver, (früh-)emetischer und obstipativer Wirkung. Auch die Atemdepression, d. h. ein vermindertes Ansprechen auf den Partialdruck von CO2 in den Lungen (pCO2) wird darüber vermittelt. Stimulierung an δ-Rezeptoren hat vor allem analgetische Wirkung, an κ-Rezeptoren auch Atemdepression, Dysphorie und Sedierung. Mit der Entwicklung von κ-Agonisten war die Hoffnung verbunden, aufgrund der vermehrten Dysphorie das Suchtpotential von Opioiden zu senken. Diese Hoffnung hat sich allerdings zerschlagen: Der relativ selektive κ-Agonist Pentacozin ist seit 2006 wegen erhöhter Atemdepression und Abhängigkeitsentwicklung aus dem Handel.
Opioide können nach ihrer Wirkung an den Rezeptoren unterteilt werden in Agonisten, partielle Agonisten (= Agonist-Antagonisten) und Antagonisten. Agonisten wirken an allen Rezeptor-Subtypen aktivierend, Agonist-Antagonisten an den verschiedenen Rezeptor-Subtypen agonistisch, antagonistisch oder partiell- agonistisch, und Antagonisten wirken an allen Rezeptor-Subtypen antagonistisch.
Beispiele:
  • Agonisten: Morphin, Oxycodon, Hydromorphon, Tilidin, Levomethadon, Fentanyl, Tramadol
  • Partieller Agonist: Buprenorphin
  • Antagonisten: Naloxon (Antidot bei Opioid-Vergiftungen)

Insgesamt wirken Opioide analgetisch durch Aktivierung des absteigenden antinozizeptiven (schmerzhemmenden) Systems und Unterdrückung nozizeptiver (schmerzanzeigender) Impulse, sowie durch eine Veränderung der Schmerzwahrnehmung (Schmerz wird als weniger unangenehm empfunden).

Die Kombination von Agonist und Antagonist wirkt der unter Opioid-Therapie auftretenden Obstipation entgegen, die über die agonistische Wirkung von Opioiden auf µ-Rezeptoren im Magen-Darm zurück zu führen ist. Als Antagonist reduziert Naloxon das Auftreten von Obstipationen.
Darüber hinaus wird das Missbrauchpotential minimiert. Bei oraler Gabe gelangen die Substanzen nach der Resorption über die Pfortader zur Leber, wo Naloxon fast vollständig inaktiviert wird (hoher First-Pass-Effekt). Erfolgt jedoch eine parenterale Applikation, um die Opioid-Wirkung zu verstärken, wirkt Naloxon als Antagonist und verhindert so typische Opioid-Wirkungen, wobei es zu starken Entzugssymptomen kommen kann. Auch bei überdosierter oraler Gabe kann Naloxon als Antagonist wirken, weil bei hoher Dosierung die Inaktivierung unvollständig bleibt.

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Patientenhinweis

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Bei längerer Anwendung kann es zum Wirkverlust (Toleranz) kommen. Es besteht Kreuztoleranz zu anderen Opioiden. Physische und psychische Abhängigkeit sind häufig. Bei plötzlichem Absetzen sind Entzugserscheinungen möglich. Das Präparat muss ausgeschlichen werden. Besondere Vorsicht gilt für Patienten mit Abhängigkeitspotential in der Anamnese (Drogen, Arzneimittel, Alkohol).

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Dosierung

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Im Handel befinden sich fixe Kombinationen von Oxycodon und Naloxon im Verhältnis 2:1 mit Wirkstärken von 5/2,5 mg, 10/5 mg, 20/10 mg und 40/20 mg. Die tägliche Maximaldosis beträgt 80 mg Oxycodon bzw. 40 mg Naloxon.
Bei Patienten, die eine höhere Dosierung benötigen, können zusätzlich Gaben von retardiertem Oxycodon erfolgen, wobei eine Tagesmaximaldosis von 400 mg zu berücksichtigen ist. Der positive Effekt von Naloxon auf die Darmtätigkeit kann hierbei abgeschwächt werden.
Patienten, die retardierte Opioide nach einem festen Dosierungsintervall einnehmen, können zudem schnell freisetzende Analgetika als Begleitmedikation für Durchbruchschmerzen erhalten (z. B. Fentanyl).
Da es unter Umständen zu Gewöhnungs- oder Abhängigkeitszuständen kommen kann, ist nach einer längerfristigen Therapie eine schrittweise Dosisreduktion anzuraten, um Entzugssymptome zu reduzieren.

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