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Oxybutynin

   

Einteilung

Urologika

Spasmolytika

Wirkmechanismus

Muscarinrezeptor-Antagonist (Parasympatholytikum), Hemmung des Calciumeinstroms

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Anwendung

Zur Behandlung von Dranginkontinenz und/oder häufigem Wasserlassen

Die Dranginkontinenz (= Urgeinkontinenz, von englisch „urgent“) bezeichnet einen starken (imperativen) Harndrang mit ungewolltem Urinabgang. Sie stellt die häufigste Form einer Harninkontinenz dar, die man in Tröpfelinkontinenz mit einem Harnverlust von weniger als 50 ml pro Ereignis und in die Schweregrade 1 (50-100 ml pro Ereignis), 2 (100-250 ml pro Ereignis) und 3 (>250 ml pro Ereignis) einteilt.

Die Dranginkontinenz ist ein Symptomkomplex, der verschiedene Krankheitsursachen haben kann. Diese Ursachen können zum einen zu einer motorischen Dranginkontinenz führen, bei der es durch den Wegfall der zentralen Hemmung zu autonomen Kontraktionen des Austreibermuskels der Harnblase (Musculus detrusor vesicae) und damit zum ungewollten Harnverlust kommt. Dabei sind die sensorischen Impulse von der Harnblase zum ZNS nicht gesteigert. Hierfür sind in erster Linie neurologische Erkrankungen wie z. B. Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Rückenmarksschädigungen (z. B. Querschnittslähmung), Meningomyelozele (infolge eines unvollständigen Schluss des Neuralrohres) oder Hirntumore, aber auch Polyneuropathien im Rahmen anderer Grunderkrankungen (z. B. Diabetes) verantwortlich. Zum anderen gibt es die sogenannte sensorische Dranginkontinenz, bei der verstärkte sensorische Reize aus der Harnblase dem ZNS über einen Reflexbogen eine vermeintlich volle Blase melden, woraufhin es entsprechend reagiert wie bei einer vollen Blase. Für diese Form der Inkontinenz kommen Erkrankungen in Betracht, die die Harnblasenwand reizen wie z. B. Harnblasenentzündungen, Steine oder Tumore im Urogenitaltrakt. Insgesamt gesehen findet man jedoch nur in 20 % der Fälle eine definitive Ursache. Wenn man keine Ursache gefunden hat, bleibt als Ausschlussdiagnose die sog. „überaktive Blase“ (engl.: overactive bladder, OAB). Auch hierbei kommt es zu verstärkten sensorischen (afferenten) von der Harnblase zum ZNS.

Die Symptome bei Dranginkontinenz sind ein imperativer Harndrang und eine Pollakisurie (übermäßig häufiges Wasserlassen) mit begleitender Inkontinenz. Häufig kommt es auch zur Nykturie (nächtliches Wasserlassen). Eine Nykturie kann aber auch immer ein Hinweis auf eine Herzinsuffizienz sein. Die Ausschlussdiagnose „überaktive Blase“ kann mit oder ohne eine Inkontinenz einhergehen.

Neben der Anamnese, die einen Fragenkatalog zum Grad der Inkontinenz umfassen sollte, ist die eigentliche Diagnostik sehr aufwändig, weil viele Erkrankungen in Frage kommen. Eine orientierende neurologische Untersuchung und ein Urinstatus führen dann gegebenenfalls zu weiteren speziellen Untersuchungen.

Als nicht-medikamentöse Maßnahmen können dem Patienten ein Beckenbodentraining und Blasentraining angeraten werden. Die Erfolgsraten sind allerdings nicht so hoch wie bei der Belastungsinkontinenz. Das Beckenbodentraining sollte immer mit einem akustischen oder visuellen Biofeedback einhergehen, durch das dem Patienten die eigentlich unbewusst ablaufende Körperfunktion der Harnentleerung sicht- bzw. hörbar gemacht wird. Durch diese Signale lernt man, die entsprechende Körperfunktion bewusst wahrzunehmen und die Kontrolle darüber zurückzugewinnen. Eine weitere erfolgreiche Methode zur Stärkung der Beckenbodenmuskulatur ist der Einsatz eines Vaginalkonus, der als Hilfsmittel bei Inkontinenz rezeptiert werden darf. Durch ein hohes Eigengewicht des Konus sinkt er nach unten und erzeugt ein Gefühl des „Verlierens“, dem die Beckenbodenmuskulatur entgegenwirkt. Das Blasentraining beinhaltet das Führen eines Miktionsprotokolls. Die Toilettengänge werden zeitlich festgelegt und die Intervalle schrittweise um einige Minuten verlängert, bei Misserfolgen wieder verkürzt. Auf der Toilette sollte zunächst immer versucht werden, die Miktion einige Sekunden bewusst zu verzögern.
Wesentlich erfolgversprechender bei der Dranginkontinenz ist eine medikamentöse Therapie mit Anticholinergika. Das Mittel mit der höchsten Evidenz und daher auch Mittel der Wahl ist Oxybutynin. Als Alternative bei Verträglichkeitsproblemen wird das ähnlich effektive Tolterodin angesehen. Sie üben neben der anticholinergen Wirkung eine direkt relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur der Harnblase aus. Eine lokale Anwendung von Estrogenen als Creme oder Vaginaltabletten kann mangels Evidenz zu langfristigen Risiken und Nebenwirkungen nicht empfohlen werden.

Zur Therapie der nächtlichen Enuresis bei Detrusorüberaktivität von Kindern

Oxybutynin ist in Verbindung mit einer nicht-medikamentösen Therapie für die Behandlung der nächtlichen Enuresis (Bettnässen) bei Detrusorüberaktivität (Musculus detrusor vesicae = Austreibermuskel der Harnblase) zugelassen, sofern andere Maßnahmen versagt haben. Eine Detrusorüberaktivität findet man häufig auch bei der Dranginkontinenz. Daher wird diese Form der nächtlichen Enuresis auch genauso mit Anticholinergika wie Oxybutynin behandelt. Als nicht-medikamentösen Maßnahme sollte ein Blasentraining versucht werden. Auch sollten die täglichen Trinkmengen dokumentiert werden. Dabei sollte zum Abend hin weniger getrunken werden.


Enuresis

Bei einer Enuresis wird zwischen dem Einnässen tagsüber (= Enuresis diurna) und dem nächtlichen Bettnässen (Enuresis nocturna) unterschieden. Kinder haben in der Regel bis zur Vollendung des 4. Lebensjahres gelernt, die Harnblase zu kontrollieren. Bei einer primären Enuresis ist dies jedoch nicht der Fall. Man geht von einer konstitutionellen Entwicklungsverzögerung aus, in der das parasympathische und sympathische System noch nicht ausgereift sind; das Kind war noch nie kontinuierlich „trocken“. Häufig findet man bei diesen Kindern einen gestörten Tagesrhythmus der ADH-Sekretion (= antidiuretisches Hormon, Vasopressin) mit zu niedrigen ADH-Spiegeln während der Nacht. Bei einer sekundären Enuresis fängt das Kind wieder an, sich einzunässen, nachdem es eigentlich schon kontinent war. Hier spielen vor allen Dingen psychische Faktoren als Auslöser eine Rolle.
Die Diagnostik ist außerordentlich komplex. Organische Ursachen und eine Harninkontinenz müssen differentialdiagnostisch ausgeschlossen werden. An eine Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) sollte gedacht werden.
Die Therapie beinhaltet neben einer apparativen Verhaltenstherapie (AVT) mittels Weckapparaten gegebenenfalls die Gabe von ADH-Analoga wie z. B. Desmopressin. Bei einer sekundären Enuresis sollten eventuell bestehende Stress- oder Konfliktsituationen des Kindes psychotherapiert werden.

Patientenhinweis

Da in zentrale Prozesse eingegriffen wird, ist mit einem breiten Nebenwirkungsspektrum zu rechnen.
Bei Verwendung des Pflasters: Das Pflaster ist auf trockene und unverletzte Haut der Hüfte, des Gesäßes oder des Bauches aufzukleben. Innerhalb einer Woche sollte kein zweites Pflaster auf eine bereits genutzte Applikationsstelle geklebt werden.

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Dosierung

Dranginkontinenz bei Erwachsenen:
Initial: 3 x täglich 2,5 mg peroral
Danach: 7,5-15 mg verteilt auf 2-3 Gaben täglich peroral oder 2 x wöchentlich 1 Pflaster

Dranginkontinenz oder nächtliche Enuresis bei Kindern über 5 Jahre:
Initial: 2 x täglich 2,5 mg peroral
Danach: 2-3 x täglich 2,5-5 mg peroral

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Nebenwirkungen

  Gastrointestinale Beschwerden

Aufgrund der anticholinergen Wirkung ist Mundtrockenheit eine sehr häufige unerwünschte Wirkung. Daneben treten häufig Verdauungsstörungen, Verstopfung, Bauchschmerzen oder Übelkeit und Erbrechen auf.

  Neurologische Beschwerden

Es können Schwindel, Benommenheit, Müdigkeit oder Kopfschmerzen auftreten.

  Psychiatrische Beschwerden

Es kann zu Halluzinationen, Angstzuständen, Unruhe, Verwirrung und Teilnahmslosigkeit, seltener auch zu Konzentrationsschwäche und Verhaltensauffälligkeit kommen.

  Mydriasis, Akkomodationsstörung, trockenes Auge

Bei der Mydriasis handelt es sich um eine Pupillenerweiterung. Aufgrund der parasympatholytischen Wirkung erschlafft der Musculus ciliaris, was zu einer Fernakkomodation führt.

  Miktionsstörungen

Durch die parasympatholytische Wirkung wird der M. detrusor relaxiert, der Auslasswiderstand erhöht sich. Als Folge können Miktionsstörungen wie z. B. ein Harnverhalt ausgelöst werden.

  Hautreaktionen

Es können Hautrötungen und Flush (Rötung des Gesichts) auftreten. Weniger tritt Hauttrockenheit auf.

  Tachykarde Arrhythmien, Herzklopfen

Aufgrund der ubiquitären Verbreitung von muscarinergen Rezeptoren ist eine möglichst hohe Selektivität eines Anticholinergikums erwünscht. Zielstruktur sind M3-Rezeptoren, die für die Kontraktion von glatten Muskeln und für die Sekretion aus exokrinen Drüsen von Bedeutung sind. Damit lassen sich einerseits die Wirkung, andererseits aber auch viele unerwünschte Wirkungen wie z. B. Pupillenerweiterung (Mydriasis) erklären. Da jedoch eine absolute Selektivität nicht gegeben ist, werden auch andere muscarinerge Rezeptoren, wie die M2-Rezeptoren am Herzen antagonisiert. Dies kann zu einer Zunahme der Herzfrequenz (Tachykardie) führen, da nun der physiologische Antagonismus zwischen Parasympathikus und Sympathikus zu Gunsten des Sympathikus verschoben ist. Dieser Effekt ist dosisabhängig und tritt insbesondere bei hoch- oder überdosierter Gabe auf. In der Therapie ist die Tachykardie daher in der Regel nur schwach ausgeprägt.

Kontraindikationen

Harnretention

Anticholinergika senken die Aktivität des harnaustreibenden Muskels bei gleichzeitig erhöhtem Auslasswiderstand.

Engwinkelglaukom

Physiologischerweise führt die Aktivierung von Muskarinrezeptoren am Auge zu einer Kontraktion des Musculus sphincter pupillae (Verengung der Pupille -> Myosis) und des Musculus ciliaris. (Durch die Kontraktion wird der Muskel dicker und wölbt sich mehr in das Augeninnere hinein. Dadurch lässt der Zug an den Zonulafasern nach, die Linse wölbt sich und es kommt zur Abflachung der vorderen Augenkammer. Zusätzlich zieht die Kontraktion am sog. Sklerospron, wodurch die Maschen des Trabekelwerks im Kammerwinkel und des Schlemm`schen Kanals erweitert werden, woraus ein erleichterter Kammerwasserabfluss resultiert.)

Anticholinergika unterbinden diesen Mechanismus und führen zu einer Pupillenerweiterung. Beim unbehandelten Engwinkelglaukom wird das pathologische Geschehen, die Abflussbehinderung des Kammerwassers durch eine erweiterte Iris, durch das Pharmakon befördert. So kommt es zu einer Anhebung des Augeninnendrucks, der im schlimmsten Falle eine irreversible Schädigung des Sehvermögens auslösen kann.

Stenosen im Bereich der Harnwege sowie des Magen-Darm-Trakts

Myasthenia gravis

Bei Erkrankten blockieren Autoantikörper die Acetylcholinrezeptoren auf der motorischen Endplatte, was zu Muskelschwäche führt. Anticholinergika (=Acetylcholinrezeptorantagonisten) verstärken daher das Beschwerdebild.
Je nach Substanz ist die Anwendung kontraindiziert oder darf nur unter Vorsicht angewendet werden.

Schwere Colitis ulcerosa

Toxisches Megacolon

Nierenfunktionsstörung

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Leberfunktionsstörung

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Kinder unter 5 Jahren

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte im 3. Trimenon der Schwangerschaft und unter der Geburt nur nach strenger Indikationsstellung appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Je nach Dosis, Art der Anwendung und Dauer der Medikation kann es zu ernsthaften Schädigungen des Säuglings kommen.
Durch die Substanz kann es zu einer Verminderung der Milchbildung kommen.

Wechselwirkungen

  Anticholinergika

Durch Gabe weiterer Anticholinergika steigt die Gefahr schwerer Nebenwirkungen.

Anticholinergika anzeigen

  Prokinetika

Die prokinetische Wirkung von Metoclopramid und Domperidon wird durch die peristaltikhemmende Wirkung des Anticholinergikums antagonisiert.

  CYP3A4-Inhbibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

CYP3A4-Inhbibitoren  anzeigen

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Muscarinerge Cholinrezeptorantagonisten konkurrieren mit Acetylcholin, dem körpereigenen Transmitter, an postsynaptischen parasympathischen Bindungsstellen.
Zur Therapie von Blasenentleerungsstörungen werden Substanzen eingesetzt, die eine hohe Affinität zu muskarinischen Rezeptoren aufweisen und nur vernachlässigbar gering an nikotinische Rezeptoren binden.
Der anticholinerge Effekt löst eine Relaxation der glatten Muskulatur aus und führt damit zu einer Durchbrechung der Spasmen in der Detrusionsmuskulatur.
Daneben besteht ein direkter spasmolytischer Effekt auf glatte Muskelzellen durch Hemmung des Calcium-Einstromes in die Muskelzellen.

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Patientenhinweis

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Da das entfernte Pflaster noch große Mengen an Arzneistoff enthält, sollte der Patient das alte Pflaster in der Mitte mit den klebrigen Seiten zueinander gefaltet und optimalerweise im Originalbeutel an die Apotheke zurückgeben, damit sich keine Gefährdung z. B. für Kinder ergibt. Das Pflaster keinesfalls über die Kanalisation entsorgen!

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Dosierung

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Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit (ca. 1 Glas Wasser) eingenommen werden. Die Behandlungsdauer richtet sich nach dem Auftreten der Symptome. Nach der Initialbehandlung soll die Therapie mit der niedrigsten effektiven Dosis fortgesetzt werden. Bei ungenügendem Therapieerfolg kann bei Erwachsenen die maximale Tagesdosis auf 20 mg Oxybutynin erhöht werden. Dabei können bis maximal 4 Einzeldosen pro Tag gegeben werden.

Bei älteren Patienten über 65 Jahre sollte initial mit 2 x 2,5 mg Oxybutynin begonnen werden. Häufig reicht dann auch eine Erhaltungsdosis von 10 mg pro Tag.
Die maximale tägliche Dosis bei Kindern und Jugendlichen beträgt 0,3-0,4 mg/kg KG. Insgesamt darf die Dosis jedoch 15 mg Oxybutynin pro Tag nicht überschreiten. Eine Anwendung bei Kindern unter 5 Jahren wird nicht empfohlen.

Bei schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen könnte eine Dosisreduktion notwendig werden.

Das transdermale therapeutische System liefert 3,9 mg Oxybutynin in 24 Stunden und muss alle 3-4 Tage gewechselt werden. Die Gesamtarzneistoffmenge je Pflaster beträgt 36 mg. Eine Anwendung des transdermalen therapeutischen Systems bei Kindern und Jugendlichen ist nicht vorgesehen.

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