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Paclitaxel

   

Einteilung

Zytostatika

Mitosehemmstoffe

Wirkmechanismus

Zytostatikum:
Hemmung der Mitose durch Bindung an β-Tubulin. Damit wird der Abbau der Mikrotubuli im Spindelapparat gestört.

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Anwendung

Mammakarzinom

Paclitxel ist als First-Line Therapeutikum in Kombination mit einem Anthrazyklin oder Trastuzumab, oder als adjuvante Therapie bei vorausgegangenem Anthrazyklin-Cyclophosphamid Schema zugelassen.
Das Mammakarzinom ist der häufigste maligne Tumor der Frau mit etwa 25 % aller Tumorfälle und ca. 70.000 Neuerkrankungen pro Jahr. In der Regel ist nur eine Brust der Frau betroffen, wobei sich mehr als 50 % der Tumoren im äußeren oberen Quadranten der Brust antreffen lassen. 20 % entfallen auf Tumoren im Bereich der Brustwarze und die restlichen 3 Quadranten sind zu je 10 % betroffen. Auf struktureller Ebene überwiegt das duktal-invasive Karzinom. Der Tumor geht also von den Milchgängen aus. Die Ursachen für den Brustkrebs sind recht unterschiedlich. So gibt es bestimmte Mutationen des BRCA1- und 2 Gens, aber auch hormonelle Einflüsse können eine Ursache sein. Wegen der ungünstigen Prognose (frühzeitige lymphogene und hämatogene Metastasierung) bei der Entdeckung durch die Frau (in der Regel Zufallsbefunde) ist beim Mammakarzinom die Früherkennung sehr wichtig. Daher sollten Frauen regelmäßig Tastuntersuchungen der Brust durchführen, oder durchführen lassen. Ein regelmäßiges röntgenologisches Untersuchen der Brust wird in Screeninguntersuchungen bei Frauen ab dem 50. Lebensjahr durchgeführt. Umgehend einen Arzt aufsuchen sollten Frauen, welche Knoten in der Brust ertasten, die Einziehungen in der Haut oder der Brustwarze haben, sowie Frauen, welche Veränderungen an der Haut feststellen.
Die Therapie des Mammakarzinoms beinhaltet die chirurgische Entfernung des Tumorgewebes (mit oder ohne Erhalt der Brust), Bestrahlung, Polychemotherapie sowie Hormontherapie.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom (NSCLC; non-small cell lung cancer) macht ca. 80 % aller bösartigen Tumoren der Lungen aus und hat seinen Ursprung zu 50-60 % im Epithelgewebe und zu 25 % im Drüsengewebe. Den Rest der NSCLC machen großzellige Karzinome aus.
Im Gegensatz zum kleinzelligen Bronchialkarzinom besteht der vorrangige therapeutische Ansatz in der chirurgischen Entfernung des Primärtumors. Erst wenn eine bestimmte Klassifikationsstufe (ab Stadium IIa) überschritten wurde, oder es zu einem Rezidiv gekommen ist, wird eine Chemotherapie in das Behandlungskonzept eingebunden. Dabei sind Platin-haltige Chemotherapeutika Basiselemente einer in der Regel genutzten Polychemotherapie.

Kombinationspartner einer solchen Chemotherapie sind:
  • Docetaxel
  • Pemetrexed
  • Vinorelbin
  • Gemcitabin
  • Paclitaxel

Es kommen in den letzten Jahren zusätzlich vermehrt monoklonale Antikörper zum Einsatz, welche z .B. die Angiogenese oder Wachstumsfaktorrezeptoren im Tumor blockieren.

Kaposi-Sarkom

Beim Kaposi-Sarkom handelt es sich um eine maligne Erkrankung des Bindegewebes. Bevorzugt kommt es hierbei zu Infiltrationen in Haut und Schleimhäuten, sowie Lymphknoten. Aber auch eine Metastasierung in innere Organe ist möglich. Typischerweise tritt diese Erkrankung nur bei immunsuppressiven Patienten (AIDS-Patienten, Immunsupprimierte) auf. Angenommen wird eine Beteiligung des humanen Herpesvirus Typ 8. Allerdings sind weitere, nicht nähere bekannte Cofaktoren notwendig.

Ovariallarzinom

Das Ovarialkarzinom ist mit ca. 8000 Neuerkrankungen im Jahr der zweithäufigste Genitaltumor der Frau. Ausgangsort der Erkrankung ist das Ovarialepithel. Die Ursache für die Tumorentstehung ist nicht gänzlich geklärt, aber es scheinen zum einen genetische Mutationen daran beteiligt zu sein, zum anderen spielen Faktoren wie das Alter der Frau, Anzahl der Schwangerschaften und die hormonelle Kontrazeption eine Rolle. So geht man davon aus, dass eine Ursache für die Tumorentstehung chronische Verletzungen des Ovarialepithels durch die immer wiederkehrenden Eisprünge sein kann, was den protektiven Effekt der hormonellen Eisprunghemmung erklärt.
Wegen der zunächst uncharakteristischen Symptomatik des Tumors (Miktions- und Defäkationsstörungen, Müdikkeit, Gewichtsverlust), wird dieser häufig erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, was prognostisch ungünstig ist. So liegt die 5 Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit bei einem metastasierten Ovarialkarzinom bei ca. 10 %.

Beim kurativen Ansatz steht die vollständige chirurgische Entfernung des Tumors im Vordergrund, welche durch eine adjuvante Chemotherapie ergänzt wird. Hierbei kommt im frühen Stadium der Erkrankung Carboplatin als Monotherapie und bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom Carboplatin/Cisplatin in Kombination mit Paclitaxel und evtl. der monoklonale Antikörper Bevacizumab zum Einsatz.
Als Second-Line Therapie kann auch eine alleinige Gabe von Paclitaxel erfolgen.

Patientenhinweis

Besonders bei der hochdosierten Therapie ist auf eine sorgfältige Mundpflege zu achten. Liegen dort bereits Infekte vor, so sollten diese vor Beginn der Therapie beseitigt werden.
Wegen der erbgutschädigenden Wirkung sollten bis sechs Monate nach der letzten Zytostatika-Gabe keine Kinder gezeugt werden.

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Dosierung

Albumin-freie Infusion:
100-220 mg/m2 Körperoberfläche alle 2-3 Wochen intravenös über 3 Stunden

Albumin-haltige Infusion:
260 mg/m2 Körperoberfläche alle 3 Wochen intravenös über 30 Minuten

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Nebenwirkungen

  Gastrointestinale Störungen

Eine der häufigsten Störgrößen einer chemotherapeutischen Krebstherapie besteht in dem Auslösen von Erbrechen. Dabei haben die verabreichten Substanzen ein unterschiedlich emetogenes Potential. Dieses wird wie folgt beurteilt:
  • hoch emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 90 %)
  • moderat emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 30 % < 90 %)
  • niedrig emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 10 % < 30 %).
Somit führt selbst bei niedrig emetogenen Substanzen die Applikation ohne antiemetische Prophylaxe sehr häufig zum Erbrechen.
Wirkstoffe mit hohem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Cisplatin
  • Cyclophosphamid
Wirkstoffe mit moderatem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Carboplatin
  • Oxaliplatin
  • Doxorubicin
  • Epirubicin
Wirkstoffe mit niedrigem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Docetaxel
  • Paclitaxel
  • 5-Fluorouracil
  • Gemcitabin
  • Trastuzumab

Die Art des Erbrechens lässt sich dabei noch unterteilen in akutes Erbrechen (innerhalb 24 Stunden nach Applikation) und verzögertes Erbrechen (Tag 2-5). Während bei der akuten Emese vorrangig Serotonin eine auslösende Rolle spielt, ist für das verzögerte Erbrechen eher das Neuropeptid Y verantwortlich. Dementsprechend gibt es auch Unterschiede in der antiemetischen Prophylaxe.

Hochemetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason i.v. + Setron + Aprepitant 125 mg
  • Tag 2-4 Dexamethason i.v. + Aprepitant 80 mg (bis Tag 3)
Moderat emetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason i.v. + Setron
  • Tag 2-3: Dexamethason oder Setron oder Metoclopramid
Niedrig emetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason

Darüber hinaus hat die Anwendung von Taxanen noch weitere gastrointestianle Störungen zufolge. So finden sich oft Diarrhoen aber auch Obstipationen, sowie Schmerzen im Verdauungstrakt. Selten aber lebensbedrohlich sind vorkommende Darmverschlüsse.


  Hemmung schnell wachsender Gewebe (z. B. Blutbildung)

Es kommt oft zu Knochenmarkdepression, Schleimhautentzündung und Haarausfall.
Durch die Knochenmarkdepression kann es zu Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie kommen (Fehlen von weißen Blutzellen, Blutplättchen und Erythrozyten). Eine Leukozytopenie birgt die Gefahr lebensbedrohlicher Infektionen und eine Thrombozytopenie kann zu starken Blutungen führen.
Die Knochenmarkdepression und die damit verbundenen Nebenwirkungen kommen sehr häufig vor und sind meist dosislimitierend.
Auch die Stomatitis (Entzündung der Mundschleimhaut) und Ösophagitis tritt oft und auf, sodass hier zwei Komponenten, welche eine Sepsis begünstigen können zusammentreffen. Auch die Alopezie ist sehr oft unter Taxanen zu beobachten.

  Leberfunktionsstörungen

Unter der Anwendung von Paclitaxel kommt es manchmal zum Anstieg der Leberenzyme ALT und AST, sowie des Bilirubinwertes und der alkalischen Phosphatase, was auf eine Schädigung der Leber hinweist.
Selten führt die Applikation von Paclitaxel zu einer Leberzellnekrose, wobei hier schwere (tödliche) Verläufe beschrieben sind.

  Herz-Kreislauferkrankungen

Sehr häufig kommt es unter Einsatz von Paclitaxel zu Ödemen in peripheren Geweben. Darüber hinaus kommt es manchmal zu Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz bis hin zum Herzversagen sowie zu Störungen der Blutdruckregulation. Zudem führt die Anwendung von Paclitaxel manchmal zu thrombotischen und thrombophlebitischen Gefäßveränderungen, selten sogar bis zur Lungenembolie.

Auch ist eine erhöhte Blutungsneigung bekannt, welche manchmal zu Nasenbluten aber auch zu gastrointestinalen Blutungen führen kann.

  Entstehung von Zweittumoren

Die Substanz hat ein kanzerogenes Potential und kann so die Entstehung von Zweittumoren auslösen. Besonders sind hier Leukämien zu nennen.

  Dyspnoe

Häufig kommt es unter der Anwendung zu dyspoeischen Symptomen, welche manchmal schwerwiegenden Charakter haben. Zu den Symptomen gehören Husten, Lungenödeme aber auch Pleurergüsse.

  Allergische Reaktionen und Hauterkrankungen

Es kann sehr häufig zu Sensibilisierungsreaktionen kommen, welche sich als Erytheme, Exanthem  oder Pruritus zeigen können. Nur in Einzelfällen werden schwere allergische Reaktionen mit Bronchospasmus beobachtet.
Auch Pigmentationsstörungen der Haut und der Nägel sind beschrieben. Manchmal kommt es zu Ablösungen der Nägel.
Manchmal tritt bei der Therapie mit Docetaxel das sogenannte Hand-Fuß-Syndrom auf, welches im leichtesten Falle mit einer Schwellung und Rötung sowie Schmerzen der Handinnenflächen und Fußsohlen einhergeht. In schweren Fällen kann es auch zu Blasenbildungen und Hautablösungen an besagten Stellen kommen.

  Infektionen

Durch das geschwächte Immunsystem kann es leichter zu Infektionen kommen, die aufgrund des geschwächten Organismus schnell einen schweren Verlauf bis hin zur Sepsis nehmen können.

  Neurologische Störungen

Sehr häufig kommt es unter Paclitaxel zu neurologischen Erscheinungen, welche sich als Parästhesien (neurosensorische Störungen), neuromotorischer Schwäche sowie Geschmacksstörungen zeigen. Darüber hinaus sind neuro-psychiatrische Erkrankungen, welche sich oft als Schlaflosigkeit und manchmal Nervosität und Depressionen äußern, Folge der Anwendung der Substanz.
Allgemein führt die Substanz sehr häufig zu Müdigkeit und Erschöpfung des therapierten Patienten.

  Schmerzen

Sehr häufig kommt es unter Paclitaxel zu Muskel- und Gelenkschmerzen.

Kontraindikationen

Schwere Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion

Die Substanz verursacht selbst eine Knochenmarkdepression und sollte deshalb bei schwer beeinträchtigter Knochenmarkfunktion nicht angewendet werden.
Konkret wird eine Applikation bei einer Neutrophilenzahl < 1500/mm3 als kontraindiziert angesehen.

Schwere Infektionen

Da die Anwendung von Paclitaxel zu einer verminderten Immunkompetenz und damit selbst zu Infektionen führen kann, ist der Einsatz bei bestehenden schweren, unbeherrschten Infektionen kontraindiziert.

Schwere Leberfunktionsstörung

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Da Docetaxel und andere Taxane primär hepato-biliär eliminiert werden, ist eine Applikation bei Patienten mit schwerer Leberschädigung kontraindiziert. Dieses liegt zum einen an der Hepatotoxizität der Substanz und zum anderen an der Gefahr des verlangsamten Abbaus der Substanz und der damit einhergehenden systemischen Toxizität.

Schwangerschaft und Stillzeit

Es gibt keine Hinweise auf eine Embryo-toxische Wirkung der Substanz beim Menschen, allerdings haben Tierversuche entsprechende Belege geliefert, sodass die Substanz während der Schwangerschaft nicht appliziert werden darf, es sei denn, eine zwingende Indikation liegt vor.

Da die Substanz ergutverändernd wirkt, sollten Paare bis 6 Monate nach Ende der Therapie keine Kinder zeugen.

Es ist nicht bekannt, ob die Substanz in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der hohen Lipophilie der Substanz und der potentiell schwerwiegenden Folgen für den Säugling, sollte während der Therapie nicht gestillt werden.

Wechselwirkungen

  Doxorubicin

Wenn beide Substanzen in engem zeitlichen Abstand zueinander gegeben werden, kann es zu einem verminderten Abbau von Doxorubicin und damit zu verstärkten Nebenwirkungen kommen. Daher sollte zwischen den Applikationen 24 Stunden liegen.

Zu Doxorubicin wechseln

  Cisplatin

Wird Paclitaxel nach Cisplatin appliziert, so kann es zu einer verminderten Clearance von Paclitaxel und zu einem erhöhten Risiko eines Nierenversagens kommen. Daher sollte Paclitaxel immer vor Cisplatin appliziert werden.

Zu Cisplatin wechseln

  Ritonavir

Studien an Patienten mit Kaposi-Sarkom haben gezeigt, dass es unter der Gabe von Ritonavir zu einer verringerten Clearance von Paclitaxel kommt.

  CYP3A4-Inhibitoren

Paclitaxel ist Substrat von CYP2C8 und 3A4. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Modulatoren dieses Enzymsystems unter Vorsicht erfolgen, auch wenn Ketoconazol als starker Inhibitor augenscheinlich keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Paclitaxel hat.

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

CYP3A4-Inhibitoren  anzeigen

  CYP3A4-Induktoren

Paclitaxel ist Substrat von CYP2C8 und 3A4. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Modulatoren dieses Enzymsystems unter Vorsicht erfolgen, auch wenn Ketoconazol als starker Inhibitor augenscheinlich keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Paclitaxel hat.

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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Strukturformel

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ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Tumoren zeichnen sich im Gegensatz zu gesundem Gewebe dadurch aus, dass sie:
  • unabhängig von Wachstumssignalen sind
  • insensitiv für hemmende Wachstumssignale sind
  • Apoptose (programmierter Zelltod) umgehen oder vermeiden
  • sich das Potential zur unbegrenzten Replikation aneignen
  • die Versorgung mit Blutgefäßen induzieren (Angiogenese)
  • infiltrierend wachsen und metastasieren.

Durch Zytostatika wird die Zellteilung gehemmt. Dabei schlägt die Therapie um so effektiver an, je schneller der Tumor wächst. Dies liegt daran, dass die Chemotherapeutika besonders gut auf proliferierende Zellen wirken, also auf Zellen, die noch nicht ausdifferenziert sind und sich nicht in der Ruhe-Phase befinden.
Je nach Angriffspunkt im Zellzyklus werden phasenspezifische und phasenunspezifische Substanzen unterschieden. Phasenspezifische Substanzen wirken nur in einzelnen Phasen des Zellzyklus. So wirken z. B. Antimetaboliten in der S-Phase, in der die DNA-Replikation stattfindet, und Mitosehemmstoffe in der Mitose-Phase. Phasenunspezifisch wirken z. B. Antrazykline und Alkylantien. Dennoch ist ihre Wirksamkeit auf proliferierende Zellen deutlich höher als auf ruhende.
Durch die Zytostatika werden die Tumorzellen eliminiert, indem die Apoptose induziert wird. Diese ist allerdings abhängig vom Tumorsuppressorprotein p53, dessen kodierende Gene geschädigt sein können, wodurch eine Tumorresistenz gegen Chemotherapeutika ausgelöst werden kann.
Die meisten Zytostatika schädigen neben den Tumorzellen auch gesunde Zellen. Dabei sind Zellen und Gewebe mit hoher Proliferationsrate, wie Knochenmark, Epithel des Gastrointestinaltrakts und Haarfollikel, besonders stark betroffen (Nebenwirkungen wie Knochenmarkdepression, Schleimhautentzündung und Haarausfall liegen darin begründet). Zytostatika haben neben ihrer tumorhemmenden Wirkung auch ein teratogenes, mutagenes und onkogenes Potential, d. h. sie können selbst die Entstehung eines Zweittumors auslösen. Als besonders kanzerogen einzustufen sind die Alkylantien.

Taxane wie Docetaxel und Paclitaxel wirken dahingehend cytotoxisch, indem sie mit dem Spindelapparat interagieren. Der Spindelapparat, bzw. seine dynamische Aggregation und Desaggregation sind zwingend für die Zellteilung und den Stofftransport in der Zelle und damit für deren Überleben notwendig. Durch Taxane kommt es zu einer Arretierung des Zellzyklus, indem die Desaggregation der Spindeln in der G2-Phase des Zellzyklus und in der Mitose gehemmt werden. Resultat dieser Arretierung des Zellzyklus ist die Induktion der Apoptose.

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Patientenhinweis

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Die Substanz wirkt immunsuppressiv. Gelangen Keime durch die geschädigte Mundschleimhaut in die Blutbahn, so können sie leicht schwere Infekte hervorrufen.
Unter der Anwendung von Taxanen kann es bei Männern zur Unfruchtbarkeit kommen. Daher sollte bei Männern mit Kinderwunsch eine Kryokonservierung des Spermas erfolgen.

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Dosierung

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Die Standarddosis an Paclitaxel beträgt 175 mg/m2 Körperoberfläche verabreicht über 3 Stunden alle 21 Tage. Abweichend hiervon kann:
  • beim Ovarialkarzinom eine Gabe von 135 mg/m2 KOF über 24 Stunden
  • beim Mammakarzinom eine Gabe von 220 mg/m2 KOF
  • und beim Kaposi-Sarkom eine Gabe von 100 mg/m2 KOF (alle 14 Tage) erfolgen.

Generell darf eine Applikation erst erfolgen wenn die Zahl der Neutrophilen >1500/mm3 (1000 bei Kaposi-Sarkom) und die der Thrombozyten >100000/mm3 (75000 bei Kaposi-Sarkom) beträgt.
Sollte es unter der Therapie zu einer schweren Neutropenie > 7 Tage oder schweren Neuropathie kommen, so ist eine Dosisreduktion von 20 % (Bronchialkarzinom und Ovarialkarzinom First-Line) bzw. 25 % (metastasieretes Ovarial- oder Mammakarzinom, Kaposi-Sarkom) durchzuführen. Kommt es unter der Therapie zu einer schwerwiegenden Mukositis, so ist die Dosis bei allen Indikationen um 25 % zu reduzieren.

Bei der Anwendung von Paclitaxel-Albumin sollte bei schweren Neutropenien > 7 Tage eine Dosisreduktion von 260 mg/m2 KOF auf 220 mg/m2 erfolgen. Kommt es danach erneut zu schweren Neutropenien > 7 Tage ist die Dosis auf 180 mg/m2 zu reduzieren. Ähnlich soll auch beim Auftreten schwerer Neuropathien verfahren werden.

Wegen des allergenen Potentials muss eine antihistaminische Begleitmedikation gegeben werden.
Diese besteht aus einer Kombination aus 20 mg Dexamethason, einem H1- und einem H2 Antihistaminikum, welche ca. 30-60 Minuten vor der Applikation des Paclitaxels injiziert werden. Dexamethason kann alternativ 12 und 6 Stunden vor der Paclitaxel-Gabe peroral appliziert werden.

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