Blutungen können in Nase und Rachen, den Magen-Darm-Trakt, das Auge, das ZNS und vielen anderen Bereichen auftreten.

Ein erhötes Risiko besteht bei Patienten über 60 Jaren, Diabetikern, Patienten mit Bluthochdruck und bei Nichtbeachtung der Kontraindikationen.

Treten Blutungen auf, sollte die Gerinnungszeit gemessen werden und gegebenenfalls die Dosierung neu eingestellt werden.

Lebensbedrohliche Blutungen z. B. in Rückenmark, Gehirn, Bauchspeicheldrüse, Nebenniere, Herzbeutel oder Darmwand kommen gelegentlich vor.

Treten Blutungen auf, sollte die Gerinnungszeit gemessen werden und gegebenenfalls die Dosierung neu eingestellt werden.

Selten führen Blutungen zu posthämorrhagischen Anämien.

Gelegentlich kommt es zu Urtikaria (Nesselsucht), Exanthem (Hautausschlag), Pruritus (Juckreiz) und Dermatitis (entzündliche Hauterscheinung).

Eine seltene, aber charakteristische Nebenwirkung ist die sog. „Marcumar-Nekrose“. Wenige Tage nach Therapiebeginn kann es zu druckempfindlichen Hautveränderungen mit blutigen Hautbläschen kommen. Diese werden im weiteren Verlauf schwarz, es kommt zu einer Hautnekrose. Eine intensive Wundbehandlung mit Abtragen von nekrotischem Material wird dadurch notwendig. Später müssen Hauttransplantationen oder sogar Amputationen erfolgen.

Zu dieser Nebenwirkung kann es nach längerer Einnahme (Monate) kommen.

Diese Nebenwirkung kann mit oder ohne Ikterus (Gelbsucht) auftreten.

Vitamin-K-Antagonisten haben eine Vielzahl von Wechselwirkungen mit anderen Stoffen. Da sie nur eine geringe therapeutische Breite besitzen, sollten Patienten bei allen Medikamenten, die sie zusätzlich einnehmen oder absetzen, Rücksprache mit dem Arzt halten und die Kontrolle des Gerinnungsstatus häufiger durchführen lassen.

Durch die Hemmung der Thrombozytenaggregation durch Acetylsalicylsäure (COX-1-vermittelt) wird die Blutungsneigung verstärkt. Bei gleichzeitiger Therapie mit gerinnungshemmenden Wirkstoffen (Cumarinen) kann es zu vermehrtem Bluten, wie Nasenbluten oder Hautbluten, bis hin zu inneren Blutungen kommen.

Zur Schmerz- und Fiebersenkung kann alternativ z. B. Paracetamol angewendet werden.

Stoffe mit Einfluss auf die Gerinnungsfaktorensynthese anzeigen

Körperfremde Substanzen wie Arzneistoffe können unspezifisch an Plasmaproteine binden. Diese Bindung z. B. an humanes Serumalbumin ist umso stärker ausgeprägt, je höher die Affinität der betreffenden Substanz zum Plasmaprotein ist. Handelt es sich bei der Bindung um einen reversiblen Vorgang, spricht man von der Plasmaeiweißbindung.

Ein derartig gebundener Arzneistoff befindet sich nach Massenwirkungsgesetz im Gleichgewicht mit der ungebundenen Wirkstofffraktion und stellt somit ein Depot dar, aus dem er wieder freigesetzt werden kann. Die Wirkung übt jedoch nur der freie Anteil aus.

Konkurrieren nun mehrere Arzneistoffe um die begrenzte Zahl der Bindungsstellen auf den Plasmaproteinen, so kann ein Arzneistoff aus der Plasmaeiweißbindung verdrängt werden, was zur Folge hat, dass ein höherer Anteil des Wirkstoffs in ungebundener Form vorliegt. Daraus kann eine erhöhte Wirkung resultieren. Allerdings unterliegt der nun verstärkt frei vorliegende Wirkstoff auch in höherem Maße der Elimination. Eine Konkurrenz um die Bindungsstellen kann sich auch nur dann herausbilden, wenn zumindest einer der Arzneistoffe in einer solchen molaren Menge appliziert wird, dass die Bindungsstellen abgesättigt werden. Dies ist bei den moderneren, potenten Arzneistoffen kaum der Fall.

In der Summe führt dies dazu, dass nur sehr wenige Beispiele existieren, in denen die Verdängung aus der Plasmaeiweißbindung klinische Relevanz erlangt:

Durch Antibiotika wird die Darmflora geschädigt. Diese Bakterien synthetisieren Vitamin K und tragen damit zur Versorgung des Organismus bei. Wird diese Vitamin-K-Quelle geschädigt, wird die Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten verstärkt.

Antibiotika anzeigen

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

CYP3A4-/CYP2C9-Induktoren anzeigen

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

CYP3A4-/CYP2C9-Inhibitoren anzeigen

Bei Aufnahme sehr großer Mengen von Vitamin K ist die Wirksamkeit von Vitamin-K-Antagonisten abgeschwächt. Daher sollten nicht plötzlich größere Mengen stark Vitamin-K-haltiger Lebensmittel (Kohl) verzehrt werden.

Wird auf eine fettarme Kost umgestellt, wird weniger Vitamin K aus der Nahrung aufgenommen und damit die antikoagulierende Wirkung verstärkt.

Im Rahmen einer normalen gleichmäßigen Ernährung sind diese Auswirkungen aber nicht bedeutsam, eine Einschränkung der Essgewohnheiten ist nach Einschätzung der Deutschen Gesellschaft für Ernährung nicht notwendig.

Bei akuter Aufnahme von Alkohol wird die Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten verstärkt. Bei chronischer Alkoholaufnahme kann die Wirkung abgeschwächt, bei Leberschädigung jedoch auch verstärkt werden.

Grapefruitsaft enthält unter anderem das Bioflavonoid Naringin, welches im Darm zu Naringenin und Naringinglucuronid metabolisiert wird. Diese Metabolisierungsprodukte sind in der Lage, Cytochrom P450 Isoenzyme zu hemmen (CYP 3A4, CYP 1A2 und CYP 2A6), wodurch der präsystemische Abbau von Arzneistoffen, die über diese Isoenzyme metabolisiert werden, verringert wird. Dadurch kommt es zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit dieser Arzeistoffe.

Klinisch relevant ist dieses zum Beispiel für die Statine, Felodipin, Midazolam, Nisoldipin, Nitrendipin, Terfenadin, Triazolam, Verapamil und andere Substrate dieser Isoenzyme.

Vier Tage vor und während der kompletten Therapie mit diesen Arzneistoffen sollte aufgrund der länger andauerenden Hemmung kein Grapefruitsaft eingenommen werden.