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Phenprocoumon

   

Einteilung

Antikoagulantien / Thrombozytenaggregationshemmer

Vitamin-K-Antagonisten

Wirkmechanismus

Antikoagulans:
Kompetitiver Inhibitor der Vitamin-K-Epoxid-Reduktase; dadurch Hemmung der Bildung funktionsfähiger Gerinnungsfaktoren (Faktoren II,VII, IX und X)

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Anwendung

Thrombose, Embolie

Thromben sind Blutgerinnsel, die in Blutgefäßen entstehen. Sie können aus Thrombozyten bestehen oder aus roten Blutkörperchen. Gerinnsel aus Thrombozyten nennt man Abscheidungsthromben. Sie entstehen vor allem in Arterien. In venösem Blut, das langsamer fließt, entstehen eher Gerinnungsthromben aus Erythrozyten.
Risikofaktoren für Thrombenbildung sind langsamer Blutstrom, z. B. bei längerer Bettruhe, Gefäßwandschädigung und Hyperkoagulabilität. Diese beschleunigte Gerinnung tritt vor allem bei Thrombozytosen, nach Operationen, bei Infekten, während der Schwangerschaft sowie bei Einnahme oraler Kontrazeptiva auf.
Reißt ein Thrombus von der Gefäßwand ab und bewegt sich durch die Blutbahn, nennt man ihn Embolus. Verstopft dieser ein Gefäß, tritt eine Embolie auf.
Besonders gefährlich sind Gefäßverschlüsse in Herzgefäßen, die zum Herzinfarkt führen können.

Vitamin-K-Antagonisten werden zur Therapie und Prophylaxe eingesetzt. Sie eignen sich jedoch nicht zur Auflösung vorhandener Blutgerinnsel und zur schnellen Antikoagulation.

Nachbehandlung von Herzinfarkten

Der Nutzen einer Langzeitantikoagulation ist sorgfältig abzuwägen gegenüber dem Blutungsrisiko. Meist wird für diese Indikation eher Acetylsalicylsäure oder Clopidogrel eingesetzt.

Bei akuter Unterbrechung eines Teils der Koronardurchblutung kann es zum Absterben des Herzmuskels (Myokardnekrose) und damit zum Herzinfarkt (Myokardinfarkt) kommen. Ursache ist meistens ein thrombotischer Verschluss nach Ruptur von arteriosklerotischen Plaques.
Nach einem akuten Myokardinfarkt kann es zur Ausbildung einer linksventrikulären Dysfunktion kommen, bei der das Myokard der linken Herzkammer eine nicht mehr ausreichende Kontraktilität aufweist, um die erforderliche Menge an Blut auszuwerfen.
Das häufigste Endstadium der linksventrikulären Dysfunktion ist eine durch den Rückstau des Blutes und die Überbelastung des Myokards auftretende Hypertrophie des Muskels, die in den meisten Fällen zu einer Herzinsuffizienz führen.
Weiterhin kann es durch den Verlust an Kontraktilität zur Bildung weiterer Thromben in den Arealen des abgestorbenen Myokards kommen.

Patientenhinweis

Mindestens alle 3-4 Wochen sollte der Gerinnungsstatus überprüft werden!
Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen eine Schwangerschaft sicher verhüten.
Patienten sollten stets einen entsprechenden Ausweis mit sich führen, auf dem der Arzt die Antikoagulantientherapie einträgt.

Dosierung

Individuelle Einstellung!
Täglich 1,5-9 mg peroral

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Nebenwirkungen

  Blutungen, Hämatome

Zahnfleisch- und Nasenbluten treten sehr häufig auf. Kleinere Blutungen im Magen-Darm-Bereich werden häufig beobachtet.
Treten Blutungen auf, sollte die Gerinnungszeit gemessen werden und gegebenenfalls die Dosierung neu eingestellt werden.

  Lebensbedrohliche Blutungen

Lebensbedrohliche Blutungen z. B. in Rückenmark, Gehirn, Bauchspeicheldrüse, Nebenniere, Herzbeutel oder Darmwand kommen gelegentlich vor.
Treten Blutungen auf, sollte die Gerinnungszeit gemessen werden und gegebenenfalls die Dosierung neu eingestellt werden.

  Hämaturie

  Hautreaktionen

Gelegentlich kommt es zu Urtikaria (Nesselsucht), Exanthem (Hautausschlag), Pruritus (Juckreiz) und Dermatitis (entzündliche Hauterscheinung).

Eine seltene, aber charakteristische Nebenwirkung ist die sog. „Marcumar-Nekrose“. Wenige Tage nach Therapiebeginn kann es zu druckempfindlichen Hautveränderungen mit blutigen Hautbläschen kommen. Diese werden im weiteren Verlauf schwarz, es kommt zu einer Hautnekrose. Eine intensive Wundbehandlung mit Abtragen von nekrotischem Material wird dadurch notwendig. Später müssen Hauttransplantationen oder sogar Amputationen erfolgen.

  Osteoporose

Zu dieser Nebenwirkung kann es nach längerer Einnahme (Monate) kommen.

  Hepatitis

Diese Nebenwirkung kann mit oder ohne Ikterus (Gelbsucht) auftreten.

Kontraindikationen

Erkrankungen mit erhöhter Blutungsneigung

Dazu gehören hämorrhagische Diathesen (Sammelbegriff für Krankheitszustände mit erhöhter Blutungsneigung oder spontanen schweren Blutungen), Leberparenchymerkrankungen, Niereninsuffizienz und schwere Thrombozytopenie.
Bei Erkrankungen, bei denen möglicherweise Gefäße beschädigt sind, wie Magen-Darm-Ulzera, muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung stattfinden.

ZNS-Verletzungen

Dazu gehören z. B. Operationen am ZNS oder Rückenmarkspunktionen. Auch Verletzungen am Auge stellen eine Kontraindikation dar.

Fixierte und behandlungsrefraktäre Hypertonie

Bei Hypertonie über 200/105 mmHg besteht die Gefahr, dass Gefäße beschädigt sind. Daher sind hier Stoffe, die die Blutungsneigung erhöhen, kontraindiziert.

Schwangerschaft und Stillzeit

In der Schwangerschaft dürfen Vitamin-K-Antagonisten nicht angewendet werden, außer bei lebensbedrohlicher Heparin-Unverträglichkeit. Hier sind sie zur Antikoagulation absolut indiziert.
Werden Vitamin-K-Antagonisten in der Schwangerschaft angewendet, besteht ein erhöhtes Risiko für fetale Missbildungen. Während der Therapie und 3 Monate nach Beendigung der Therapie muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Je nach Dosis, Art der Anwendung und Dauer der Medikation kann es vorübergehend zu Befindlichkeitsstörungen beim Säugling kommen.

Wechselwirkungen

  Stoffe mit Einfluss auf die Gerinnungsfaktorensynthese

Durch die Hemmung der Thrombozytenaggregation durch Acetylsalicylsäure (COX-1-vermittelt) wird die Blutungsneigung verstärkt. Bei gleichzeitiger Therapie mit gerinnungshemmenden Wirkstoffen (Cumarinen) kann es zu vermehrtem Bluten, wie Nasenbluten oder Hautbluten, bis hin zu inneren Blutungen kommen.
Zur Schmerz- und Fiebersenkung kann alternativ z. B. Paracetamol angewendet werden.

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  Stoffe mit hoher Plasmaproteinbindung z. B. Flupirtin

Körperfremde Substanzen wie Arzneistoffe können unspezifisch an Plasmaproteine binden. Diese Bindung z. B. an humanes Serumalbumin ist umso stärker ausgeprägt, je höher die Affinität der betreffenden Substanz zum Plasmaprotein ist. Handelt es sich bei der Bindung um einen reversiblen Vorgang, spricht man von der Plasmaeiweißbindung.

Ein derartig gebundener Arzneistoff befindet sich nach Massenwirkungsgesetz im Gleichgewicht mit der ungebundenen Wirkstofffraktion und stellt somit ein Depot dar, aus dem er wieder freigesetzt werden kann. Die Wirkung übt jedoch nur der freie Anteil aus.

Konkurrieren nun mehrere Arzneistoffe um die begrenzte Zahl der Bindungsstellen auf den Plasmaproteinen, so kann ein Arzneistoff aus der Plasmaeiweißbindung verdrängt werden, was zur Folge hat, dass ein höherer Anteil des Wirkstoffs in ungebundener Form vorliegt. Daraus kann eine erhöhte Wirkung resultieren. Allerdings unterliegt der nun verstärkt frei vorliegende Wirkstoff auch in höherem Maße der Elimination. Eine Konkurrenz um die Bindungsstellen kann sich auch nur dann herausbilden, wenn zumindest einer der Arzneistoffe in einer solchen molaren Menge appliziert wird, dass die Bindungsstellen abgesättigt werden. Dies ist bei den moderneren, potenten Arzneistoffen kaum der Fall.

In der Summe führt dies dazu, dass nur sehr wenige Beispiele existieren, in denen die Verdängung aus der Plasmaeiweißbindung klinische Relevanz erlangt:
  • Verdrängung von oralen Antikoagulantien wie Phenprocoumon oder Warfarin durch Flupirtin oder Phenylbutazon mit der Folge einer erhöhten Blutungsneigung
  • Verdrängung von Tolbutamid durch Phenylbutazon und Salicylate mit der Folge einer erhöhten Hypoglykämiegefahr.
  • Zu beachten ist auch die Möglichkeit der Verdrängung körpereigener Substanzen, wie z. B. Bilirubin aus der Plasmaeiweißbindung, was nach Gabe von Sulfonamiden oder Salicylaten zu einem Kernikterus bei Neugeborenen führen kann.

Zu Flupirtin wechseln

  Antibiotika

Durch Antibiotika wird die Darmflora geschädigt. Diese Bakterien synthetisieren Vitamin K und tragen damit zur Versorgung des Organismus bei. Wird diese Vitamin-K-Quelle geschädigt, wird die Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten verstärkt.

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  Weitere Arzneistoffe

Vitamin-K-Antagonisten haben eine Vielzahl von Wechselwirkungen mit anderen Stoffen. Da sie nur eine geringe therapeutische Breite besitzen, sollten Patienten bei allen Medikamenten, die sie zusätzlich einnehmen oder absetzen, Rücksprache mit dem Arzt halten und die Kontrolle des Gerinnungsstatus häufiger durchführen lassen.

  Enzyminduktoren z. B. Johanniskraut

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

Enzyminduktoren z. B. Johanniskraut  anzeigen

  Alkohol

Bei akuter Aufnahme von Alkohol wird die Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten verstärkt. Bei chronischer Alkoholaufnahme kann die Wirkung abgeschwächt, bei Leberschädigung jedoch auch verstärkt werden.

  Lebensmittel

Bei Aufnahme sehr großer Mengen von Vitamin K ist die Wirksamkeit von Vitamin-K-Antagonisten abgeschwächt. Daher sollten nicht plötzlich größere Mengen stark Vitamin-K-haltiger Lebensmittel (Kohl) verzehrt werden.
Wird auf eine fettarme Kost umgestellt, wird weniger Vitamin K aus der Nahrung aufgenommen und damit die antikoagulierende Wirkung verstärkt.
Im Rahmen einer normalen gleichmäßigen Ernährung sind diese Auswirkungen aber nicht bedeutsam, eine Einschränkung der Essgewohnheiten ist nach Einschätzung der Deutschen Gesellschaft für Ernährung nicht notwendig.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Vitamin-K-Antagonisten verhindern die Bildung funktionsfähiger Gerinnungsfaktoren in der Leber. Ihre Wirkung ist an die 4-Hydroxycumarin-Struktur gebunden. 4-Hydroxycumarin ist ein Stoff aus verdorbenem Süßklee, der 1941 isoliert wurde, nachdem an Weidetieren starke Blutungen beobachtet worden waren.
Für die Bildung der Faktoren VII, IX und X sowie von Prothrombin ist es nötig, dass Glutaminsäure in Vorstufen dieser Faktoren γ-carboxyliert wird. Für diese Aktivierung ist Vitamin K nötig, das durch die Reaktion zum inaktiven Vitamin-K-Epoxid oxidiert wird. Dieses wird durch die Vitamin-K-Reduktase wieder zu Vitamin K regeneriert, das somit wieder für die Carboxylierung der Gerinnungsfaktorvorstufen zur Verfügung steht.
Vitamin-K-Antagonisten hemmen die Vitamin-K-Reduktase, so dass die beschriebene Regeneration ausbleibt. Der Aufbau der Wirkung dauert 1-3 Tage, weil zunächst noch genügend Gerinnungsfaktoren vorhanden sind. So hat z. B. Prothrombin, die Vorstufe von Thrombin (= Faktor II), eine Halbwertszeit von etwa 60 h.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Die individuelle Dosierung richtet sich nach dem Gerinnungsstatus des Patienten. Die Thromboplastinzeit ist regelmäßig zu überwachen. Auch vor Beginn der Behandlung ist eine Messung durchzuführen. Die Ergebnisse werden in INR (International Normalized Ratio) angegeben. Ein INR-Wert von 1 ist bei gesunden Personen zu finden. Ein INR-Wert von 2 bedeutet, dass die Gerinnungszeit doppelt so lang ist wie beim Gesunden. Der früher verwendete Quick-Wert wird nicht mehr verwendet, weil hier Unterschiede zwischen einzelnen Laboren sehr groß sein können.
Je nach Indikation oder Erkrankung sind verschiedene Zielwerte angegeben. Sie bewegen sich zwischen 2,0 und 3,0. Ein Wert von 4,5 sollte nicht überschritten werden.
Üblicherweise wird zunächst eine höhere Initialdosis gegeben. Am ersten Behandlungstag werden 6-9 mg gegeben, am 2. Tag 6 mg. Abhängig vom gemessenen INR-Wert wird dann die weitere Dosierung angepasst. Im Allgemeinen sind Erhaltungsdosen zwischen 1,5 und 4,5 mg täglich ausreichend.
Mindestens alle 3-4 Wochen sollte der Gerinnungsstatus überprüft werden!
Bei Überdosierungen stehen mit Vitamin K und PPSB (Kombination der Gerinnungsfaktoren II, VII, X, IX) gerinnungsfördernde Substanzen zur Verfügung.

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