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Pioglitazon + Metformin

   

Einteilung

Antidiabetika

Glitazone

Wirkmechanismus

Pioglitazon: Verringerung der Insulinresistenz durch Agonismus am PPARγ-Rezeptor
Metformin: Hemmung der Gluconeogenese und Glykogenolyse in der Leber; zusätzlich eine verbesserte Glucose-Verwertung im peripheren Gewebe

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Anwendung

Typ-II-Diabetes

Wegen des kritisch zu bewertenden Nebenwirkungsprofils und der mäßigen therapeutischen Wirksamkeit sollen keine Patienten mehr neu auf Pioglitazon-haltige Arzneimittel eingestellt werden. Bei Patienten, welche auf Pioglitazon-haltige Arzneimittel eingestellt sind, sollte 3-6 Monate nach Einstellung der therapeutische Effekt überprüft werden. Ist es zu keiner Besserung der Stoffwechseleinstellung gekommen, so sollte wegen des kritischen Nebenwirkungsprofils das Präparat abgesetzt werden.

Beim Diabetes mellitus handelt es sich um eine Stoffwechselerkrankung, welche mit einer gestörten Glucosehomöstase einhergeht und deren Leitsymptom die Hyperglycämie ist. Ursächlich liegt beim Typ-II-Diabetes, welcher auch als Altersdiabetes bezeichnet wird, ein relativer Insulinmangel vor. Dieser wird durch eine fortschreitende Insulinresistenz und/oder einen Sekretionsdefekt der Insulin-produzierenden Beta-Zellen der Langerhans´schen Inseln bedingt. Somit ist ein Patient, welcher an dieser Form des Diabetes mellitus erkrankt ist, primär nicht insulinabhängig (NIDDM= non insulin dependent diabetes mellitus). Im Gegensatz zum Jugenddiabetes kommt es nicht zur Ausbildung eines ketoazidotischen Komas, da die vorhandene Insulinmenge ausreichend ist, eine Grundaufnahme an Glucose für die Körperzellen aufrecht zu erhalten.

Allerdings kommt es durch die erhöhte Glucosekonzentration zur Glucosurie, also zur Ausscheidung von Glucose über die Niere. Dieses Phänomen ist namensgebend für die Krankheit; Diabetes mellitus heißt übersetzt "honigsüßer Ausfluss". Zu der Ausscheidung von Glucose über die Niere kommt es, da der Tubulusapparat der Glomeruli Glucose aus dem Harn nur bis zu einer Glucosekonzentration von ca. 180 mg/dl zurückgewinnen und diese dem Blut wieder zuführen kann. Bei höheren Glucosekonzentrationen ist die Transportkapazität der entsprechenden Transporter erschöpft, sodass Glucose im Urin verbleit und damit ausgeschieden wird. Da die so ausgeschiedene Glucose als osmotisches Diuretikum wirkt, erklärt sich die auftretendende Polyurie (häufiges Wasserlassen) und Polydipsie (stark gesteigertes Durstgefühl), welche ebenfalls charakteristisch für eine Hyperglycämie sind. Dieses kann zu einem verstärkten Ausschwemmen von Wasser führen, welches zum Anstieg der Blutosmolarität und damit zum sogenannten hyperosmolaren Koma führen kann.

Ein Diabetes mellitus gilt ungeachtet seiner Ätiologie dann als diagnostiziert, wenn:
  • ein HbA1c Wert > 6,5%,
  • eine Nüchternglucosekonzentration > 126 mg/dl oder Gelegenheitszucker > 200 mg/dl
  • oder 2 Stunden nach  OGGT eine Blutglucosekonzentration von > 200 mg/dl vorliegt.

Da die Erkrankung an einem Altersdiabetes häufig kausal mit einer Adipositas (Fettleibigkeit) und Bewegungsarmut verknüpft ist, stellt eine sehr probate Therapieoption zu Beginn der Krankheit eine Lifestyle-Intervention dar. So kann ein Diabetes mellitus durch Ernährungsumstellung und sportliche Aktivität rückgängig oder zumindest im Ausmaß reduziert werden. Dieses wirkt sich auch positiv auf weitere Stoffwechselparameter aus, welche beim Typ-II-Diabetes häufig gekoppelt mit der Glucosehomöostase gestört sind. Hierbei wären die Hyperlipidämie und die Hyperurikämie zu nennen. Ist mit einer Lifestyle-Intervention keine adäquate Einstellung des Blutzuckers zu erzielen, kann auf ein großes Spektrum oraler und parenteral applizierbarer Antidiabetika zurückgegriffen werden.

Eine adäquate frühzeitige antidiabetische Therapie ist sinnvoll, da somit das Risiko an Spätkomplikationen des Diabetes in Form von Mikro- und Makroangiopathien (Retinopathie, Neuro- und Nephropathie, Herzinfarkt und Schlaganfall) zu erkranken reduziert wird. Daher wird bei jungen Typ-II-Diabetikern ein Ideal-HbA1c-Wert von 6,5% und bei älteren Patienten ein HbA1c-Wert < 8,0% angestrebt.


Patientenhinweis

Auf die Einhaltung einer Diät, bei der die Kohlenhydrate gleichmäßig über den Tag verteilt sind, sollte geachtet werden.
Bei übergewichtigen Patienten sollte eine kalorienreduzierte Diät gewählt werden.
Alkohol erhöt das Risiko für eine durch Metformin ausgelöste Laktatazidose.
Die Einnahme zu oder unmittelbar nach den Mahlzeiten reduziert die durch Metformin verursachten gastrointestinalen Nebenwirkungen.
Pioglitazon kann zu einer Gewichtszunahme führen.
Achtung: Ab April 2011 darf Pioglitazon nicht mehr zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen verordnet werden.

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Dosierung

2 x täglich 15 mg Pioglitazon und 850 mg Metformin peroral

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Nebenwirkungen

  Laktatazidose

Metformin in toxischen Konzentrationen hemmt die Atmungskette im Darmepithel und in der Leber, wodurch weniger ATP gebildet wird. Um dieses zu kompensieren wird vermehrt Glucose unter anaeroben Bedingungen abgebaut. Die dabei anfallende Brenztraubensäure wird unter den vorliegenden Bedingungen vermehrt zu Milchsäure reduziert. Diese Reaktion kann zur lebensbedrohlichen Lactatacidose führen.
Die Lactatazidose tritt sehr selten auf und ist durch eine acidotische Dyspnoe (Atemnot) mit Abdominalbeschwerden und Hypothermie, gefolgt von Koma, gekennzeichnet.
Bei Verdacht auf diese Nebenwirkung sollte der Patient umgehend stationär aufgenommen werden.
Da Metformin überwiegend renal ausgeschieden wird, kann eine Einschränkung der Nierenfunktion zu einem Anstieg der Plasmakonzentraion führen, wodurch das Risiko für eine Laktatazidose stark erhöht wird.

  Gastrointestinale Beschwerden

Sehr häufig kommt es zu Übelkeit und Erbrechen, Abdominalschmerzen, Appetitlosigkeit, Diarrhö und Vitamin B12 Mangel (aufgrund verringerter Resorption). Weiterhin kommt es häufig zu Blähungen.

  Gewichtszunahme

Eine Gewichtszunahme kann neben der vermehrten Speicherung von Triglyceriden und der Reifung von Fettzellen auch durch eine Wassereinlagerung verursacht werden, die zu Herzinsuffizienz und Lungenödem führen kann.
Metformin verringert die von Pioglitazon verursachte mittlere Gewichtszunahme von 2-3 kg pro Jahr auf ca. 1,5 kg pro Jahr.

  Ödeme, Flüssigkeitsretention, Herzinsuffizienz

Es gibt Hinweise, dass durch eine Flüssigkeitsretention, wie sie durch Pioglitazon hervorgerufen werden kann, eine Herzinsuffizienz ausgelöst werden kann. Diese Nebenwirkung wurde häufiger beobachtet, wenn Pioglitazon zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit Insulin angewendet wurde. Die Fachinformation klassifiziert das Auftreten einer Herzinsuffizienz in dieser Kombinationsbehandlung als "häufig", so dass Pioglitazon hier nur sehr vorsichtig eingesetzt werden sollte. Weiterhin besteht die Möglichkeit der Verschlimmerung einer bestehenden Herzinsuffizienz (vgl. Kontraindikationen).
Darüber hinaus führt die Flüssigkeitsretention häufig (in Kombination mit Insulinen sehr häufig) zur Ödembildung.

  Infektionen der oberen Atemwege

  Hämaturie

  Erhöhtes Frakturrisiko, Muskel- und Rückenschmerzen

Auch in den Knochen gibt es PPARγ-Rezeptoren. Über diese wird die Reifung pluripotenter mesenchymaler Stammzellen reguliert. In vitro wurde beobachtet, dass beim Einsatz von PPARγ-Agonisten diese Stammzellen vermehrt zu Fettzellen und weniger als normal zu Osteoblasten ausdifferenziert werden.
In vivo hat sich bei Frauen ein erhöhtes Frakturrisiko gezeigt, welches bei Männern allerdings nicht beobachtet wurde.

  Seh- und Geschmacksstörungen, Makulaödem

Das als Spätkomplikation von Diabetes mellitus auftretende Makulaödem tritt unter der Therapie mit Glitazonen verstärkt auf bzw. verschlechtert sich schnell.

  Hypästhesie, Kopfschmerzen, Benommenheit

  Erektile Dysfunktion

Kontraindikationen

Herzinsuffizienz

Da es durch Glitazone zu einer Wassereinlagerung kommen kann, kann eine Herzinsuffizienz verschlechtert oder sogar ausgelöst werden.

Leberfunktionsstörungen

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Niereninsuffizienz

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Gewebehypoxie

Hierzu zählen kardiale oder respiratorische Insuffizienz, frischer Myokardinfarkt, Anämie, Schock oder auch Operationen.
Wie bei der Metformin-Intoxikation kommt es hier vermehrt zum anaeroben Glucoseabbau, wodurch die Gefahr einer Lactatacidose steigt.

Alkoholintoxikation und Alkoholismus

Ein übermäßiger Alkoholkonsum kann das Risiko für die Entstehung einer Laktatazidose durch Metformin erhöhen.

Kinder unter 18 Jahren

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Pioglitazon bei Patienten unter 18 Jahren vor, daher ist eine Anwendung in dieser Altersklasse nicht empfohlen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Pioglitazon bei schwangeren Frauen vor, in Tierversuchen wurde allerdings eine Fetotoxizität nachgewiesen.
In der Schwangerschaft ist eine exakte Einstellung des Blutzuckerspiegels erforderlich. Da dies nur über eine Insulintherapie möglich ist, sollten schwangere Patientinnen frühzeitig umgestellt werden.

Sowohl Pioglitazon als auch Metformin wurden in der Milch säugender Ratten nachgewiesen, daher darf die Kombination nicht bei stillenden Müttern angewendet werden.

Wechselwirkungen

  Weitere Antidiabetika

Durch die Kombination zweier Antidiabetika kommt es zur gegenseitigen Wirkverstärkung und damit auch zu einem erhöhten Hypoglykämierisiko. Daher sollte unter Umständen die Dosis des Insulins oder Sulfonylharnstoffs reduziert werden.

Glitazone führen in der Kombination mit Insulin häufiger zu einer Herzinsuffizienz, da beide Substanzgruppen mit einer Flüssigkeitsretention assoziiert sind. Bei einer Verschlechterung der Herzfunktion sollte Pioglitazon abgesetzt werden.

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  ACE-Hemmer

Da ACE-Hemmer den Blutzuckerspiegel senken können, sollte - falls erforderlich - die Dosis der antidiabetischen Wirkstoffe angepasst werden.

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  BETA2-Sympathomimetika

β-Sympathomimetika aktivieren die Adenylatcyclase, es wird cAMP gebildet, das die Proteinkinase A aktiviert, die wiederum aktive Leber- und Muskelphosphorylasen aus inaktiven Vorstufen bildet. Diese Phosphorylasen katalysieren den Abbau von Glykogen und somit die Freisetzung von Glucose aus Leber und Muskel.

  Diuretika

Einige Diuretika besitzen eine intrinsische hyperglykämische Aktivität, wodurch sie der Wirkung von Antidiabetika entgegenwirken können. Darüber hinaus besteht bei der gleichzeitigen Anwendung von Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika, eine deutlich erhöhte Gefahr einer Laktazidose.

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  Glucocorticoide

Glucocorticoide greifen, wie es der Name schon andeutet, in den Glucosestoffwechsel ein. Sie fördern die Gluconeogenese, erhöhen den Glucoseumsatz und verschlechtern sowohl die Glucosetoleranz, als auch die Insulinempfindichkeit. Als Resultat steigt der Blutzuckerspiegel an.

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  Nichtsteroidale Antiphlogistika

Da auch nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) eine Flüssigkeitseinlagerung verursachen können, kann es bei Kombination von NSAR mit Glitazonen leichter zu Ödemen kommen.

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  Iodhaltige Kontrastmittel

Durch die intravasale Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln kann es zum Nierenversagen und damit zur Akkumulation von Metformin kommen.

  CYP2C8-Induktoren z. B. Rifampicin

Pioglitazon ist ein Substrat von Cytochrom-P450 2C8. Durch die gleichzeitige Einnahme mit Induktoren dieses Emzymsystems (z. B. Rifampicin) wird der Wirkstoffspiegel von Pioglitazon erheblich gesenkt. Dies fürht zu einer erniedrigten Blutzucker senkenden Wirkung, macht engmaschige Kontrollen des Blutzuckerspiegels und ggf. eine Dosisanpassung des Antidiabetikums notwendig.

  CYP2C8-Inhibitoren z. B. Gemfibrozil

Pioglitazon ist ein Substrat von Cytochrom-P450 2C8. Durch die gleichzeitige Einnahme mit Inhibitoren dieses Emzymsystems (z. B. Gemfibrozil) wird der Wirkstoffspiegel von Pioglitazon erheblich erhöht. Dies fürht zu einer verstärkten Blutzucker senkenden Wirkung, macht engmaschige Kontrollen des Blutzuckerspiegels und ggf. eine Dosisanpassung des Antidiabetikums notwendig.

  Alkohol

Alkohol erhöt das Risiko für eine durch Metformin ausgelöste Laktatazidose.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Pioglitazon:
Der wichtigste primäre Angriffspunkt der Glitazone sind die Fettzellen. Die Substanzen binden als Agonisten an intrazelluläre Peroxisomen-Proliferator-aktivierte Rezeptoren vom γ-Subtyp (PPARγ), bei denen es sich um Transkriptionsfaktoren handelt. Durch die vermehrte Expression bestimmter Gene werden Proteine in größerem Umfang gebildet, die die Differenzierung der Fettzellen fördern und die Triglyceridspeicherung anregen. Zusätzlich werden weniger Insulinresistenz-auslösende Stoffe, wie freie Fettsäuren (FFA), Tumor-Nekrose-Faktor α (TNFα) und andere Fettzellhormone, aus dem Fettgewebe freigesetzt.
Durch die geringere Insulinresistenz am Muskel steigt die Bildung von Glucosetransportern und deren Translokation in die Zellmembran, wodurch der Blutzucker durch vermehrte Glucoseaufnahme sinkt.
Da die Fettzellen weniger FFA, einen Stimulator der hepatischen Gluconeogenese, und Glycerol, ein Substrat der Gluconeogenese, abgeben, sinkt die Glucoseproduktion und -abgabe der Leber.

Metformin:
Der genaue Wirkmechanismus von Metformin ist noch nicht in allen Einzelheiten geklärt. Nach heutigem Wissen kommt die Wirkung auf den Blutzuckerspiegel über mehrere Mechanismen zustande.
Metformin verringert die Glucoseproduktion und -abgabe der Leber durch Hemmung der Gluconeogenese und der Glykogenolyse. Ebenso lässt sich eine Verstärkung der intrazellulären Glykogensynthese durch Wirkung auf die Glykogensynthase beobachten.
Eine verstärkte Bindung von Insulin an seinen Rezeptor bewirkt besseres Ansprechen der Muskulatur auf Insulin. Durch Translokation von Transportproteinen in die Membranen und eine erhöhte Transportkapazität der Glucosetransporter kommt es zu einer gesteigerten peripheren Glucoseaufnahme und -verwertung.
Zusätzlich wird eine intestinale Hemmung der Glucoseabsorption diskutiert.
Metformin hat neben seinem Einfluss auf den Blutzuckerspiegel noch einen günstigen Effekt auf den Fettstoffwechsel. So sinken Gesamtcholesterin, VLDL, LDL, Triglyceride und das gefäßschützende HDL-Cholesterin wird erhöht.
Metformin wirkt nicht auf die B-Zellen des Pankreas und damit nicht beim Stoffwechselgesunden. Ein Hypoglykämierisiko besteht praktisch nicht (nur bei übermäßigem Alkoholkonsum und in Kombination mit z. B. Sulfonylharnstoffen). Voraussetzung für die Wirksamkeit von Metformin ist das Vorhandensein von Insulin. Ist es nicht in ausreichendem Maße vorhanden, so kann es als Kombinationstherapie substituiert werden.

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Patientenhinweis

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Die Gewichtszunahme unter einer Therapie mit Pioglitazon kann zum einen durch Fetteinlagerungen zu Stande kommen, ein zweiter Grund besteht in der Retention von Flüssigkeit. Letzteres kann Symptom einer Herzinsuffizienz sein, weshalb eine engmaschige Gewichtskontrolle empfohlen wird.

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Dosierung

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Vor der Umstellung auf die Kombination sollte eine Adjustierung der Pioglitazon-Dosis durchgeführt werden.
Die Einnahme zu oder unmittelbar nach den Mahlzeiten reduziert die durch Metformin verursachten gastrointestinalen Nebenwirkungen.

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