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Pioglitazon

 

Einteilung

Antidiabetika

Glitazone

Wirkmechanismus

Verringerung der Insulinresistenz durch Agonismus am PPARγ-Rezeptor

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Anwendung

Diabetes mellitus Typ II

Wegen des kritisch zu bewertenden Nebenwirkungsprofils und der mäßigen therapeutischen Wirksamkeit sollen keine Patienten mehr neu auf Pioglitazon-haltige Arzneimittel eingestellt werden. Bei Patienten, welche auf Pioglitazon-haltige Arzneimittel eingestellt sind, sollte 3-6 Monate nach Einstellung der therapeutische Effekt überprüft werden. Ist es zu keiner Besserung der Stoffwechseleinstellung gekommen, so sollte wegen des kritischen Nebenwirkungsprofils das Präparat abgesetzt werden.

Die Substanz ist in der Monotherapie besonders bei übergewichtigen Typ-II-Diabetikern angezeigt, bei denen eine Blutzuckerkontrolle nur durch Diät und körperliche Betätigung alleine nicht befriedigend erzielt werden kann und bei denen Metformin wegen Unverträglichkeit oder Kontraindikation nicht angezeigt ist.
Der Einsatz als Kombinationstherapie mit Metformin oder Sulfonylharnstoffen kann erfolgen, wenn mit der höchsten tolerierbaren Metformin- oder Sulfonylharnstoff-Dosis alleine keine ausreichende Blutzuckersenkung erreicht werden kann.
Ist mit einer Zweifach-Kombinationstherapie keine ausreichende Blutzuckereinstellung zu erreichen, so kann auch eine Dreifach-Kombinationstherapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff erfolgen.
Pioglitazon ist auch angezeigt für die Kombination mit Insulin bei Patienten mit Typ-II-Diabetes, deren Blutzucker mit Insulin unzureichend eingestellt ist und bei denen eine Kontraindikationen oder Unverträglichkeit gegen Metformin vorliegt.

Beim Diabetes mellitus handelt es sich um eine Stoffwechselerkrankung, welche mit einer gestörten Glucosehomöstase einhergeht und deren Leitsymptom die Hyperglycämie ist. Ursächlich liegt beim Typ-II-Diabetes, welcher auch als Altersdiabetes bezeichnet wird, ein relativen Insulinmangel vor. Dieser wird durch eine fortschreitende Insulinresistenz und/oder einen Sekretionsdefekt der Insulin-produzierenden Beta-Zellen der Langerhans´schen Inseln bedingt. Somit ist ein Patient, welcher an dieser Form des Diabetes mellitus erkrankt ist, primär nicht insulinabhängig (NIDDM= non insulin dependent diabetes mellitus). Im Gegensatz zum Jugenddiabetes kommt es nicht zur Ausbildung eines ketoazidotischen Komas, da die vorhandene Insulinmenge ausreichend ist, eine Grundaufnahme an Glucose für die Körperzellen aufrecht zu erhalten.

Allerdings kommt es durch die erhöhte Glucosekonzentration zur Glucosurie, also zur Ausscheidung von Glucose über die Niere. Dieses Phänomen ist namensgebend für die Krankheit; Diabetes mellitus heißt übersetzt "honigsüßer Ausfluss". Zu der Ausscheidung von Glucose über die Niere kommt es, da der Tubulusapparat der Glomeruli Glucose aus dem Harn nur bis zu einer Glucosekonzentration von ca. 180 mg/dl zurückgewinnen und diese dem Blut wieder zuführen kann. Bei höheren Glucosekonzentrationen ist die Transportkapazität der entsprechenden Transporter erschöpft, sodass Glucose im Urin verbleit und damit ausgeschieden wird. Da die so ausgeschiedene Glucose als osmotisches Diuretikum wirkt, erklärt sich die auftretendende Polyurie (häufiges Wasserlassen) und Polydipsie (stark gesteigertes Durstgefühl), welche ebenfalls charakteristisch für eine Hyperglycämie sind. Dieses kann zu einem verstärkten Ausschwemmen von Wasser führen, welches zum Anstieg der Blutosmolarität und damit zum sogenannten hyperosmolaren Koma führen kann.

Ein Diabetes mellitus gilt ungeachtet seiner Ätiologie dann als diagnostiziert, wenn:
  • ein HbA1c Wert > 6,5%,
  • eine Nüchternglucosekonzentration > 126 mg/dl oder Gelegenheitszucker > 200 mg/dl
  • oder 2 Stunden nach  OGGT eine Blutglucosekonzentration von > 200 mg/dl vorliegt.

Da die Erkrankung an einem Altersdiabetes häufig kausal mit einer Adipositas (Fettleibigkeit) und Bewegungsarmut verknüpft ist, stellt eine sehr probate Therapieoption zu Beginn der Krankheit eine Lifestyle-Intervention dar. So kann ein Diabetes mellitus durch Ernährungsumstellung und sportliche Aktivität rückgängig oder zumindest im Ausmaß reduziert werden. Dieses wirkt sich auch positiv auf weitere Stoffwechselparameter aus, welche beim Typ-II-Diabetes häufig gekoppelt mit der Glucosehomöostase gestört sind. Hierbei wären die Hyperlipidämie und die Hyperurikämie zu nennen. Ist mit einer Lifestyle-Intervention keine adäquate Einstellung des Blutzuckers zu erzielen, kann auf ein großes Spektrum oraler und parenteral applizierbarer Antidiabetika zurückgegriffen werden.
Eine adäquate frühzeitige antidiabetische Therapie ist sinnvoll, da somit das Risiko an Spätkomplikationen des Diabetes in Form von Mikro- und Makroangiopathien (Retinopathie, Neuro- und Nephropathie, Herzinfarkt und Schlaganfall) zu erkranken reduziert wird. Daher wird bei jungen Typ-II-Diabetikern ein Ideal-HbA1c-Wert von 6,5% und bei älteren Patienten ein HbA1c-Wert < 8,0% angestrebt.


Patientenhinweis

Es kann leicht zu einer Gewichtszunahme kommen, weshalb sich strikt an eine kalorienkontrollierte Diät gehalten werden sollte.
Die Leberenzymwerte sollten regelmäßig überprüft werden.
Achtung: Ab April 2011 darf Pioglitazon nicht mehr zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen verordnet werden.

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Dosierung

1 x täglich 15-45 mg peroral

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Nebenwirkungen

  Gewichtszunahme

Eine Gewichtszunahme kann neben der vermehrten Speicherung von Triglyceriden und der Reifung von Fettzellen auch durch eine Wassereinlagerung verursacht werden, die zu Herzinsuffizienz und Lungenödem führen kann.

  Ödeme, Flüssigkeitsretention, Herzinsuffizienz

Es gibt Hinweise, dass durch eine Flüssigkeitsretention, wie sie durch Pioglitazon hervorgerufen werden kann, eine Herzinsuffizienz ausgelöst werden kann. Diese Nebenwirkung wurde häufiger beobachtet, wenn Pioglitazon zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit Insulin angewendet wurde. Die Fachinformation klassifiziert das Auftreten einer Herzinsuffizienz in dieser Kombinationsbehandlung als "häufig", so dass Pioglitazon hier nur sehr vorsichtig eingesetzt werden sollte. Weiterhin besteht die Möglichkeit der Verschlimmerung einer bestehenden Herzinsuffizienz (vgl. Kontraindikationen).
Darüber hinaus führt die Flüssigkeitsretention häufig (in Kombination mit Insulinen sehr häufig) zur Ödembildung.

  Infektionen der oberen Atemwege

  Hepatozelluläre Dysfunktion

Diese Nebenwirkung ist gekennzeichnet durch Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Müdigkeit, Appetitlosigkeit und/oder dunklen Harn. Treten solche Symptome auf, sollte umgehend der behandelnde Arzt aufgesucht werden.

  Erhöhtes Frakturrisiko

Auch in den Knochen gibt es PPARγ-Rezeptoren. Über diese wird die Reifung pluripotenter mesenchymaler Stammzellen reguliert. In vitro wurde beobachtet, dass beim Einsatz von PPARγ-Agonisten diese Stammzellen vermehrt zu Fettzellen und weniger als normal zu Osteoblasten ausdifferenziert werden.
In vivo hat sich bei Frauen ein erhöhtes Frakturrisiko gezeigt, welches bei Männern allerdings nicht beobachtet wurde.

  Sehstörungen, Makulaödem

Das als Spätkomplikation von Diabetes mellitus auftretende Makulaödem tritt unter der Therapie mit Glitazonen verstärkt auf bzw. verschlechtert sich schnell.

  Hypästhesie

Kontraindikationen

Herzinsuffizienz

Da es durch Glitazone zu einer Wassereinlagerung kommen kann, kann eine Herzinsuffizienz verschlechtert oder sogar ausgelöst werden.

Leberfunktionsstörungen

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  Weitere Antidiabetika

Durch die Kombination zweier Antidiabetika kommt es zur gegenseitigen Wirkverstärkung und damit auch zu einem erhöhten Hypoglykämierisiko. Daher sollte unter Umständen die Dosis des Insulins oder Sulfonylharnstoffs reduziert werden.

Glitazone führen in der Kombination mit Insulin häufiger zu einer Herzinsuffizienz, da beide Substanzgruppen mit einer Flüssigkeitsretention assoziiert sind. Bei einer Verschlechterung der Herzfunktion sollte Pioglitazon abgesetzt werden.

Weitere Antidiabetika  anzeigen

  ACE-Hemmer

Da ACE-Hemmer den Blutzuckerspiegel senken können, sollte - falls erforderlich - die Dosis der antidiabetischen Wirkstoffe angepasst werden.

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  BETA-Rezeptorenblocker

Betablocker greifen in den Kohlenhydratstoffwechsel ein, da eine Reaktionskaskade, die Adrenalin an Leber und Muskel auslöst, abgeschwächt wird; die Freigabe von Glucose aus Glycogen, die am Ende dieser Reaktion von der Leber geleistet wird, verringert sich, so dass die blutzuckersenkende Wirkung des Antidiabetikums verstärkt wird.

Hinzu kommt, dass Betablocker in der Lage sind, typische Symptome von gefährlichen Hypoglykämien zu maskieren, z. B. erhöhte Herzfrequenzen, so dass sich hier eine regelmäßige Blutzuckerkontrolle empfiehlt.

BETA-Rezeptorenblocker anzeigen

  Glucocorticoide

Glucocorticoide greifen, wie es der Name schon andeutet, in den Glucosestoffwechsel ein. Sie fördern die Gluconeogenese, erhöhen den Glucoseumsatz und verschlechtern sowohl die Glucosetoleranz, als auch die Insulinempfindichkeit. Als Resultat steigt der Blutzuckerspiegel an.

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  Schilddrüsenhormone z. B. Levothyroxin

Schilddrüsenhormone verringern die Glucosetoleranz und verstärken die Insulinresistenz. Damit wird die Wirkung von Antidiabetika abgeschwächt. Aus diesem Grund sollte der Blutzucker besonders in der Einstellungsphase mit Schilddrüsenhormonen engmaschig überwacht werden.

Schilddrüsenhormone z. B. Levothyroxin  anzeigen

  Orale Kontrazeptiva

Orale Kontrazeptiva  anzeigen

  Nichtsteroidale Antiphlogistika

Da auch nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) eine Flüssigkeitseinlagerung verursachen können, kann es bei Kombination von NSAR mit Glitazonen leichter zu Ödemen kommen.

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  CYP2C8-Inhibitoren z. B. Gemfibrozil

Pioglitazon ist ein Substrat von Cytochrom-P450 2C8. Durch die gleichzeitige Einnahme mit Inhibitoren dieses Emzymsystems (z. B. Gemfibrozil) wird der Wirkstoffspiegel von Pioglitazon erheblich erhöht. Dies fürht zu einer verstärkten Blutzucker senkenden Wirkung, macht engmaschige Kontrollen des Blutzuckerspiegels und ggf. eine Dosisanpassung des Antidiabetikums notwendig.

  CYP2C8-Induktoren z. B. Rifampicin

Pioglitazon ist ein Substrat von Cytochrom-P450 2C8. Durch die gleichzeitige Einnahme mit Induktoren dieses Emzymsystems (z. B. Rifampicin) wird der Wirkstoffspiegel von Pioglitazon erheblich gesenkt. Dies fürht zu einer erniedrigten Blutzucker senkenden Wirkung, macht engmaschige Kontrollen des Blutzuckerspiegels und ggf. eine Dosisanpassung des Antidiabetikums notwendig.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
Hilfe Impressum

Wirkmechanismus

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Der wichtigste primäre Angriffspunkt der Glitazone sind die Fettzellen. Die Substanzen binden als Agonisten an intrazelluläre Peroxisomen-Proliferator-aktivierte Rezeptoren vom γ-Subtyp (PPARγ), bei denen es sich um Transkriptionsfaktoren handelt. Durch die vermehrte Expression bestimmter Gene werden Proteine in größerem Umfang gebildet, die die Differenzierung der Fettzellen fördern und die Triglyceridspeicherung anregen. Zusätzlich werden weniger Insulinresistenz-auslösende Stoffe, wie freie Fettsäuren (FFA), Tumor-Nekrose-Faktor α (TNFα) und andere Fettzellhormone, aus dem Fettgewebe freigesetzt.
Durch die geringere Insulinresistenz am Muskel steigt die Bildung von Glucosetransportern und deren Translokation in die Zellmembran, wodurch der Blutzucker durch vermehrte Glucoseaufnahme sinkt.
Da die Fettzellen weniger FFA, einen Stimulator der hepatischen Gluconeogenese, und Glycerol, ein Substrat der Gluconeogenese, abgeben, sinkt die Glucoseproduktion und -abgabe der Leber.

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Patientenhinweis

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Eine Wassereinlagerung kann auch zur schnellen Gewichtszunahme führen. Die Patienten sollten sich täglich wiegen, darüber Protokoll führen und bei einer stärkeren unerklärbaren Gewichtszunahme ihren behandelnden Arzt aufsuchen.
Unter der Therapie kann es zur Erhöhung der Leberwerte für Alaninaminotransferase (ALT) aufgrund einer hepatozellularen Funktionsstörungen kommen. Steigen die ALT-Werte aufmehr als das Dreifache der oberen Grenze des Normalbereichs an, so ist die Untersuchung zu wiederholen und bei Fortbestand des Befundes die Therapie mit dem Glitazon zu beenden.

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Dosierung

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Die Therapie sollte mit 1 x täglich 15-30 mg Pioglitazon begonnen werden und kann bis auf 45 mg 1 x am Tag gesteigert werden.
Erfolgt die Anwendung zusätzlich zu einer bestehenden Medikation mit Metformin oder Sulfonylharnstoffen, so sollte diese anfangs unverändert beibehalten werden.

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