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Prasugrel

 

Einteilung

Antikoagulantien / Thrombozytenaggregationshemmer

Thrombozytenaggregationshemmer

Wirkmechanismus

Irreversible Blockade der ADP-Rezeptoren P2Y1 und P2Y12 auf Thrombozyten,
dadurch Hemmung der Thrombozytenaggregation

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Anwendung

Akutes Koronarsyndrom

Prasugrel ist nur in Kombination mit Acetylsalicylsäure zur Therapie des akuten Koronarsyndroms zugelassen. Es soll hierbei weitere atherothrombotische Ereignisse wie einen Reinfarkt verhindern.

Unter dem akuten Koronarsyndrom (ACS) werden die instabile Angina pectoris, der nicht ST-Streckenhebungsinfarkt (NSTEMI = non ST elevation myocardial infarction) und der ST-Streckenhebungsinfarkt (STEMI) zusammengefasst. Dieses ist eine vereinfachte Kategorisierung aus der Notfallmedizin, welche eine Algorithmisierung von akuten Notfällen ermöglicht. Dieses hat zur Folge, dass Patienten mit Symptomen eines akuten Koronarsyndroms eine einheitliche Therapie erfahren, da oftmals präklinisch nicht sicher zwischen instabiler Angina pectoris oder Herzinfarkt unterschieden werden kann.
Ursächlich für das akute Koronarsyndrom ist die Koronarsklerose, also eine Verengung der Koronararterien im Falle der Angina pectoris, oder gar ein Verschluss des Gefäßes im Falle des Herzinfarktes. Distal dieser Engstelle kommt es zu einer Hypoxie (Sauerstoffmangel) des Herzmuskelgewebes, welches sich in den klassischen Symptomen des ACS wie Druckgefühl auf der Brust, stärkste Schmerzen u. U. mit Ausstrahlungen in den linken Arm, Magen, Unterkiefer und Rücken, Kaltschweißigkeit und Übelkeit äußert. Dabei sind bei der Angina pectoris vorrangig die Endokard-nahen Schichten des Herzmuskels betroffen, während bei einem Herzinfarkt die gesamte Herzwand betroffen ist. Dieses liegt an den Besonderheiten der Myokardperfusion.
Die Durchblutung des Herzmuskels wird entscheidend durch den Strömungswiderstand beeinflusst, der in den Koronargefäßen herrscht. Dieser wiederum setzt sich aus verschiedenen Komponenten zusammen:
  • Systolische Wandspannung: Während der Systole ist der Druck im Myokard größer als der Druck in der Koronarie, sodass ein Blutfluss unter diesen Bedingungen nicht möglich ist. Diese Größe ist von der Nachlast des Herzens abhängig.
  • Diastolische Wandspannung: Die Vorlast des Herzens bestimmt den Druck, der während der Diastole auf den Koronargefäßen liegt. Er steigt bei zunehmender Füllung des Herzventrikels.
Im Falle der Angina pectoris ist es so, dass der diastolische Wanddruck in den Endokard-nahen Schichten des Myokards höher ist als der Perfusionsdruck. Dadurch kommt es hier zur Hypoxie. Beim Herzinfarkt kommt es nach Ruptur eines atherosklerotischen Plaques zur Ausbildung eines Thrombus, welcher das Koronargefäß in Gänze verschließt, sodass hier gar kein Blut mehr passieren kann und somit das ganze Myokardgebiet distal des Thrombus hypoxisch wird. Erfolgt innerhalb von 6 Stunden keine Wiedereröffnung des Gefäßes mittels Herzkatheteruntersuchung oder Thrombolyse, so ist das betroffene Gewebe irreparabel geschädigt.

Die Gefährlichkeit des akuten Koronarsyndroms besteht zum Einen darin, dass es in den ischämischen Myokardbereichen zur Entwicklung von elektrischen Autonomien kommt, wodurch lebensbedrohliche oder gar tödlichen Herzrhythmusstörungen entstehen können, zum Anderen kann es bei ausgedehnten Infarkten zu akutem Pumpversagen und damit zu einem Kreislaufversagen kommen.

Patientenhinweis

Ungewöhnliche Blutungen dem Arzt mitteilen!
Arzt oder Zahnarzt über Prasugrel-Einnahme informieren, wenn eine Operation geplant ist!
Bei geplanten chirurgischen Eingriffen sollte Prasugrel eine Woche zuvor abgesetzt werden.

Dosierung

1 x 60 mg Prasugrel initial als Aufsättigungsdosis,
danach 1 x täglich 10 mg Prasugrel peroral,
zusätzlich 75-325 mg ASS

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Nebenwirkungen

  Störungen des Blutbildes

Häufig kommt es zu einer Anämie und Leukopenie, selten tritt eine Thrombozytopenie auf

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Blutungen

Blutungen aller Schweregrade nehmen unter Prasugrel erheblich zu. In den ersten 30 Tagen nur vereinzelt, danach mit steigender Signifikanz. Lebensbedrohliche und tödliche Blutungen sind deutlich häufiger als unter Clopidogrel. Vor allem bei Patienten über 75 Jahren und solchen, denen schließlich ein koronarer Bypass gelegt wird, nehmen die Blutungen häufiger einen tödlichen Verlauf.

Für Patienten mit aktiven Blutungen kann eine Thrombozyten-Transfusion angebracht sein, um eine Umkehrung der pharmakologischen Wirkung von Prasugrel zu bewirken.

  Nasenbluten

  Dyspnoe

  Kopfschmerzen, Müdigkeit

  Gastrointestinale Störungen

Häufig kommt es zu Übelkeit, Diarrhö und gastrointestinalen Blutungen, gelegentlich zu Blutstuhl und Zahnfleichbluten.

  Hautausschlag, Ekchymose

  Thrombotisch-Thrombozytopenische Purpura

Die TTP tritt äußerst selten auf, ist jedoch potentiell lebensbedrohlich. Sie äußert sich in Thrombozytopenie, hämolytischer Anämie mit Schädigung kleinster Gefäße, Nierenfunktionsstörung, in manchen Fällen Fieber und neurologischen Symptomen.

  Malignom

Eine Ursache für die Tumorbildung ist bisher nicht bekannt. Neben einer Zufallsdiagnose wird ein stimulierender Effekt auf die Tumorausbreitung vermutet.

Kontraindikationen

Akute pathologische Blutung

Der Einsatz von Prasugrel ist bei jeglicher Form aktiver pathologischer Blutungen kontraindiziert, da diese durch die Substanz verstärkt werden können.

Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke

Bei Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke in der Anamnese ist Prasugrel kontraindizert.

Schwere Leberfunktionsstörung

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist während der Stillzeit kontraindiziert, da in tierexperimentellen Studien gezeigt wurde, dass diese in die Muttermilch übergeht. Am Menschen wurden keine klinischen Studien während der Schwangerschaft oder Stillzeit durchgeführt. Da Studien an Tieren nicht auf eine direkte oder indirekte schädliche Auswirkung auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung hindeuten, ist der Einsatz von Prasugrel während der Schwangerschaft möglich, aber nur gerechtfertigt, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Ein Einfluss auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten konnte nicht beobachtet werden.

Wechselwirkungen

  Vitamin-K-Antagonisten

Die Blutungszeit wird weiter verlängert.

Vitamin-K-Antagonisten anzeigen

  NSAID

Die Kombination von NSAIDs (einschließlich COX-2 Inhibitoren) mit Prasugrel führt zu vermehrtem gastrointestinalem Blutverlust. Trotzdem ist Prasugrel nur in Kombination mit ASS zugelassen.


NSAID  anzeigen

  Heparin

Ein erhöhtes Blutungsrisiko bei gleichzeitiger Anwendung von Prasugrel und Heparin ist möglich, obwohl eine Bolusgabe von unfraktioniertem Heparin die Thrombozytenaggregationshemmung nicht signifikant beeinflusste.

Heparin anzeigen

  H2-Antagonisten und Protonenpumpenhemmer

Die Konzentration des aktiven Metaboliten von Prasugrel wird unter der Einnahme von H2-Antagonisten und Protonenpumpenhemmern verringert.

H2-Antagonisten und Protonenpumpenhemmer anzeigen

  Cyclophosphamid

Da es sich bei Prasugrel um einen schwachen CYP2B6-Inhibitoren handelt, wird die Konzentration von Substanzen, die über dieses CYP-Enzym verstoffwechselt werden erhöht. Vorsicht ist besonders bei Stoffen geboten, die auschließlich über CYP2B6 verstoffwechselt werden und eine geringe therapeutische Breite aufweisen.

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Wird der ADP-Rezeptor auf Thrombozyten aktiviert, induziert er die Vernetzung der Thrombozyten über den GP-IIb/IIIa-Rezeptorkomplex. GP-IIb und GP-IIIa binden über Fibrinogen aneinander und verbinden so die Zellen.
ADP-Hemmstoffe wie Clopidogrel, Prasugrel oder Ticagrelor hemmen selektiv die Bindung von ADP an seinen Rezeptor. Dadurch wird die Thrombozytenaggregation gehemmt. Clopidogrel und Ticagrelor verändern diesen Rezeptor irreversibel, so dass die Wirkung über die gesamte Lebensdauer des Thrombozyten bestehen bleibt.

Prasugrel ist, wie auch Clopidogrel, ein Prodrug, das in der Leber zu einem Thiol-Derivat metabolisiert wird. Der aktive Metabolit wird vor allem durch die CYP-Enzyme CYP3A4 und CYP2B6 gebildet.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Prasugrel wird nur in Kombination mit 75-325 mg ASS eingesetzt. Es wird eine Therapiedauer von einem Jahr empfohlen. Die Einnahme erfolgt unabhängig von den Mahlzeiten.

Bei einem Alter über 75 Jahren, oder einem Gewicht unter 60 kg, wird eine Dosisreduktion der Erhaltungsdosis auf 5 mg Prasugrel täglich empfohlen.

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