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Pregabalin

     

Wirkmechanismus

Antiepileptikum:
Blockade spannungsabhängiger Calciumkanäle

Anwendung

Epilepsie

Unter einem epileptischen Anfall versteht man das vorrübergehende Auftreten von objektiven und/oder subjektiven Zeichen einer exzessiven oder synchronisierten Hirnaktivität, die auf einer gesteigerten Erregbarkeit zentraler Neurone beruht. Hierdurch wird die Krampfschwelle des Gehirns oder der betroffenen Hirnareale gesenkt. Dies kann sich sowohl in motorischen Symptomen wie tonischen und/oder klonischen Krämpfen, Zuckungen oder Stereotypien als auch in Bewusstseinsveränderungen bis hin zur Bewusstlosigkeit oder in seltenen Fällen auch bis zum Tode führen (SUDEP = sudden unexpected death in epilepsie). Zu Beginn eines epileptischen Anfalls kommt es durch Schrittmacherzellen initiiert zu starken, synchronen Entladungen, sodass eine Dysbalance zwischen erregenden und hemmenden Prozessen im Hirn entsteht, welches sich über benachbarte Regionen fortsetzt und somit zum Anfall führt.

Die Prävalenz für Epilepsie liegt in Deutschland bei etwa 0,05 %, so dass es derzeit etwa 500.000 bis 600.000 Betroffene gibt. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen, aber die Inzidenz für das Auftreten von Anfällen ist im frühen Kindesalter und jenseits des 65. Lebensjahres deutlich erhöht (U-förmiger Verlauf).

Man nimmt in der Anfallsklassifikation eine Unterscheidung zwischen fokalem Beginn (in einer Hirnhemisphäre) oder generalisiertem Beginn (in Netzwerkstrukturen beider Hirnhemisphären) vor. Beim fokalen Beginn wird wiederum zwischen dem bewusst erlebten und dem nicht bewusst erlebten Anfall unterschieden. Ein fokal beginnender Anfall kann sich im Verlauf auf beide Hirnhälften ausbreiten und in bilateral tonisch-klonische Anfälle übergehen. Diese werden aber trotzdem weiterhin als fokale Anfälle bezeichnet. Bei beiden Anfallsarten unterscheidet man weiterhin zwischen motorischem Beginn und nichtmotorischem Beginn. Wenn der erste Anfall unbeobachtet war oder der Patient sich nicht daran erinnern kann, spricht man von unbekanntem Beginn.
Die Ursachen für eine Epilepsie sind recht vielfältig. Sie können strukturell, genetisch, infektiös, metabolisch, immunvermittelt oder unbekannt sein.
Therapieziel ist eine Anfallsfreiheit oder bestmögliche Anfallskontrolle bei minimalen unerwünschten Wirkungen. Mit Hilfe der Pharmakotherapie kann eine Anfallsfreiheit bei zwei Drittel der Patienten erreicht werden. Bei der eingesetzten Arzneimittelgruppe spricht man heutzutage nicht mehr von Antiepileptikum oder Antikonvulsivum, sondern von Anfallssuppressivum.
Patienten, bei denen man mit zwei Anfallssuppressiva in ausreichend hoher Dosierung keine Anfallsfreiheit erreicht, gelten als pharmakoresistent. In solchen Fällen kann die Entfernung des Anfallsfokus durch Resektion, Diskonnektion oder Laserablation erwogen werden. Sie ist bei etwa 60 % der Patienten erfolgreich. Führen auch diese Maßnahmen nicht zum gewünschten Therapieerfolg, besteht die Möglichkeit eine Neurostimulation (Vagusnervstimulation, Tiefe Hirnstimulation oder transkranielle Gleichstromstimulation) durchzuführen oder ketogene Diäten zu testen. Beide Optionen führen jedoch nicht zur Anfallsfreiheit, sondern können nur die Anzahl und Schwere der Anfälle reduzieren.
Bei an Epilepsie erkrankten Personen kommen psychiatrische Erkrankungen als Komorbiditäten 2-5mal häufiger vor als in der allgemeinen Bevölkerung und gehen oft mit kognitiven Einbußen einher, die auch erst durch die Anfallssuppressiva ausgelöst werden können. Bei der Auswahl der eingesetzten Medikamente sollten Komorbiditäten eingezogen werden.

Pharmakotherapie

Fokale Anfälle:
Mittel der Wahl ist Lamotrigin als Monotherapie. Kommt Lamotrigin nicht in Frage, kann Lacosamid oder Levetirazetam eingesetzt werden. Wenn auch diese Medikamente ungeeignet sind, kann als Monotherapie der Einsatz von Eslicarbazepin, Oxcarbazepin (retardiert) oder Zonisamid erwogen werden.

Genetisch generalisierte Epilepsie:
Für Männer und Frauen, bei denen eine Konzeption ausgeschlossen werden kann, ist Valproinsäure Mittel der Wahl. Danach können Lamotrigin oder Levetirazetam zum Einsatz kommen. Ethosuximid ist Mittel der Wahl, wenn ausschließlich Absencen vorkommen und bei Frauen eine Konzeption ausgeschlossen werden kann.

Unklassifizierte Epilepsie:
Mittel der ersten Wahl sind Lamotrigin und Levetirazetam sowie Valproinsäure (wenn eine Konzeption ausgeschlossen werden kann).

Frauen, bei denen eine Konzeption nicht ausgeschlossen werden kann, sollten nach Möglichkeit nur monotherapeutisch und in der niedrigsten möglichen Dosierung therapiert werden. Wenn Lamotrigin und Levetirazetam als Mittel der Wahl nicht in Frage kommen, kann Oxcarbazepin eingesetzt werden. Wenn auch das nicht in Frage kommt, stehen noch Eslicarbazepinacetat, Lacosamid oder Zonisamid zur Verfügung. Wenn Valproinsäure eingesetzt werden muss, weil andere therapeutische Maßnahmen nicht zielführend sind, darf es aufgrund der teratogenen Eigenschaften bis maximal 650 mg und am besten verteilt auf 3-4 Einzelgaben zum Einsatz kommen.

Da es sich bei der Epilepsie um eine chronische Erkrankung mit erheblichen sozioökonomischen und psychosozialen Auswirkungen handelt, die sich auf alle Lebensbereiche auswirkt und Gefahren und Risiken in Freizeit und Beruf mit sich bringt, ist es schwer den Betroffenen ein selbstbestimmtes Leben zu ermöglichen. Um so wichtiger ist eine multiprofessionelle Therapieentscheidung, bei der der Patient und seine Lebensumstände unbedingt eingebunden werden sollten.

Neuropathische Schmerzen

Schmerz ist eine Sinneswahrnehmung, welche für den Körper eine Schutzfunktion darstellt. Es wird dem Gehirn vermittelt, dass es an der schmerzenden Stelle zu einer Schädigung des Organismus gekommen ist. Prinzipiell lässt sich der Schmerz in Oberflächen-, Viszeral (Eingeweide)-, und Neuropathieschmerz unterteilen. Je nach Schmerzstärke werden Analgetika unterschiedlicher Wirkstärke verordnet mit dem Ziel, eine adäquate Analgesie zu erreichen und unter Umständen auch einer Chronifizierung des Schmerzes entgegenzutreten.

Im Rahmen eines Diabetes mellitus kann es bei schlechter Einstellung des Blutzuckers über die Schädigung der großen und kleinen Blutgefäße (Makro- und Mikroangiopathie) auch zu einer Schädigung der Nerven kommen (als Folge der Mikroangiopathie), wobei sowohl somatische als auch vegetative Neuronen betroffen seien können.
Die Zerstörung der somatischen Fasern betrifft vor allem solche, welche sehr lang und dünn sind. So betrifft die diabetische Neuropathie zunächst die Schmerzfasern und Temperaturfasern der unteren Extremitäten. Hier kann es neben Missempfindungen (fehlendes Vibrationsempfinden), reduziertem Schmerz- und Temperaturempfinden auch zu neuropathischen Schmerzen kommen.
Diese sprechen in der Regel schlecht auf klassische Analgetika an, lassen sich aber teilweise recht gut mit Co-Analgetika wie Antidepressiva aber auch Antikonvulsiva wie Carbamazepin therapieren.

Generalisierte Angststörungen

Angststörungen sind die am häufigsten auftretende psychische Erkrankung. Sie sind häufig chronisch und haben eine geringe Spontanremissionsrate. Oft gehen sie mit einem hohen Leidensdruck für den Patienten und einem gesteigerten Suizidrisiko einher. Oft werden sie nicht richtig diagnostiziert, weil Patienten internistische Probleme als ursächlich ansehen, was zu falschen Angaben beim Arzt führt. Die Diagnose sollte einen Stufenplan, ein Interview, Screeningfragen, eine strukturierte Befunderhebung und umfassende Anamnese, Fremdanamnese, Differentialdiagnostik sowie eine Schweregradbeurteilung beinhalten.
Zur Therapie stehen Behandlungsoptionen, wie Psychotherapie, medikamentöse Therapie aber auch Sport zur Verfügung. Generell wird empfohlen bei der Behandlung mit Psychotherapie oder medikamentöser Therapie zu beginnen. Ist dies nicht erfolgreich, sollte das jeweils andere oder eine Kombination versucht werden.
Zu den Angststörungen zählen die generalisierte Angststörung, Panikstörungen / Agoraphobie, soziale Angststörung und spezifische Phobien.

Unter der Panikstörung versteht man eine Angststörung, bei der es zu unvermittelten Angstanfällen kommt, die sich in den ersten 10 Minuten steigern und dann abflauen. Es kommt zu physiologischen Symptomen wie Herzrasen, Schwitzen, Atemnot, Enge in der Brust und dem Gefühl, die Kontrolle zu verlieren oder ohnmächtig zu werden. Die Panikstörung tritt häufig in Kombination mit einer Agoraphobie auf. Bei dieser hat der Patient Angst vor Situationen, aus denen er sich nicht einfach zurückziehen kann. Typisch hierfür ist der Aufenthalt auf freien Plätzen, Warteschlangen, Zugfahrten oder Fahrstühlen.

Unter einer generalisierten Angststörung versteht man einen pathologischen Zustand, bei dem der Patient in alltäglichen Situationen ohne tatsächliches Korrelat Angst hat (im Gegensatz zur Phobie). Die Angst ist hierbei nicht an bestimmte Situationen gebunden, sondern herrscht fortwährend an. Die Ängste betreffen vor allem die eigene Gesundheit oder die des persönlichen Umfeldes, Finanz- oder Joblage oder gar Alltägliches. Im Extremfall dreht sich der ganze Alltag des Patienten um seine Ängste, was seine Lebensqualität massiv einschränkt. Die Symptome der Angststörung äußern sich in Herzrasen, Zittern, Muskelverspannungen, Übelkeit und Schwindel in Kombination mit Konzentrations- und Schlafstörungen. Ursache können belastende Lebenssituationen gepaart mit einer seelischen Vulnerabilität sein.

Bei der sozialen Angststörung (soziale Phobie) haben Betroffene Angst im Fokus der Aufmerksamkeit zu stehen, wie es zum Beispiel bei öffentlichen Reden, bei Gesprächen mit Vorgesetzten oder Treffen mit dem anderen Geschlecht passieren kann. Betroffene haben oft erhebliche Selbstzweifel und sind unsicher im Umgang mit fremden Menschen. Die Symptome, wie Schwitzen, Flush, Übelkeit oder Herzrasen können sich bis zu Panikattacken verstärken.

Medikamentöse Therapie
Wirkstoffe mit einem hohen Empfehlungsgrad kommen aus den Gruppen der SSRI und SNRI. Bei der generalisierten Angststörung wird außerdem Pregabalin und bei Panikstörung Clomipramin empfohlen.
Bei diesen Angststörungen gilt die Empfehlung Benzodiazepine nicht zu verwenden, obwohl sie wirksam sind. Aufgrund ihres Abhängigkeitspotentials sollte eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung erfolgen. Die Therapie sollte in jedem Fall nur zeitlich begrenzt stattfinden, aber nach eintreten der Remission noch 6 bis 12 Monate durchgeführt werden.

Dosierung

Täglich 150-600 mg peroral verteilt auf 2-3 Einzelgaben

Patientenhinweis

Einnahme zu oder zwischen den Mahlzeiten.
Tritt eine Schwangerschaft ein, soll sofort der Arzt konsultiert werden, um gegebenenfalls das Therapieschema zu ändern.
Absetzerscheinungen möglich. Ausschleichen!

Nebenwirkungen

  Zentralnervöse und psychische Störungen

Es treten sehr häufig Ataxie (Störung der Bewegungskoordination), Benommenheit, Müdigkeit, Schläfrigkeit und Schwindel auf. Kopfschmerzen, Konzentrationssörungen und Parästhesien (Fehlempfindungen) werden häufig beobachtet. Zudem werden unwillkürliche Bewegungen beobachtet wie Tremor oder Ticks sowie Störungen der Augenmotorik (z. B. Doppeltsehen, verschwommenes Sehen, Gesichtsfeldausfälle).
Zusätzlich können psychische Veränderungen wie Euphorie, Verwirrtheit, Depression, Reizbarkeit, Nervosität, Halluzinationen, Stimmungsschwankungen und Denkstörungen häufig auftreten.
Auch wurde emotionale Labilität und in Verbindung damit über Suizidalität berichtet.
Aufgrund von Schwindel oder Benommenheit kann es besonders bei älteren Menschen vermehrt zu Verletzungen durch Stürze kommen.

  Störungen des Blutbildes

Gelegentlich tritt als Nebenwirkung Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie und Eosinophilie auf, selten außerdem Neutropenie.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Tachykardie

  Hypoglykämie

Werden Diabetiker mit der Substanz behandelt, sollte die antidiabetische Therapie kontrolliert und ggf. angepasst werden.

  Nieren- und Blasenfunktionsstörungen

Gelegentlich kommt es zu Harninkontinenz und Dysurie. Selten tritt ein Nierenversagen auf.

  Exanthem, Urtikaria, vermehrtes Schwitzen

  Gewichtszunahme, Ödeme

Durch gesteigerten Appetit kommt es oft zur Gewichtszunahme. Grund können aber auch Ödeme sein, die an den Extremitäten und auch am ganzen Körper auftreten können.

  Erbrechen, Mundtrockenheit, Obstipation, Flatulenz

  Libodostörungen

Häufig kommt es zum Verlust der Libido und Erektionsstörungen, gelegentlich auch zu einer Unfähigkeit einen Orgasmus zu erreichen. Allerdings besteht gelegentlich auch die Möglichkeit einer gesteigerten Libido.

  Entzugssymptome

Nach Absetzen der Therapie können Entzugssymptome auftreten. Dazu gehören Schlafstörungen, Kopfschmerzen, gastrointestinale Störungen, Nervosität, Depressionen und Schmerzen. Die Ausprägung dieser Symptome ist individuell sehr unterschiedlich.

Kontraindikationen

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
In Tierversuchen haben sich embryotoxische/teratogene Wirkungen gezeigt.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  Zentral dämpfende Arzneimittel z. B. Opioide

Nach Markteinführung wurden Fälle von respiratorischer Insuffizienz und Koma bei Patienten berichtet, die Pregabalin und andere das Zentralnervensystem dämpfende Arzneimittel einnahmen.
Patienten, die beide Medikamente benötigen, müssen sorgfältig überwacht werden, falls sich Anzeichen einer ZNS-Depression zeigen. Diese äußert sich zum Beispiel in Schläfrigkeit.
Eine durch Oxycodon hervorgerufene Beeinträchtigung der kognitiven und grobmotorischen Funktionen scheint durch Pregabalin noch verstärkt zu werden.

Zentral dämpfende Arzneimittel z. B. Opioide anzeigen

  Alkohol

Nach Markteinführung wurden Fälle von respiratorischer Insuffizienz und Koma bei Patienten berichtet, die Pregabalin und andere das Zentralnervensystem dämpfende Arzneimittel einnahmen.

Strukturformel

Strukturformel

Kommentar

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Wirkmechanismus

Obwohl Pregabalin wie Gabapentin starke Ähnlichkeit mit dem inhibitorisch wirksamen Neurotransmitter GABA hat, ist seit einiger Zeit deutlich geworden, dass der antikonvulsive als auch analgetische Effekt von Gabapentin nicht auf eine Beeinflussung des GABAergen Systems zurückzuführen ist.
Vielmehr konnte gezeigt werden, dass der Effekt durch eine Hemmung spannungsabhängiger Calciumkanäle vom L-Typ zustande kommt.
Dabei handelt es sich um präsynaptische Calciumkanäle glutamaterger Neurone, also solcher die exzitatorisch (erregend) wirken.
Dadurch, dass in diesen Neuronen bei Depolarisation der Einstrom von Calcium durch Gabapentin verhindert wird, kommt es zu einer Hemmung der Transmitterausschüttung durch Hemmung der Exozytose. Damit können nachfolgende Neuronen nicht mehr durch das jetzt fehlende Glutamat erregt werden.
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Patientenhinweis

Beim plötzlichen Absetzen nach Kurzzeit- oder Langzeittherapie sind Absetzerscheinungen wie Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Depressionen, Benommenheit vorgekommen. Das Präparat sollte über mindestens 1 Woche unabhängig von der Indikation ausgeschlichen werden.
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Dosierung

Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung sowie nach Alter und Zustand des Patienten. Allgemein sollte einschleichend dosiert werden.

Indikation Epilepsie:
Die Behandlung wird mit 150 mg täglich begonnen. Je nach individuellem Ansprechen kann die Dosis nach einer Woche auf 300 mg täglich und nach einer weiteren Woche auf maximal 600 mg täglich angehoben werden.
Indikation neuropathische Schmerzen:
Die Behandlung wird mit 150 mg täglich begonnen. Je nach individuellem Ansprechen kann die Dosis nach 3-7 Tagen auf 300 mg täglich und nach weiteren 7 Tagen auf maximal 600 mg täglich angehoben werden.
Indikation generalisierte Angststörungen:
Die Behandlung wird mit 150 mg täglich begonnen. Je nach individuellem Ansprechen kann die Dosis nach einer Woche auf 300 mg täglich und nach einer weiteren Woche auf 450 mg täglich angehoben werden. Sofern erforderlich, kann nach weiteren 7 Tagen mit maximal 600 mg täglich therapiert werden. Es sollte regelmäßig geprüft werden, ob die Therapie mit Pregabalin noch notwendig ist.

Wird die Therapie beendet, muss zur Vermeidung von Entzugssymptomen ausschleichend über mindestens eine Woche dosiert werden.

Da Pregabalin unverändert vorrangig renal eliminiert wird, ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine Dosisanpassung erforderlich.

So erhalten Patienten
  • mit mittlerer Nierenfunktionsstörung maximal 300 mg,
  • mit schwerer Nierenfunktionsstörung maximal 75-150 mg Pregabalin,
  • Dialysepatienten 4 Stunden nach der Dialyse eine zusätzliche Dosis von 25 mg Pregabalin.

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Vorteile: Offline verfügbar, Lerntools, Fortbildungen u.v.m.

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