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Propafenon

     

Einteilung

Antiarrhythmika

Klasse IC

Wirkmechanismus

Klasse-IC-Antiarrhythmikum
Blockade des schnellen Natriumkanals im Herzen ohne Verlängerung des Aktionspotentials

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Anwendung

Paroxysmale supraventrikuläre und ventrikuläre Tachykardien

Supraventrikuläre paroxysmale Tachykardie bezeichnen anfallsweises Herzrasen mit einer Frequenz von 150-220 Schlägen/min. Durch die hohe Schalgfrequenz sind Diastole und Systole meist so verkürzt, dass die Förderleistung des Herzens abnimmt.
Ursache sind oftmals kreisende Erregungen, die dadurch hervorgerufen werden, dass über AV-Bahnen retrograd eine erneute Depolarisation der Vorhöfe ausgelöst wird.
Supraventrikuläre paroxysmale Tachykardien entstehen meist durch Hypokaliämie, Sauerstoffmangel, Entzündungen des Myokards und durch Herzinsuffizienz bedingte Vorhofstauungen.

Beim Vorhofflattern mit einer Frequenz von 200-300 Schlägen/min wird nur ein Teil der Vorhoferregungen auf die Kammer übertragen, bedingt durch partielle AV-Blockierung aufgrund der Refraktärzeit des Ventrikels.
Ursache des Vorhofflatterns ist fast immer eine Herzerkrankung (z. B. Koronarsklerose) oder ein vorangegangener Herzinfarkt.

Beim Vorhofflimmern kontrahiert das Myokard mit einer Frequenz von 350-600 Schlägen/min. Die Erregungen gehen von verschiedenen Stellen aus, eine wirksame Vorhofkontraktion ist vollkommen aufgehoben (dadurch Gefahr einer Thrombenbildung). Kammerkontraktionen sind aufgrund wechselhafter Überleitungsblockierungen völlig unregelmäßig.
Ursache des Vorhofflimmerns ist meist ein linksseitiger Klappenfehler. Durch die verengte Herzklappe erhöht sich der Druck im Vorhof, der eine Erregungsbildungsstörung hervorrufen kann.

Eine Blockade der Natriumkanäle durch Klasse-I-Antiarrhythmika hat zur Folge, dass die Depolarisation der Zelle langsamer stattfindet und damit die Leitungsgeschwindigkeit sinkt. Zudem wird die Refraktärzeit der Natriumkanäle verlängert, so dass frühe Extrasystolen verhindert werden können.

Vorhofflattern/-flimmern

Supraventrikuläre paroxysmale Tachykardie bezeichnen anfallsweises Herzrasen mit einer Frequenz von 150-220 Schlägen/min. Durch die hohe Schalgfrequenz sind Diastole und Systole meist so verkürzt, dass die Förderleistung des Herzens abnimmt.
Ursache sind oftmals kreisende Erregungen, die dadurch hervorgerufen werden, dass über AV-Bahnen retrograd eine erneute Depolarisation der Vorhöfe ausgelöst wird.
Supraventrikuläre paroxysmale Tachykardien entstehen meist durch Hypokaliämie, Sauerstoffmangel, Entzündungen des Myokards und durch Herzinsuffizienz bedingte Vorhofstauungen.

Beim Vorhofflattern mit einer Frequenz von 200-300 Schlägen/min wird nur ein Teil der Vorhoferregungen auf die Kammer übertragen, bedingt durch partielle AV-Blockierung aufgrund der Refraktärzeit des Ventrikels.
Ursache des Vorhofflatterns ist fast immer eine Herzerkrankung (z. B. Koronarsklerose) oder ein vorangegangener Herzinfarkt.

Beim Vorhofflimmern kontrahiert das Myokard mit einer Frequenz von 350-600 Schlägen/min. Die Erregungen gehen von verschiedenen Stellen aus, eine wirksame Vorhofkontraktion ist vollkommen aufgehoben (dadurch Gefahr einer Thrombenbildung). Kammerkontraktionen sind aufgrund wechselhafter Überleitungsblockierungen völlig unregelmäßig.
Ursache des Vorhofflimmerns ist meist ein linksseitiger Klappenfehler. Durch die verengte Herzklappe erhöht sich der Druck im Vorhof, der eine Erregungsbildungsstörung hervorrufen kann.

Eine Blockade der Natriumkanäle durch Klasse-I-Antiarrhythmika hat zur Folge, dass die Depolarisation der Zelle langsamer stattfindet und damit die Leitungsgeschwindigkeit sinkt. Zudem wird die Refraktärzeit der Natriumkanäle verlängert, so dass frühe Extrasystolen verhindert werden können.

Patientenhinweis

Bei kardiovaskulären Nebenwirkungen wie Tachykardie, vermehrten Arrhythmien oder Brustschmerzen sofort einen Arzt konsultieren!
Möglichst keine weiteren Arzneimittel einnehmen, nur nach Rücksprache mit dem Arzt oder Apotheker!

Dosierung

3 x täglich 150 mg bis zu 2 x täglich 300 mg peroral

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Nebenwirkungen

  Pro-arrhythmische Wirkungen

Stoffe dieser Wirkungsklasse können selbst kreisende Erregungen und Kammertachykardien bis hin zu Kammerflimmern auslösen. Besonders stark ist die arrhythmogene Wirkung bei vorgeschädigtem Herzen, insbesondere bei einer eingeschränkten linksventrikulären Funktion.

  Kardiovaskuläre Störungen

Der Arzneistoff kann zum Orthostase-Syndrom (Blutdruckabfall bei aufrechter Körperhaltung, besonders bei längerem Stehen), zu Schwindel, Bradykardie, Tachykardie, AV-Block I. Grades (in selteneren Fällen auch höheren Grades), Palpitationen, Synkopen und Brustschmerzen führen.

  Schwindel

  Psychische Störungen

Es kann zu Anorexie (Appetitlosigkeit), in selteneren Fällen auch zu Angst, Verwirrtheit, Unruhe, Alpträumen und Schlaflosigkeit kommen.

  Fieber

  Dyspnoe

Bei Patienten mit obstruktiver Atemwegserkrankung, die zu Bronchospasmen neigen, ist Propafenon kontraindiziert.

  Gastrointestinale Störungen

Es kann sehr häufig zu Übelkeit und häufig zu Appetitstörungen, Brechreiz, Völlegefühl, Obstipation, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, bitterem Geschmack und Taubheitsgefühl im Mund kommen.

  Leberfunktionsstörungen

Es kann zu Cholestase, Gelbsucht und Hepatitis kommen.

Kontraindikationen

Herzinsuffizienz

Stoffe dieser Wirkungsklasse können selbst kreisende Erregungen und Kammertachykardien bis hin zu Kammerflimmern auslösen. Besonders stark ist die arrhythmogene Wirkung bei vorgeschädigtem Herzen, insbesondere bei einer eingeschränkten linksventrikulären Funktion.

Zustand nach Myokardinfarkt

1990 wurden in der CAST-Studie Patienten nach Herzinfarkt mit Flecainid, Encainid oder Placebo behandelt. Nach 16 Monaten musste die Studie abgebrochen werden, weil in der Verum-Gruppe signifikant mehr Todesfälle auftraten als in der Placebo-Gruppe. Die meisten Todesfälle waren auf Kammerflimmern zurückzuführen.
Propafenon gehört zur gleichen Wirkstoffklasse und sollte daher ebenfalls nur mit Vorbehalt eingesetzt werden, vor allem bei Herzpatienten mit eingeschränkter Herzleistung oder bradykarden Rhythmusstörungen.

Eingeschränkte Ventrikelfunktion

Stoffe dieser Wirkungsklasse können selbst kreisende Erregungen und Kammertachykardien bis hin zu Kammerflimmern auslösen. Besonders stark ist die arrhythmogene Wirkung bei vorgeschädigtem Herzen, insbesondere bei einer eingeschränkten linksventrikulären Funktion.

Manifeste Störungen des Elektrolythaushaltes

Ein ausgewogener Elekrolythaushalt ist für die Reizleitung und Kontraktilität der (Herz-)Muskulatur von großer Bedeutung.

Bestimmte Leitungsstörungen bzw. Arrythmien

Hierzu gehören lang anhaltendes Vorhofflimmern, Sinusknotendysfunktion, atriale und distale Leitungsstörungen, AV-Block sowie asymptomatische ventrikuläre Arrhythmien. Stoffe dieser Wirkungsklasse können selbst kreisende Erregungen und Kammertachykardien bis hin zu Kammerflimmern auslösen. Besonders stark ist die arrythmogene Wirkung bei vorgeschädigtem Herzen.

Schwere obstruktive Atemwegserkrankung

Die Substanz kann selber zu Atemnot führen.

Myasthenia gravis

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Für die Anwendung in der Stillzeit liegen nur unzureichende Daten vor.

Wechselwirkungen

  Lokalanästhetika

Aufgrund des ähnlichen Wirkmechanismus und ähnlicher Eigenschaften kann die Wirkung von Propafenon sehr verstärkt werden.

  Orale Antikoagulantien

Der Gerinnungsstatus der Patienten sollte engmaschig kontrolliert werden, weil die Wirkung der Antikoagulantien verstärkt werden kann.

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  Antihypertensiva z. B. Betablocker

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  CYP2D6-Substrate

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d.h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z.B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 hemmen, gehören die antidepressiv wirkenden selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin), der kombinierte Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Duloxetin, außerdem z.B. Celecoxib und Terbinafin.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 gehören: Dexamethason und Rifampicin sowie möglicherweise auch die Interferone.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 2D6 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 2D6 bezeichnet: Atomoxetin, Metoprolol, Cabergolin, Dextromethorphan.

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  CYP2D6-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d.h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z.B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 hemmen, gehören die antidepressiv wirkenden selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin), der kombinierte Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Duloxetin, außerdem z.B. Celecoxib und Terbinafin.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 gehören: Dexamethason und Rifampicin sowie möglicherweise auch die Interferone.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 2D6 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 2D6 bezeichnet: Atomoxetin, Metoprolol, Cabergolin, Dextromethorphan.

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  CYP450-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Antiarrhythmika der Klasse I haben gemeinsam, dass sie den Na+-Einstrom während der Depolarisation hemmen.

Das Aktionspotential einer Herzmuskelzelle wird durch Ionenströme bewirkt. Im Ruhezustand beträgt das Membranpotential aufgrund des Kaliumausstroms etwa -80 bis -90 mV. Steigt es durch einen ausreichenden elektrischen Reiz auf über -75 mV an, so öffnen sich spannungsabhängige Natriumkanäle. Entlang dem Konzentrationsgradienten von Na+ strömt nun sehr schnell Na+ in die Zelle ein und das Membranpotential steigt auf etwa +20 mV an (Depolarisation).
An diesem Punkt schließen sich nach ca. 2 ms die Natriumkanäle wieder. Durch die Depolarisation öffnen sich jedoch auch Calciumkanäle, die sich erst verzögert wieder schließen. Der Ca2+-Einstrom hält daher noch an. Er steht im Gleichgewicht mit einem K+-Ausstrom, so dass das Membranpotential eine Zeitlang auf einem Plateau (ca. +10 mV) bleibt.
Für die Repolarisation ist vor allem der sogenannte "delayed rectifier" verantwortlich. Es handelt sich hier um einen K+-Kanal, der sich bei Depolarisation öffnet, aber nur verzögert ("delayed"). Durch den nun ermöglichten K+-Ausstrom sinkt das Membranpotential wieder auf den Ruhewert von -80 bis -90 mV ab.

Natriumkanäle befinden sich während der Plateau- und der Repolarisationsphase in einem inaktiven Zustand. Sie sind während dieser Zeit nicht aktivierbar, erst ab einem Membranpotential von weniger als -50 mV gehen sie langsam wieder in den aktivierbaren Zustand über. Diese Zeit nennt man Refraktärzeit. Sie ist am Herzen länger als an allen anderen Geweben, wodurch verhindert wird, dass Herzmuskelzellen mehrfach von einer Erregung erfasst werden.

Eine Blockade der Natriumkanäle durch Klasse-I-Antiarrhythmika hat nun zur Folge, dass die Depolarisation der Zelle langsamer stattfindet und damit die Leitungsgeschwindigkeit sinkt. Zudem wird die Refraktärzeit der Natriumkanäle verlängert, so dass frühe Extrasystolen verhindert werden können.
Klasse-IC-Antiarrhythmika wie Flecainid und Propafenon beeinflussen die Dauer des Aktionspotentials kaum.

Eine Besonderheit dieser Wirkstoffklasse ist der sogenannte "use-dependent-block". Klasse-I-Antiarrhythmika binden wie Lokalanästhetika an Kanalproteine. Die Bindung ist abhängig vom Zustand des Kanalproteins. Im geöffneten und inaktivierten Zustand ist die Bindung sehr stark, im Ruhezustand löst sie sich. Je stärker der Kanal also benutzt wird, desto kürzer ist die Zeit, in der das Antiarrhythmikum von seiner Bindungsstelle dissoziieren kann. Seine Wirkung nimmt also mit steigender Herzfrequenz zu.

Propafenon besitzt zudem eine Betarezeptoren-antagonisierende Wirkung, die sich jedoch erst in hohen Dosierungen bzw. bei langsamer Metabolisierung bemerkbar macht.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Die Einstellung auf Propafenon darf nur erfolgen, wenn der Patient sorgfältig und engmaschig überwacht wird und wenn eine kardiologische Notfallbehandlung möglich ist. Während der Behandlung sollte regelmäßig etwa einmal im Monat ein EKG durchgeführt werden.

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