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Pyrazinamid

    

Einteilung

Antibiotika / Antiinfektiva

Tuberkulostatika

Wirkmechanismus

Tuberkulostatikum:
Nicht genau bekannt; vermutlich durch Ähnlichkeit zum Nicotinamid Interaktion mit der Mykolsäuresynthese von Mycobakterien; bakterizid

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Anwendung

Tuberkulose (durch Mycobacterium tuberculosis)

Die Tuberkulose (lat.: tuberculum = „kleine Geschwulst“; alte Begriffe: „Schwindsucht“, „Motten“) ist eine weltweit verbreitete bakterielle Infektionserkrankung, die am häufigsten die Lungen befällt. Sie wird durch verschiedene Arten von Mycobakterien verursacht, am häufigsten durch Mycobacterium tuberculosis. Mycobakterien sind aerobe, unbewegliche, langsam wachsende, extra-und intrazellulär vorkommende, stäbchenförmige Bakterien. Sie haben eine sehr dicke Lipidschicht aus verzweigtkettigen Fettsäuren, den Mykolsäuren. Diese erschwert einerseits den Zugang für Antibiotika, andererseits sind sie dadurch in der Gramfärbung schlecht anfärbbar. Durch RNA-Analysen konnten sie zwar den grampositiven Bakterien zugeordnet werden, dennoch hat sich bei Mycobakterien aufgrund der Anfärbbarkeit in sauren Lösungen (Ziehl-Neelson-Färbung) der Begriff der „säurefesten Stäbchen“ durchgesetzt.

Die WHO schätzt die Zahl der TB-Infizierten auf 2 Milliarden, wobei jährlich etwa 9 Millionen Menschen an einer Tuberkulose (TB) erkranken und 1,4 Millionen jährlich an dieser Erkrankung oder deren Folgen sterben. Etwa 85 % aller Neuerkrankten leben in Afrika, Südostasien und im Westpazifik. Ein großes Problem in den sog. „Dritte-Welt-Ländern“ stellt die Koinfektion mit HIV dar, was die Tuberkulose mittlerweile zur häufigsten Todesursache bei HIV-Infizierten macht. In Deutschland ist die Zahl der Neuinfektionen rückläufig. Es kommt zu etwa 4.000 Neuerkrankungen pro Jahr, was einer Inzidenz von etwa 5,4/100.000 Einwohnern entspricht. Dabei sind Migranten, Obdachlose, Drogenabhängige und immunsupprimierte Patienten, etwa durch eine HIV-Infektion oder infolge einer Therapie mit Glucocorticoiden, Zytostatika oder TNFα-Blockern, besonders gefährdet. Besorgniserregend ist der Anstieg von Infektionen mit multiresistenten Erregern (MDR-TB = Multi Drug Resistant Tuberculosis).

Ein großes Problem bei der Behandlung und Eindämmung der Tuberkulose ist deren aerogene Übertragung durch Aerosole. Zwar können schon 10 Erreger für eine Infektion ausreichen, glücklicherweise ist die Ansteckungsrate jedoch nicht so hoch wie bei Varizellen oder Masern. Mycobakterien können auch durch Schmierinfektionen, parenteral, sexuell, intrauterin oder auch durch Ingestion von infizierter Nahrung übertragen werden. Etwa 5-10 % der Infizierten erkranken an einer behandlungsbedürftigen Tuberkulose, sofern sie immunkompetent sind. Bei Immunsupprimierten ist die Rate der Infektionen wesentlich höher. Die Inkubationszeit ist sehr variabel und liegt im Schnitt bei 6 bis 8 Wochen. Die Erkrankung wird klinisch in drei Stadien eingeteilt:

  • Latente tuberkulöse Infektion (LTBI)
  • Primärtuberkulose
  • Postprimärtuberkulose

In den meisten Fällen kann der Organismus die Mycobakterien erfolgreich bekämpfen und dauerhaft durch Abkapselung eingrenzen. Eine klinische Symptomatik fehlt. Man spricht in diesen Fällen von einer latenten tuberkulösen Infektion (LTBI), die aber jederzeit -auch nach Jahrzehnten- wieder reaktiviert werden kann, wobei das Erkrankungsrisiko in den ersten beiden Jahren nach Infektion am höchsten ist.
Die Primärtuberkulose ist durch einen Organbefall gekennzeichnet, wobei sich in 80 % der Fälle eine Lungentuberkulose entwickelt, aber auch andere Organe wie z. B. Hiluslymphknoten oder die Pleura (= Brustfell: Mesothel der Lunge) betroffen sein können. Pathohistologisches Kennzeichen der Tuberkulose ist die granulomatöse Entzündung mit zentraler Nekrose („verkäsende Nekrose“) und Kavernen-Bildung. Zu den unspezifischen Symptomen im Sinne einer sog. „B-Symptomatik“ mit Fieber, Nachtschweiß, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust (daher der Name „Schwindsucht“) können bei der Lungentuberkulose Husten -eventuell mit Blut (= Hämoptyse)-, Dyspnoe (= Luftnot), Brustschmerzen und lokale Lymphknotenschwellungen hinzukommen. Im Gegensatz zur geschlossenen Tuberkulose bei der LTBI nennt man eine Lungentuberkulose mit Kontakt der Infektionsherde zum Bronchialsystem eine offene Tuberkulose mit hoher Ansteckungsgefahr.
Nach hämatogener oder lymphogener Streuung kann sich die Postprimärtuberkulose mit Befall verschiedenster Organe bzw. Gewebe entwickeln. Betroffen sind z. B. Meningen (= Hirnhäute), Darm, Leber, Niere, Genitalien, Haut oder Knochen und Gelenke. Dementsprechend vielgestaltig sind die entsprechenden Symptome. Auch eine primäre Generalisierung der Tuberkulose ist möglich. Die Hauptkomplikationen sind eine tuberkulöse Meningitis oder die sog. Miliartuberkulose, bei der viele kleine Tuberkulose-Herde in der Lunge und anderen Organen vorkommen. Bei stark abwehrgeschwächten Patienten kann sich auch eine Sepsis („Landouzy-Sepsis“) entwickeln.

Zur Diagnose einer Tuberkulose incl. LTBI eignet sich der Tuberkulin-Hauttest (= Mendel-Mantoux-Test), bei dem eine definierte Menge Tuberkulin (= Mischung aus gereinigten Proteinen einer Mycobakterien-Kultur) unter die Haut gespritzt wird und eine Auswertung nach etwa 2 Tagen hinsichtlich der Größe der Hautreaktion erfolgt. Der früher häufig durchgeführte Stempeltest („Tinetest“) ist zu wenig aussagekräftig. Mittlerweile ist der Goldstandard in der Diagnostik der Tuberkulose der Interferon-Gamma-Test (Interferon-Gamma-Release-Assay = IGRA), bei dem Abwehrzellen aus dem Blut des Patienten mit einer Mischung aus Antigenen von Mycobacterium tuberculosis vermischt werden und die Konzentration des sich entwickelnden Zytokins Interferon γ gemessen wird. Weiterhin wird nach entsprechender Anamnese eine Bildgebung der möglichen betroffenen Organe durchgeführt wie z. B. Röntgen-Thorax oder eine Computertomographie (CT). Die Mikroskopie von Untersuchungsmaterial ist nicht ausreichend, weil die Nachweisgrenze zu hoch ist. Die Diagnose ist gesichert, wenn ein kultureller Erregernachweis aus dem Sputum, Bronchialsekret oder Gewebeproben gelingt. Dabei muss jedoch beachtet werden, dass eine Kultivierung auf festen Nährböden 4 Wochen und in Flüssigmedien immer noch 2 Wochen in Anspruch nimmt.

Zur Behandlung der Tuberkulose stehen zunächst die vier Erstrangmedikamente (= WHO-Gruppe 1) Isoniazid (INH), Rifampicin (RMP), Ethambutol (EMB) und Pyrazinamid (PZA) zur Verfügung. Das parenteral zu verabreichende Aminoglykosid Streptomycin wird von der WHO mittlerweile zu den Zweitrangmedikamenten gerechnet. Die Behandlung der Tuberkulose erfolgt immer in einer Kombinationstherapie. Ein Grund ist die unterschiedliche Wirksamkeit der Arzneistoffe in tuberkulösen Läsionen, in denen Mycobakterien in biologisch sehr verschiedenen Populationen vorkommen:
  • Isoniazid wirkt gut bakterizid gegen bei hohem Sauerstoffpartialdruck und neutralem pH-Wert rasch wachsende Mycobakterien-Populationen. Etwas weniger gut wirkt hier auch Rifampicin. Deutlich schwächer wirken bei diesen Populationen Streptomycin und Ethambutol hat hier eher resistenzverminderte Eigenschaften.
  • In nekrotisch-pneumonischen Läsionen finden sich bei niedrigem Sauerstoffpartialdruck und saurem pH-Wert langsam wachsende Mycobakterien-Populationen, gegen die besonders Pyrazinamid und Rifampicin bakterizid wirken. Streptomycin und Ethambutol wirken nicht gegen langsam proliferierende Mycobakterien.
  • In fibrotischen Herden kommen Bakterien-Populationen mit sehr geringem oder gar keinem Stoffwechsel vor. Hier können die Tuberkulostatika nur wirken, wenn die Mycobakterien in eine metabolisch aktive Phase eintreten.
Ein weiterer Grund für die Kombinationsbehandlung ist die Resistenzvermeidung bzw. -verminderung. In jeder größeren Mycobakterien-Population sind bereits spontan mutierte Erreger mit einer Resistenz gegen den einen oder anderen Arzneistoff, die bei einer inadäquaten Monotherapie selektioniert werden würden.
Als Standard wird bei erwachsenen Patienten ohne Immundefizienz und resistente bzw. multiresistente Erreger eine Kombinationstherapie durchgeführt, die sich in eine 2-monatige Initialphase und eine sich anschließende 4-monatige Kontinuitätsphase gliedert. In der Initialphase sollen die Erregerzahl unter Vermeidung einer Resistenzselektion und das Ansteckungsrisiko für andere rasch vermindert werden. Eingesetzt wird eine 4-fach Kombination aus Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid. Die Kontinuitätsphase dient der Elimination der verbliebenen vitalen Erreger zur Ausheilung der Erkrankung und zur Vermeidung eines Rezidivs. In dieser Phase werden über mindestens vier Monate Isoniazid und Rifampicin kombiniert.

Resistenzen stellen bei Mykobakterien ein immer größeres Problem dar. Zur Vermeidung von Resistenzen muss vor Therapiebeginn durch ein Antibiogramm sichergestellt sein, dass beim jeweiligen Patienten 4 sensible Arzneistoffe angewendet werden. Bei einem verzögerten Ansprechen der Therapie, wie z. B. dem weiter bestehenden Nachweis von Erregern, muss auf eine Erreger-Resistenz untersucht werden, die Zuverlässigkeit der Arzneistoff-Einnahme (= Compliance) geprüft und die Therapie eventuell verlängert werden. Bei Verdacht auf Non-Compliance wird eine überwachte Einnahme der Arzneistoffe empfohlen (directly observed treatment = DOT). Bei vorliegenden Resistenzen hat die WHO die Zweitrangmedikamente in weitere Gruppen eingeteilt:

  • WHO-Gruppe 2: Injizierbare Arzneistoffe wie z. B. die Aminoglycoside Streptomycin und Amikacin
  • WHO-Gruppe 3: Fluorchinolone neuerer Generation wie z. B. Levofloxacin und Moxifloxacin
  • WHO-Gruppe 4: gesicherte Wirkung, z. B. Rifabutin und Protionamid
  • WHO-Gruppe 5: unklare Wirkung, z. B. Amoxicillin/Clavulansäure, Clarithromycin, Imipenem

Patientenhinweis

Vor Therapiebeginn und danach müssen alle 3 bis 4 Wochen Leber- und Nierenfunktionsparameter kontrolliert werden, bei vorgeschädigter Leber noch häufiger.
Das Risiko für Leberschäden ist bei regelmäßigem Alkoholkonsum erhöht.
Patienten mit Niereninsuffizienz müssen eine intermittierende Therapie mit Pyrazinamid durchführen.
Auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch kann das Reaktionsvermögen und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.
Bei Patienten mit Hyperurikämie ist die Gefahr eines Gichtanfalls erhöht.
Die Bestimmung von bestimmten Laborwerten kann beeinflusst werden.
Intensive Sonneneinwirkung sollte vermieden werden.

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Dosierung

Erwachsene
1 x täglich 25 (20-30) mg/kg KG (min.1,5 g bis max. 2,5 g)

Kinder ab 6 Jahre und Jugendliche bis 18 Jahre
1 x täglich 35 (30-40) mg/kg KG (max. 2,0 g)

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Nebenwirkungen

  Leberfunktionsstörungen

Pyrazinamid führt sehr häufig zu Leberfunktionsstörungen mit Anstieg der Transaminasen ALT (Alanin-Aminotransferase) und AST (Aspartat-Aminotransferase). Selten kann sich daraus auch ein schwerer hepatotoxischer Schaden entwickeln. Hinzu kommt, dass Pyrazinamid immer in Kombination mit anderen auch hepatotoxischen Tuberkulostatika wie z. B. Isoniazid gegeben wird, was die Gefahr von Leberfunktionsstörungen unter der Therapie weiter erhöht.

Aus diesen Gründen müssen vor Therapiebeginn und danach regelmäßig die Leberfunktionsparameter wie z. B. Transaminasen und Bilirubin alle 3 bis 4 Wochen kontrolliert werden. Bei vorgeschädigter Leber sind diese Kontrollen noch engmaschiger durchzuführen.

  Gastrointestinale Störungen, z. B. Übelkeit, Erbrechen

Häufig kommt es unter der Therapie mit Pyrazinamid zu gastrointestinalen Störungen. Häufig werden Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Sodbrennen und Krämpfe im Unterbauch angegeben. Im Rahmen dieser Störungen kommt es häufig zu einer Gewichtsabnahme.

  Hyperurikämie

Pyrazinamid reduziert die Ausscheidung von Harnsäure und interagiert zudem mit Urikosurika wie z. B. Probenecid. Daher kann es unter der Therapie zu einem Anstieg der Harnsäure-Spiegel im Blut mit evtl. nachfolgendem Gichtanfall kommen. Es wird empfohlen, bei Patienten mit bereits bestehender Hyperurikämie alle 3 bis 4 Wochen die Harnsäure-Werte im Blut zu kontrollieren.

  ZNS-Störungen, z. B. Kopfschmerzen, Schwindel

Selten kann es unter der Therapie mit Pyrazinamid zu zentralnervösen Störungen wie Kopfschmerzen und Schwindel kommen. Weiterhin kann es zu übermäßiger Erregbarkeit und Schlaflosigkeit führen. All diese Faktoren können das Reaktionsvermögen herabsetzen und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

  Photosensibilisierung

Häufig kann es unter der Therapie mit Pyrazinamid zu einer Photosensibilisierung kommen. Daher sollte intensives Sonnenlicht wie z. B. ein Sonnenbad oder Solarium vermieden werden.

  Blutbild- und Blutgerinnungsstörungen

Sehr selten kann es unter der Therapie mit Pyrazinamid zu vermutlich allergisch bedingten Störungen des blutbildenden Systems (Allergie Typ II) wie z. B. sideroblastische Anämie oder Thrombozytopenie kommen.
In der Folge von möglichen Leberparenchymschäden kann es zu einer Verringerung von Fibrinogen und anderen Blutgerinnungsfaktoren mit Verlängerung der Gerinnungszeit kommen.

  Arthralgien

Selten kann es unter der Therapie mit Pyrazinamid zu Arthralgien (Gelenkschmerzen) kommen.

  Überempfindlichkeitsreaktionen

Selten kann es unter der Therapie mit Pyrazinamid zu Überempfindlichkeitsreaktionen wie z. B. ein Histamin-bedingter Flush kommen. Sehr selten kommt es zu einem Eythema exsudativum multiforme (2 bis 3 konzentrische Ringe mit zentraler Papel oder Blase, die konfluieren können).
Bei schweren Überempfindlichkeitsreaktionen muss Pyrazinamid sofort abgesetzt werden.

Kontraindikationen

Schwere Leberfunktionsstörungen, z. B. Hepatitis

Pyrazinamid führt sehr häufig zu Leberfunktionsstörungen mit Anstieg der Transaminasen ALT (Alanin-Aminotransferase) und AST (Aspartat-Aminotransferase). Selten kann sich daraus auch ein schwerer hepatotoxischer Schaden entwickeln. Daher darf Pyrazinamid nicht bei schweren Leberfunktionsstörungen angewendet werden. Das schließt auch eine akute oder bis zu 6 Monate zurückliegende Hepatitis mit ein.

Zur Überwachung der Leberfunktion müssen vor Beginn der Therapie und danach regelmäßig alle 3 bis 4 Wochen die Leberfunktionsparameter wie z. B. Transaminasen und Bilirubin kontrolliert werden. Bei vorgeschädigter Leber und/oder dem Verdacht auf einen chronischen Alkoholkonsum müssen diese Kontrollen noch engmaschiger durchgeführt werden.

Überempfindlichkeit

Bei einer Überempfindlichkeit gegen Pyrazinamid ist die Anwendung kontraindiziert.

Schwangerschaft und Stillzeit

Für Pyrazinamid liegen keine hinreichenden klinischen Daten zur Anwendung in der Schwangerschaft vor. Dennoch erfolgt eine Anwendung nach strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses. Auf der anderen Seite sollte das Eintreten einer Schwangerschaft unter der Therapie einer Tuberkulose vermieden werden und daher eine sichere Kontrazeption mit nicht-hormonellen Maßnahmen sichergestellt werden.

In der Stillzeit darf Pyrazinamid zwar angewendet werden, da die mit der Milch aufgenommenen Mengen an Pyrazinamid zu gering sind, um unerwünschte Wirkungen beim Neugeborenen auszulösen; dennoch muss immer berücksichtigt werden, dass wegen der gleichzeitig angewendeten anderen Tuberkulostatika das Stillen kontraindiziert sein kann.

Wechselwirkungen

  Andere Tuberkulostatika

Pyrazinamid wird immer zusammen mit anderen Tuberkulostatika zur Therapie der Tuberkulose eingesetzt. Die Kombinationstherapie erhöht zwar einerseits die Wirksamkeit, jedoch muss insbesondere in Bezug auf die jeweiligen hepatotoxischen Wirkungen von Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit ebendieser hepatotoxischen Wirkung gerechnet werden.

Andere Tuberkulostatika  anzeigen

  Urikosurika

Pyrazinamid reduziert die Ausscheidung von Harnsäure und interagiert zudem mit Urikosurika wie z. B. Probenecid. Daher kann es unter der Therapie zu einem Anstieg der Harnsäure-Spiegel im Blut mit evtl. nachfolgendem Gichtanfall kommen. Besonders bei Patienten mit bereits bestehender Hyperurikämie wird empfohlen, zusätzlich zu den Leber- und Nierenfunktionsparametern alle 3 bis 4 Wochen auch die Harnsäure-Werte zu bestimmen.

Urikosurika anzeigen

  Antidiabetika

Bei der gleichzeitigen Gabe von Pyrazinamid und Antidiabetika kann die blutzuckersenkende Wirkung der Antidiabetika beschleunigt und verstärkt sein. Es wird empfohlen, bei Patienten, die zusätzlich Antidiabetika einnehmen, den Blutzucker engmaschiger zu kontrollieren und die Therapie gegebenenfalls anzupassen.

Antidiabetika anzeigen

  Acetylsalicylsäure

Sowohl Pyrazinamid als auch Acetylsalicylsäure vermindern die Ausscheidung von Harnsäure über die Nieren. Daher kann es zu erhöhten Harnsäure-Werten beim Patienten kommen.
Besonders bei Patienten mit bereits bestehender Hyperurikämie kann es zu Gichtanfällen kommen. Bei diesen Patienten wird empfohlen, zusätzlich zu den Leber- und Nierenfunktionsparametern alle 3 bis 4 Wochen auch die Harnsäure-Werte zu bestimmen.
Gegebenenfalls sollte auf ein anderes Schmerzmittel als Acetylsalicylsäure umgestiegen werden.

Acetylsalicylsäure anzeigen

  Ascorbinsäure

Sowohl Pyrazinamid als auch Ascorbinsäure (= Vitamin C) vermindern die Ausscheidung von Harnsäure über die Nieren. Daher kann es zu erhöhten Harnsäure-Werten beim Patienten kommen.
Besonders bei Patienten mit bereits bestehender Hyperurikämie kann es zu Gichtanfällen kommen. Bei diesen Patienten wird empfohlen, zusätzlich zu den Leber- und Nierenfunktionsparametern alle 3 bis 4 Wochen auch die Harnsäure-Werte zu bestimmen.
Gegebenenfalls sollte auf die zusätzliche Gabe von Ascorbinsäure verzichtet werden.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Pyrazinamid (PZA) wirkt bevorzugt im sauren pH-Bereich gegen langsam wachsende Mycobakterien. Saure pH-Bereiche findet man in den nekrotisch-pneumonischen Läsionen der Lungentuberkulose mit niedrigem Sauerstoffpartialdruck und nicht in den sauerstoffreichen Kavernen. Die Wirkung ist gegen Mycobacterium tuberculosis bakterizid. Gegen Mycobacterium bovis und atypische Mycobakterien ist Pyrazinamid wirkungslos.

Mycobakterien sind aerobe, unbewegliche, langsam wachsende, extra-und intrazellulär vorkommende, stäbchenförmige Bakterien. Sie haben eine sehr dicke Lipidschicht aus verzweigtkettigen Fettsäuren, den Mykolsäuren. Diese erschwert einerseits den Zugang für Antibiotika, andererseits sind sie dadurch in der Gramfärbung schlecht anfärbbar. Durch RNA-Analysen konnten sie zwar den grampositiven Bakterien zugeordnet werden, dennoch hat sich bei Mycobakterien aufgrund der Anfärbbarkeit in sauren Lösungen (Zhiehl-Neelson-Färbung) der Begriff der „säurefesten Stäbchen“ durchgesetzt.

Der Wirkungsmechanismus von Pyrazinamid ist nicht genau geklärt. Das Wirkprinzip scheint die strukturelle Ähnlichkeit zu Nicotinamid zu sein, das als Coenzym Nicotinamidadenindinukleotid = NAD an zahlreichen energieverbrauchenden Synthesereaktionen im Bakterium beteiligt ist. Durch die Konkurrenz mit Pyrazinamid zu den jeweiligen Bindungsstellen werden diese Syntheseprozesse gestört, was vor allen Dingen den Aufbau der Zellwand mit Mycolsäuren betrifft. Aufgrund der strukturellen Verwandtschaft wird Pyrazinamid von der Nicotinsäureamidase auch zu Pyrazincarbonsäure umgewandelt, das eine noch erhaltene, aber schwächere bakterizide Wirkung hat.

Pyrazinamid wird nach oraler Gabe schnell und vollständig resorbiert. Die erreichten Serumspiegel müssen über 25 mg/l liegen und bleiben bei einer einmaligen Tagesdosis länger über diesem Wert als bei einer dreimaligen Gabe eines Drittels der Tagesdosis. Der Arzneistoff wird nicht an Plasmaeiweiße gebunden und penetriert sehr gut in die Lunge, Leber, Niere, Makrophagen und periphere Nervenzellen. Pyrazinamid ist auch sehr gut liquorgängig.
Die Metabolisierung erfolgt über das Cytochrom-P450-System zu Pyrazincarbonsäure und über die Xanthinoxidase zur inaktiven 5-Hydroxy-Pyrazincarbonsäure. Dieses Endprodukt wird vollständig, aber relativ langsam über die Nieren ausgeschieden. Daher resultiert die relativ lange Halbwertszeit von 4 bis 17 Stunden bei statistisch signifikanten interindividuellen Unterschieden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Ausscheidung verringert. Pyrazinamid kann in geringen Anteilen (ca.10 %) dialysiert werden.

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Patientenhinweis

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Pyrazinamid führt sehr häufig zu Leberfunktionsstörungen. Hinzu kommt, dass Pyrazinamid immer in Kombination mit anderen auch hepatotoxischen Tuberkulostatika wie z. B. Isoniazid gegeben wird, was die Gefahr von Leberfunktionsstörungen unter der Therapie weiter erhöht. Auch ein chronischer Alkoholkonsum erhöht das Risiko einer Hepatotoxizität und sollte daher vermieden werden. Die Elimination von Pyrazinamid geschieht vorwiegend über die Nieren. Bei bestehenden und/oder einsetzenden Nierenfunktionsstörungen kann es zur Kumulation des Arzneistoffes kommen. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen müssen daher auf eine intermittierende, zweimal wöchentliche Therapie umgestellt werden. Leber- und Nierenfunktionsparameter müssen aus diesen Gründen vor Therapiebeginn und danach regelmäßig alle 3 bis 4 Wochen kontrolliert werden. Bei vorgeschädigter Leber sind diese Kontrollen noch engmaschiger durchzuführen.

Pyrazinamid kann zu zentralnervösen Störungen wie z. B. Kopfschmerzen und Schwindel führen. Diese Störungen können auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Pyrazinamid reduziert die Ausscheidung von Harnsäure und interagiert zudem mit Urikosurika wie z. B. Probenecid. Daher kann es unter der Therapie zu einem Anstieg der Harnsäure-Spiegel im Blut mit evtl. nachfolgendem Gichtanfall kommen.

Unter einer Therapie mit Pyrazinamid können die Laborwerte von Bilirubin, Harnsäure, sowie die Prothrombinzeit, Thyroxinspiegel und die Serum-Aminotransferasen-Aktivität beeinflusst sein.

Pyrazinamid kann zu einer Photosensibilisierung führen. Daher sollte eine intensive Sonneneinwirkung wie z. B. ein Sonnenbad oder Solarium vermieden werden.

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Dosierung

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Im Rahmen der allgemeinen Standardbehandlung der Tuberkulose wird Pyrazinamid in einer 8-wöchigen Initialphase mit weiteren gegen den jeweiligen Erreger wirksamen Tuberkulostatika kombiniert. Die Einnahme erfolgt 1 x täglich morgens nüchtern zusammen mit den anderen Tuberkulostatika. Anhand von Studien konnte gezeigt werden, dass die einmal tägliche Gabe einer dreimal täglichen Gabe überlegen ist. Bei der einmal täglichen Gabe bleiben die erreichten Blutspiegel länger über dem erwünschten Plasmaspiegel von 25 mg/l.
Die Dosierung sollte nach dem Körpergewicht erfolgen. Sie liegt für Erwachsene bei einmal täglich 25 (20-30) mg/kg KG. Damit erhalten Erwachsene unter 50 kg KG 1,5 g Pyrazinamid, Erwachsene bis 75 kg nehmen 2,0 g und Erwachsene über 75 kg KG nehmen 2,5 g Pyrazinamid pro Tag. Kinder und Jugendliche werden pro kg KG höher dosiert als Erwachsene. Die Dosierung sollte bei 35 (30-40) mg/kg KG liegen. Jugendliche zwischen 15 und 18 Jahren erhalten einmal täglich 1,75-2,0 g Pyrazinamid, Kinder von 11 bis 14 Jahren nehmen einmal täglich 1,25-1,75 g und Kinder von 6 bis 10 Jahren nehmen einmal täglich 0,75-1,0 g Pyrazinamid. Die bei Kindern und Jugendlichen höchste therapeutische Dosis von 40 mg/kg KG ist nur für schwere Tuberkulose-Formen z. B. mit Meningitis vorgesehen. Für Kinder unter 6 Jahren ist die Tablette als Darreichungsform nicht geeignet.

Es wird empfohlen, Pyrazinamid täglich einzunehmen, um eine maximale Therapiesicherheit zu gewährleisten. Bei Zweifel an einer regelmäßigen Einnahme wird zu einer überwachten Einnahme der Arzneistoffe geraten (= directly observed treatment = DOT). Die intermittierende Gabe von Pyrazinamid ist zwar möglich, wird aber in Deutschland nicht empfohlen und sollte daher nur durchgeführt werden, wenn eine tägliche Gabe aus zwingenden Gründen nicht möglich und der Patient HIV-negativ ist. Weiterhin werden Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und Dialysepatienten mit einer intermittierenden Therapie behandelt, weil damit therapeutisch ausreichende Wirkspiegel erreicht und eine Kumulation von Pyrazinamid verhindert wird. Bei einer intermittierenden Therapie werden 2 x wöchentlich 50 (40-60) mg/kg KG bei einer maximalen Tagesdosis von 3,5 g gegeben. Dabei erhalten Patienten unter 50 kg KG 3,0 g und Patienten über 50 kg KG 3,5 g Pyrazinamid pro Tag. Auch Kinder und Jugendliche nehmen bei der intermittierenden Therapie 2 x wöchentlich 50 mg/kg KG.

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