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Repaglinid

    

Einteilung

Antidiabetika

Glinide

Wirkmechanismus

Steigerung der Insulinsekretion durch Blockade von Kaliumkanälen der B-Zellen des Pankreas. Das führt zu einer Öffnung von spannungsabhängigen Ca2+-Kanälen und schließlich zur Exozytose von Insulin.

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Anwendung

Typ-II-Diabetes

Glinide sind dann indiziert, wenn eine gesteigerte körperliche Betätigung, Gewichtsreduktion sowie die Einhaltung diätetischer Maßnahmen keine ausreichende Senkung des Blutglucosespiegels bewirken.
Eine Kombinationstherapie mit Metformin kann erfolgen, wenn durch Metformin alleine keine ausreichende Blutzuckersenkung erzielt werden konnte.

Beim Diabetes mellitus handelt es sich um eine Stoffwechselerkrankung, welche mit einer gestörten Glucosehomöstase einhergeht und deren Leitsymptom die Hyperglycämie ist. Ursächlich liegt beim Typ-II-Diabetes, welcher auch als Altersdiabetes bezeichnet wird, ein relativen Insulinmangel vor. Dieser wird durch eine fortschreitende Insulinresistenz und/oder einen Sekretionsdefekt der Insulin-produzierenden Beta-Zellen der Langerhans´schen Inseln bedingt. Somit ist ein Patient, welcher an dieser Form des Diabetes mellitus erkrankt ist, primär nicht insulinabhängig (NIDDM= non insulin dependent diabetes mellitus). Im Gegensatz zum Jugenddiabetes kommt es nicht zur Ausbildung eines ketoazidotischen Komas, da die vorhandene Insulinmenge ausreichend ist, eine Grundaufnahme an Glucose für die Körperzellen aufrecht zu erhalten.

Allerdings kommt es durch die erhöhte Glucosekonzentration zur Glucosurie, also zur Ausscheidung von Glucose über die Niere. Dieses Phänomen ist namensgebend für die Krankheit; Diabetes mellitus heißt übersetzt "honigsüßer Ausfluss". Zu der Ausscheidung von Glucose über die Niere kommt es, da der Tubulusapparat der Glomeruli Glucose aus dem Harn nur bis zu einer Glucosekonzentration von ca. 180 mg/dl zurückgewinnen und diese dem Blut wieder zuführen kann. Bei höheren Glucosekonzentrationen ist die Transportkapazität der entsprechenden Transporter erschöpft, sodass Glucose im Urin verbleit und damit ausgeschieden wird. Da die so ausgeschiedene Glucose als osmotisches Diuretikum wirkt, erklärt sich die auftretendende Polyurie (häufiges Wasserlassen) und Polydipsie (stark gesteigertes Durstgefühl), welche ebenfalls charakteristisch für eine Hyperglycämie sind. Dieses kann zu einem verstärkten Ausschwemmen von Wasser führen, welches zum Anstieg der Blutosmolarität und damit zum sogenannten hyperosmolaren Koma führen kann.

Ein Diabetes mellitus gilt ungeachtet seiner Ätiologie dann als diagnostiziert, wenn:
  • ein HbA1c Wert > 6,5%,
  • eine Nüchternglucosekonzentration > 126 mg/dl oder Gelegenheitszucker > 200 mg/dl
  • oder 2 Stunden nach  OGGT eine Blutglucosekonzentration von > 200 mg/dl vorliegt.

Da die Erkrankung an einem Altersdiabetes häufig kausal mit einer Adipositas (Fettleibigkeit) und Bewegungsarmut verknüpft ist, stellt eine sehr probate Therapieoption zu Beginn der Krankheit eine Lifestyle-Intervention dar. So kann ein Diabetes mellitus durch Ernährungsumstellung und sportliche Aktivität rückgängig oder zumindest im Ausmaß reduziert werden. Dieses wirkt sich auch positiv auf weitere Stoffwechselparameter aus, welche beim Typ-II-Diabetes häufig gekoppelt mit der Glucosehomöostase gestört sind. Hierbei wären die Hyperlipidämie und die Hyperurikämie zu nennen. Ist mit einer Lifestyle-Intervention keine adäquate Einstellung des Blutzuckers zu erzielen, kann auf ein großes Spektrum oraler und parenteral applizierbarer Antidiabetika zurückgegriffen werden.
Eine adäquate frühzeitige antidiabetische Therapie ist sinnvoll, da somit das Risiko an Spätkomplikationen des Diabetes in Form von Mikro- und Makroangiopathien (Retinopathie, Neuro- und Nephropathie, Herzinfarkt und Schlaganfall) zu erkranken reduziert wird. Daher wird bei jungen Typ-II-Diabetikern ein Ideal-HbA1c-Wert von 6,5% und bei älteren Patienten ein HbA1c-Wert < 8,0% angestrebt.

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Patientenhinweis

Dem Patienten sollte die Einhaltung einer kohlenhydratarmen Diät sowie regelmäßige körperliche Betätigung angeraten werden.
Bei der Teilnahme am Straßenverkehr sollte einer Hypoglykämie vorgebeugt werden.

Dosierung

3-4 x täglich 0,5-4 mg Repaglinid peroral jeweils direkt vor den Hauptmahlzeiten

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Nebenwirkungen

  Hypoglykämie

Bei dieser Substanz ist das Hypoglykämierisiko aufgrund der kürzeren Halbwertszeit und dadurch, dass sie direkt vor den Hauptmahlzeiten eingenommen werden soll, geringer als bei den Sulfonylharnstoffen.
Nach der Einnahme sollte die Aufnahme von Kohlenhydraten nicht unterbleiben.

Eine leichte Hypoglykämie macht sich über Symptome wie plötzliches Schwitzen, Herzklopfen, Zittern, Hungergefühl, Unruhe, Kribbeln, Blässe, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Ängstlichkeit, Unsicherheit der Bewegungen, vorübergehende neurologische Ausfallerscheinungen bemerkbar und ist in diesem Zustand gut über die orale Zufuhr von Kohlenhydraten behandelbar. Schwere Hypoglykämien sind dagegen lebensbedrohlich und bedürfen sofortiger notärztlicher Behandlung.

  Infektionen der oberen Atemwege

  Gastrointestinale Beschwerden

Unter dem Einsatz der Substanz kommt es häufig zu Bauchschmerzen und Diarrhoe. In seltenen Fällen kann es auch zu Leberfunktionsstörungen kommen.

  Sehstörungen

Durch veränderte Blutzuckerwerte kann es zu Therapiebeginn zu Sehstörungen kommen. Diese Nebenwirkung tritt aber nur sehr selten auf.

Kontraindikationen

Typ-I-Diabetes

Der Einsatz von Insulinsekretion-steigernden Antidiabetika macht bei einem Insulin-pflichtigen Diabetes therapeutisch keinen Sinn, da kein oder nicht ausreichend Insulin produziert und ausgeschüttet werden kann.

Diabetische Ketoazidose

Die diabetische Ketoazidose, welche bei schwerer hyperglykämische Entgleisung des Stoffwechsels entsteht, wird unter stationären Bedingungen mittels Insulintherapie und Flüssigkeits- und Kaliumsubstitution behandelt. Daher sollte in dieser Zeit nicht mit Sulfonylharnstoffen gearbeitet werden.

Leberfunktionsstörungen

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Kinder <12 Jahre

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
In der Schwangerschaft ist eine exakte Einstellung des Blutzuckerspiegels erforderlich. Da dies nur über eine Insulintherapie möglich ist, sollten schwangere Patientinnen frühzeitig umgestellt werden.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  ACE-Hemmer

ACE-Hemmer können, besonders in Kombination mit kaliumsparenden Diuretika, eine Hyperkaliämie auslösen. Durch die geringere Differenz zwischen intra- und extrazellulärem Kalium kommt es an den B-Zellen des Pankreas leichter zu einer Depolarisation und damit zur Freisetzung von Insulin. Die Wirksamkeit von Gliniden und Sulfonylharnstoffen wird auf diese Weise verstärkt.

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  BETA-Rezeptorenblocker

Betablocker greifen in den Kohlenhydratstoffwechsel ein, da eine Reaktionskaskade, die Adrenalin an Leber und Muskel auslöst, abgeschwächt wird; die Freigabe von Glucose aus Glycogen, die am Ende dieser Reaktion von der Leber geleistet wird, verringert sich, so dass die blutzuckersenkende Wirkung des Antidiabetikums verstärkt wird.

Hinzu kommt, dass Betablocker in der Lage sind, typische Symptome von gefährlichen Hypoglykämien zu maskieren, z. B. erhöhte Herzfrequenzen, so dass sich hier eine regelmäßige Blutzuckerkontrolle empfiehlt.

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  Diuretika

Diuretika, besonders die Thiazide, können Auswirkungen auf den Blutzuckerspiegel haben, da sie oft eine Hypokaliämie verursachen. Durch den erniedrigten Kaliumspiegel sind die Glucoseutilisation und die Insulinwirksamkeit erniedrigt. Da es in den B-Zellen des Pankreas aufgrund der größeren Differenz zwischen intrazellulärem und plasmatischem Kalium schwerer zu einer Depolarisation kommt, wird weniger Insulin freigesetzt.
Die hyperglykämische Wirkung von Diuretika kommt allerdings nicht nur über eine Hypokaliämie zustande. Durch das verminderte zirkulierende Volumen wird das sympathikoadrenerge System aktiviert und damit die Insulinempfindlichkeit verringert.

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  Glucocorticoide

Glucocorticoide greifen, wie es der Name schon andeutet, in den Glucosestoffwechsel ein. Sie fördern die Gluconeogenese, erhöhen den Glucoseumsatz und verschlechtern sowohl die Glucosetoleranz, als auch die Insulinempfindichkeit. Als Resultat steigt der Blutzuckerspiegel an.

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  Schilddrüsenhormone

Unter Schilddrüsenhormonen kommt es zu einer verminderten Glucosetoleranz mit erhöhten Blutzuckerwerten. Die Glucoseaufnahme aus dem Darm und die Gluconeogenese werden gesteigert.

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  Sympathomimetika z. B. Etilefrin

β-Sympathomimetika aktivieren die Adenylatcyclase, es wird cAMP gebildet, das die Proteinkinase A aktiviert, die wiederum aktive Leber- und Muskelphosphorylasen aus inaktiven Vorstufen bildet. Diese Phosphorylasen katalysieren den Abbau von Glykogen und somit die Freisetzung von Glucose aus Leber und Muskel.

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  CYP2C8-Inhibitoren z. B. Clopidogrel

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Repaglinid wird über das Cytochrom P450 Isoenzym 2C8 verstoffwechselt. Dieses Enzym ist durch Gemfibrozil und auch Clopidogrel hemmbar mit der Folge erhöhter Plasmaspiegel der Substrate Rosiglitazon bzw. Repaglinid. Aus diesem Grund stellt die gleichzeitige Einnahme von Gemfibrozil für Repaglinid eine Kontraindikation dar. Die Kombination mit Clopidogrel sollte vermieden werden; falls sie doch nötig sein sollte, muss der Blutzucker engmaschig überwacht werden.
Rifampicin kann das Isoenzym 2C8 induzieren, so dass ein schnellerer Abbau resultiert.

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  CYP3A4-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

CYP3A4-Inhibitoren  anzeigen

  Alkohol

Durch den gleichzeitigen Konsum von Alkohol kann es sowohl zu einer Wirkverstärkung des Antidiabetikums (kurzfristiger Effekt/Hemmung der Gluconeogenese in hohen Dosen) als auch zu einer Wirkabschwächung des Antidiabetikums (langfristiger Konsum) kommen.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Sulfonylharnstoffe und ihre Analoga, die sog. Glinide, haben einen einheitlichen Wirkmechanismus.
Unter physiologischen Bedingungen gelangt Glucose bei Anstieg des Blutzuckerspiegels über einen Glucosetransporter in die B-Zellen des Pankreas. Dort wird sie für die Gewinnung von ATP genutzt, das ATP-empfindliche Kalium-Kanäle (KATP-Kanäle) schließt. Durch die Abnahme der Kaliumpermeabilität kommt es zur Depolarisation, wodurch spannungsabhängige Calciumkanäle öffnen. Der Anstieg des intrazellulären Calciums führt zu einer Exozytose von Insulin aus intrazellulären Granula.
Sulfonylharnstoffe und Glinide haben eine saure Gruppe in einem bestimmten Abstand zu einem Aromaten, die unter physiologischen Bedingungen zu ca. 90 % dissoziiert vorliegt. Diese dissoziierte Form kann an den im Inneren der B-Zellen liegenden Rezeptor SUR1 binden, während die undissoziierte Form lipophil genug ist, damit die Substanzen überhaupt in das Innere der Zellen gelangen können. Durch die Bindung werden die KATP-Kanäle geschlossen und es kommt zur Insulinfreisetzung.
Aus diesem Mechanismus ist ersichtlich, dass es auch unter Normo- oder Hypoglykämischen Bedingungen zu einer Insulinsekretion kommt, wodurch schwere Hypoglykämien ausgelöst werden können. Die Wirksamkeit der Substanzen ist an eine Insulinsekretion gebunden, weshalb sie bei Typ-1 Diabetikern unwirksam sind.
Da die Insulinbiosynthese durch die Substanzen nicht stimuliert wird, führt eine Dosissteigerung nicht unbedingt zu einer verstärkten Insulinsekretion, da die Insulinneubildung der geschwindigkeitsbestimmende Schritt sein kann. Zudem ist es so, dass die Insulinresistenz weiter fortschreitet, wodurch immer höhere Insulinspiegel für eine ausreichende Blutzuckersenkung nötig wären. Dieser unphysiologisch hohe Insulinbedarf kann dazu führen, dass es schließlich zu einem Versagen der B-Zellen kommt und der Patient auf die Substitution von Insulin angewiesen ist.
Repaglinide hat einen schnellen Wirkungseintritt, wodurch die Einnahme direkt vor den Hauptmahlzeiten ausreichend ist. Da es überwiegend biliär ausgeschieden wird, ist eine Anwendung auch bei eingeschränkter Nierenfunktion möglich, doch sollte trotzdem eine Dosisanpassung erfolgen.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Als Initialdosis werden 0,5 mg vor den Hauptmahlzeiten empfohlen. Wird von einem anderen Antidiabetikum umgestellt, so sollte mit 1 mg vor den Hauptmahlzeiten begonnen werden. Je nach Blutzuckereinstellung sollte dann im Rhythmus von 1-2 Wochen aufdosiert werden. Eine Tagesdosis von 16 mg sollte dabei nicht überschritten werden.

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