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Rituximab

  

Einteilung

Zytostatika

Monoklonale Antikörper

Wirkmechanismus

Zytostatikum:
Chimärer monoklonaler Antikörper gegen das CD20-Oberflächen-Antigen

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Anwendung

Non-Hodgkin-Lymphom

Rituximab ist in Kombination mit einer Chemotherapie für die Erstbehandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III-IV zugelassen und als Erhaltungstherapie, wenn diese auf eine auf eine Induktionstherapie (initiale Hochdosis-Behandlung) angesprochen haben.
Als Monotherapie ist Rituximab für Patienten mit follikulärem Lymphom zugelassen, wenn diese gegen eine Chemotherapie resistent sind oder Rückfälle erleiden.
Eine Kombinationstherapie mit Rituximab und einer CHOP-Chemotherapie (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon) ist für Patienten mit CD20-positivem, diffusem großzelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom indiziert.

Beim Hodgkin-Lymphom und dem Non-Hodgkin-Lymphom handelt es sich um Erkrankungen des lymphatischen Systems, deren Leitsymptom das Auftreten geschwollener Lymphknoten ist, in welchen sich pathologisch veränderte Lymphozyten bilden. Im weiteren Krankheitsverlauf können aber auch andere Organe betroffen sein. Die Unterscheidung zwischen Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin Lymphomen erfolgt anhand des mikroskopischen Bildes der Zellen. Am Non-Hodgkin-Lymphom erkranken zwar etwa siebenmal mehr Patienten als am Morbus Hodgkin, allerdings handelt es sich hierbei immer noch um eine relativ seltene Erkrankung.
Da es sich um einen Sammelbegriff für eine Vielzahl unterschiedlicher Erkrankungen handelt, sind auch die Ursachen vielfältig. So spielen Mutationen des Lymphozytengenoms, aber auch Umweltfaktoren und Infektionen mit Mikroorganismen eine gewisse Rolle. Je nach Progredienz unterscheidet man Erkrankungen noch in hoch- und niedrigmaligne Lymphome.

Chronisch lymphatische Leukämie

Rituximab ist in Kombination mit einer Chemotherapie für nicht vorbehandelte Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) und für Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL zugelassen.

Die chronisch lymphatische Leukämie gehört zu den niedrig malignen Lymphomen und ist mit 4 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohnern die häufigste Leukämieform im Erwachsenenalter. Der Krankheit liegen vielfältige Mutationen von B-Lymphozyten zugrunde, welche zwar gut diffenziert, aber nicht funktionsfähig sind. Resultat der Erkrankung sind Leukämie-typische Symptome wie Blutarmut, Immunschwäche, Blutungsneigung, Lymphknotenschwellung aber auch Hauterscheinungen. Eine Therapie ist nur dann indiziert, wenn die Krankheit rasch voranschreitet, lokale Probleme wie starke Lymphknotenschwellungen auftreten oder Anzeichen eine Anämie bestehen.

Rheumatoide Arthritis

In Kombination mit Methotrexat ist Rituximab für Patienten mit schwerer, aktiver rheumatoider Arthritis zugelassen, wenn die Behandlung mit anderen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika nicht ausreichend war oder die Therapie mit einem oder mehreren Tumornekrosefaktor-Hemmern nicht angeschlagen hat oder nicht vertragen wurde.

Die Ursachen der rheumatoiden Arthritis sind nicht vollständig geklärt. Von großer Bedeutung sind wahrscheinlich Autoimmunprozesse, das heißt, das menschliche Immunsystem richtet sich gegen den Organismus selbst. Dies kann am Auftreten sogenannter Rheumafaktoren erkannt werden, bei denen es sich um IgM-Antikörper handelt, die sich gegen bestimmte IgG-Antikörper richten. Infolge von Krankheitsprozessen im Gelenk setzen Immunzellen diese IgG-Antikörper frei, die dann mit den Rheumafaktoren Immunkomplexe bilden. Ausgelöst durch diese Komplexe kann die Autoimmunreaktion unter Beteiligung des humoralen und zellulären Immunsystems ablaufen.

Es kommt zur Zerstörung von Gelenkknorpel und Knochengewebe sowie zur Bildung eines bindegewebsartigen Pannus. Damit die Entzündungsreaktion aufrecht erhalten werden kann und um weitere Immunzellen zur Einwanderung in das entzündete Gelenk zu bewegen, schütten Makrophagen und T-Zellen proinflammatorische Zytokine aus; von besonderem Interesse sind hier der Tumornekrosefaktor α (TNF-α) sowie das Interleukin 1 (IL-1). Nehmen die proinflammatorischen Zytokine überhand, kommt es u. a. zu folgenden Reaktionen:

  • Vermehrte Ausschüttung des jeweils anderen Zytokins durch die Anwesenheit von TNF-α bzw. IL-1
  • Aktivierung von knochenabbauenden Osteoklasten
  • Abbau des Gelenkknorpels
  • Beschleunigung des Pannuswachstums
  • Vermehrte Synthese weiterer Entzündungsmarker

Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopische Polyangiitis

In Kombination mit Glucocortikoiden ist Rituximab zur Induktion einer Remission bei Patienten mit schwerer, aktiver Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis indiziert.

Patientenhinweis

Während und bis 12 Monate nach der Behandlung mit Rituximab muss auf eine effiziente Verhütung geachtet werden.
Bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis und Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis sollte den Patienten ein Patientenpass ausgehändigt werden.

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Dosierung

375 mg, 500 mg oder 1000 mg Rituximab pro m2 Körperoberfläche (je nach Indikation)

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Nebenwirkungen

  Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Im Rahmen der Behandlung mit Rituximab kommt es sehr oft zu bakteriellen und viralen Infektionen, die sich am häufigsten in einer Bronchitis äußern. Häufig kommt es außerdem zu einer Sepsis, Pneumonie oder anderen Infektionen des Respirationstraktes (inkl. Pilzerkrankungen), febrilen Infektionen, Herpes zoster und Hepatitis B. Patienten, bei denen der Verdacht auf eine Hepatitis B vorliegt, sollten vor der Behandlung auf das Hepatitis-B-Virus getestet werden, da es durch die Behandlung mit Rituximab zu einer Hepatitis B-Reaktivierung kommen kann. Sehr selten kommt es auch zu einer progressiven mulitfokalen Leukoenzephalopathie, die tödlich enden kann. Angehörige sollten darauf aufmerksam gemacht werden, kognitive Veränderungen dem behandelnden Arzt mitzuteilen.

  Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Es kommt sehr häufig zu Neutro-, Leuko- und Thrombozytopenien (es kann sich auch um eine infusionsbedingte, reversible Thromozytopenie handeln) daher sollten während der Behandlung mit Rituximab regelmäßig Kontrollen des großen Blutbildes, einschließlich der Neutrophilen und Thrombozytenzahl, durchgeführt werden. Patienten mit wenig neutrophilen Granulozyten (<1,5 x 109/l) und einer Thromobozytenzahl unter 75 x 109/l sollten nur mit Vorsicht mit Rituximab behandelt werden.  

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig kommt es während der Behandlung mit Rituximab zu infusionsbedingten Reaktionen und Angioödemen, häufig zu Überempfindlichkeit und selten zur Anaphylaxie.

In sehr seltenen Fällen kann es zum Tumor-Lyse-Syndrom oder Zytokin-Freisetzungs-Syndrom kommen. Das Tumor-Lyse-Syndrom ist durch Symptome wie Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie, Hypokalzämie sowie akutem Nierenversagen und erhöhten Laktatdehydrogenase-Werten gekennzeichnet und das Zytokin-Freisetzungs-Syndrom durch schwere Dyspnoe mit Bronchospasmus sowie Hypoxie und Fieber, Schüttelfrost, Rigor sowie Urtikaria und Angioödemen.

  Herzerkrankungen

Unter der Behandlung mit Rituximab kommt es häufig zu Myokardinfarkten, die mit infusionsbedingten Reaktionen assoziiert waren oder bei Patienten auftraten, die zuvor kardiale Probleme hatten und/oder eine kardiotoxische Chemotherapie erhalten hatten. Außerdem kommt es zu Arrhythmien, Vorhofflimmern und zur Tachykardie. Gelegentlich kommt es zu linksventrikulärem Versagen, supraventrikulärer und ventrikulärer Tachykardie, Angina, Myokardischämie und Bradykardie.

  Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig kommt es bei der Behandlung mit Rituximab zu Übelkeit und oft zu Erbrechen, Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Dysphagie, Stomatitis, Obstipation, Dyspepsie, Anorexie und Rachenreizungen. Gelegentlich kann es zu einer Vergrößerung des Abdomens kommen und in sehr seltenen Fällen zu Magen-Darm-Perforationen.

  Hypertonie, Hypotonie

Es kommt häufig zur Ausbildung einer Hypertonie, aber es kann durch die Gabe von Rituximab auch zu einem Blutdruckabfall kommen, daher kann es notwendig sein, dass antihypertensive Arzneimittel 12 Stunden vor der Infusion vorrübergehend abgesetzt werden.

  Hauterkrankungen

Sehr häufig treten Pruritus, Exantheme und Alopezie auf, außerdem kommt es häufig zu Urtikaria und Schwitzen (auch: Nachtschweiz).

Sehr selten sind schwere lebensbedrohliche Hautreaktionen wie eine toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) oder das Stevens-Johnson-Syndrom.

  Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fieber, Schüttelfrost, Asthenie und Kopfschmerzen treten sehr oft auf und Tumorschmerzen, Rötungen, Erkältungserscheinugnen und Fatigue kommen häufig vor. Gelegentlich kommt es zu Schmerzen an der Infusionsstelle und bei subkutaner Gabe zu Ödemen am Applikationsort.

  Erkrankungen der Skelettmuskulatur sowie Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Es kommt häufig zu Myalgie und Arthralgie sowie Rücken- und Nackenschmerzen. Außerdem kommt es zu verschiedenen anderen Schmerzen.

  Erkrankungen des Nervensystems

Bei der Behandlung mit Rituximab kommt es häufig zu Parästhesien, Hypästhesien, Erregung, Schlaflosigkeit, Vasodilatation, Schwindel und Angstgefühlen und gelegentlich zu Geschmacksstörungen. In seltenen Fällen treten Gesichtslähmungen und periphere Neuropathie auf.

Kontraindikationen

Herzinsuffizienz

Bei Herzinsuffizienz der Klasse 4 (nach NYHA) oder anderen schweren und unkontrollierten Herzerkrankungen sollte Rituximab nicht gegen rheumatoide Arthritis sowie Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopische Polyangiitis eingesetzt werden.

Hypogammaglobulinämie

Vor der Behandlung mit Rituximab sollte der IgG-Spiegel kontrolliert werden, da die Infektanfälligkeit unter der Behandlung mit Rituximab ohnehin schon erhöht ist.

Infektionen

Rituximab sollte nicht bei Patienten eingesetzt werden, die unter aktiven schweren Infektionen, wie Tuberkulose, Sepsis und opportunistischen Infektionen leiden. Vorsicht ist außerdem geboten, wenn es sich um Patienten mit rezidivierenden oder chronischen Infekten in der Vorgeschichte handelt.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

Bei Rituximab handelt es sich um einen monoklonalen chimären Antikörper, bei dem die variablen Bereiche aus murinen leichten und schweren Kettensequenzen bestehen. Daher sollte es nicht bei Patienten eingesetzt werden, bei denen eine Überempfindlichkeit gegen Maus-Proteine bekannt ist (z. B. durch eine allergische Reaktion auf Infliximab, welches auch murine Proteine enthält).

Schwangerschaft und Stillzeit

Immunglobuline der Klasse G, zu denen Rituximab gehört, sind in der Lage die Plazentaschranke zu passieren. Wenn die Mütter einer Rituximab-Therapie ausgesetzt waren, trat bei einigen Kindern eine vorrübergehende B-Zell-Depletion und Lymphozytopenie auf. Eine Embryotoxizität konnte im Tierversuch (bei Affen) nicht festgestellt werden, aber in der postnatalen Phase waren die B-Zell-Populationen verringert. Frauen im gebährfähigen Alter sollten während und für mindestens 12 Monate nach der Behandlung mit Rituximab auf wirksame Kontrazeption achten.

Da mütterliche IgG in die Muttermilch übergehen und Rituximab in der Milch säugender Affen nachgewiesen wurden, sollte während der Behandlung und ein Jahr danach nicht gestillt werden.

Wechselwirkungen

  Antihypertonika

Mit blutdrucksenkenden Mitteln besteht die Gefahr einer Hypotonie, daher sollte ein Absetzen der Blutdruckmedikamente 12 Stunden vor Beginn der Rituximab-Infusion erwogen werden.

Antihypertonika anzeigen

  Impfstoffe

Wenn Impfstoffe eingesetzt werden sollen, dann sollte dies vor Behandlungsbeginn erfolgen und die Immunisierung sollte 4 Wochen vor der ersten Infusion mit Rituximab abgeschlossen sein. Eine Impfung mit Totimpfstoffen ist ggf. möglich.

  Ibandronat, Risedronat und Tiludronat

Es besteht die Gefahr einer Hypokalzämie, wenn Bondronate mit Rituximab kombiniert werden, da es zu zum Teil schweren synergistischen Effekten kommt.

  Vedolizumab und Tocilizumab

Die Substanzen führen zu einem gestörten Immunsystem, was zu einem erhöhten Infektionsrisiko führt. Daher sollte die Kombination mit Rituximab vermieden werden.

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper, der über das Fab-Fragment an das Transmembran-Oberflächen-Antigen CD20 bindet, welches vorwiegend auf prä-B-Lymphozyten und reifen B-Lymphozyten lokalisiert ist, aber auch auf Tumorzellen (z. B. Non-Hodgkin-Lymphome oder chronisch lymphatische Leukämien) stark exprimiert werden kann. Der Name folgt der offiziellen Terminologie für monoklonale Antikörper: „tu“ für Tumor, „xi“ für chimär und „mab“ für monoklonaler Antikörper.
Das Fc-Fragment von Rituximab kann immunologische Reaktionen bewirken, die zur B-Zell-Lyse führen. Als mögliche Mechanismen kommen eine komplement-abhängige Zytotoxizität (= complement-dependant cytotoxity, CDC) und eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (= antibody-dependant cell-mediated cytotoxity, ADCC) in Frage. Außerdem wurde gezeigt, dass die Bindung an das CD20-Antigen einen durch Apoptose vermittelten Zelltod der B-Lymphozyten auslöst. Die Folge aller Mechanismen ist eine selektive Depletion der B-Lymphozyten.

Vor dem Einsatz in der Tumortherapie muss getestet werden, ob die Tumorzellen das CD20-Antigen überhaupt exprimieren.

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Patientenhinweis

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Partner sollten auf die Möglichkeit von kognitiven Veränderungen hingewiesen werden und sich im Verdachtsfall darauf mit dem behandelnden Arzt in Verbindung setzen, da es sich um erste Anzeichen einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie handeln könnte.

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Dosierung

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Infusionen von Rituximab sollen nur unter engmaschiger Überwachung von erfahrenem medizinischen Fachpersonal durchgeführt werden. Es müssen Bedingungen vorliegen, unter denen eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbar ist.

Rituximab sollte mittels separatem Zugang als intravenöse Infusion mit einer Konzentration zwischen 1 und 4 mg/ml appliziert werden.

Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom
Die empfohlene Dosis von Rituximab beträgt 375 mg pro m2 Körperoberfläche, die an Tag 1 des Chemotherapiezyklus nach der Glucocorticoid-Komponente der Chemotherapie (sofern diese enthalten ist) gegeben werden. Die Therapie sollte über 8 Zyklen erfolgen. Die Erhaltungstherapie eines nicht vorbehandelten follikulären Lymphoms sieht die Gabe von 375 mg Rituximab/m2 Körperoberfläche alle 2 Monate vor, wobei 2 Monate nach der letzten Dosis der Induktionstherapie begonnen wird, bis zum Fortschreiten der Krankheit, maximal jedoch für 2 Jahre. Bei rezidivirendem/refraktärem follikulären Lymphom wird die gleiche Dosis alle 3 Monate gegeben bis die Krankheit fortschreitet oder für einen maximalen Zeitraum von 2 Jahren. Als Monotherapie eines rezidivierenden/refraktären follikulären Lymphoms wird die oben angegebene Dosis einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 4 Wochen verabreicht und bei einer Wiederaufnahme der Behandlung aufgrund von Rezidiven ebenfalls mit gleicher Dosierung einmal wöchentlich für 4 Wochen wiederholt.

Diffuses großzelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom
Es wird eine Kombinationstherapie bestehend aus Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon (CHOP) mit 375 mg/m2 Körperoberfläche Rituximab empfohlen, die an Tag 1 eines jeden Zyklus nach der Glucocorticoid-Komponente der Chemotherapie gegeben wird und über 8 Zyklen fortgesetzt werden sollte.

Chronisch lymphatische Leukämie
Die empfohlene Dosis Rituximab in Kombination mit einer Chemptherapie beträgt sowohl für nicht vorbehandelte als auch für rezidivierende/refraktäre Patienten 375 mg/m2 Körperoberfläche am Tag 0 des ersten Zyklus und 500 mg/m2 Körperoberfläche an Tag 1 der folgenden Zyklen über insgesamt 6 Zyklen, wobei die Chemotherapie immer nach der Infusion von Rituximab erfolgen sollte. Um das Risiko eines Tumorlysesyndroms zu verringern sollte 2 Tage vor der Behandlung eine adäquate Hydratation und Gabe von Urikostatika erfolgen. Außerdem wird bei Patienten mit einer Lyphozytenzahl von >25 x 109/l eine intravenöse Gabe von 100 mg Predison oder Prednisolon empfohlen um die Häufigkeit und den Schweregrad akuter Infusionsreaktionen und/oder eines Zytokin-Freisetzungs-Syndroms zu verhindern.

Rheumatoide Arthritis
Bevor die Therapie mit Rituximab begonnen wird, sollten Patienten jedes Mal 100 mg Methylprednisolon i.v. erhalten, um Infusionsreaktionen zu minimieren bzw. vorzubeugen. Diese Gabe sollte 30 Minuten vor der Rituximab-Infusion beendet sein. Zudem wird eine Prämedikation bestehend aus einem Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum empfohlen. Die Dosierung beträgt 1000 mg Rituximab gefolgt von weiteren 1000 mg nach 2 Wochen. Wenn nach 24 Wochen noch eine Rest-Krankheitsaktivität besteht sollte die Behandlung wiederholt werden. Wenn die Behandlung nach 16-24 Wochen keinen Effekt zeigt, sollte eine weitere Behandlung sorgfältig überdacht werden. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte zunächst 50 mg/h betragen und kann nach 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf maximal 400 mg/h erhöht werden. Bei der zweiten Infusion kann mit 100 mg/h begonnen werden und halbstündig um 100 mg/h auf maximal 400 mg/h erhöht werden.

Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopische Polyangiitis
Zur Induktion einer Remissionstherapie wird die Gabe von 375 mg/m2 Körperoberfläche Rituximab einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 4 Wochen empfohlen. Zuvor sollten die Patienten eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum erhalten und vor der ersten Infusion sollten sie über 1-3 Tage mit 1000 mg Methylprednisolon i.v. pro Tag behandelt werden. Die letzte Corticoid-Gabe kann am selben Tag wie die erste Rituximab-Gabe erfolgen. Danach sollte orales Prednisolon mit 1 mg/kg/Tag (bis maximal 80 mg/Tag) gegeben werden und je nach klinischer Notwendigkeit so schnell wie möglich ausgeschlichen werden. Die Infusionsgeschwindigleit für die erste Infusion sollte mit 50 mg/h gestartet werden und kann je nach Verträglichkeit stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf maximal 400 mg/h erhöht werden. Ab der zweiten Infusion kann mit 100 mg/h begonnen werden und halbstündig um 100 mg/h auf maximal 400 mg/h erhöht werden.

Wenn es erforderlich ist, wird eine Prophylaxe gegen Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie während und nach der Behandlung mit Rituximab empfohlen.

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