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Rivaroxaban

   

Einteilung

Antikoagulantien / Thrombozytenaggregationshemmer

Direkte Faktoreninhibitoren

Wirkmechanismus

Antikoagulans:
Direkter Inhibitor von Faktor Xa

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Anwendung

Thromboembolieprophylaxe

Rivaroxaban kann zur Primärprävention von thromboembolischen Ereignissen bei Erwachsenen nach elektivem (nicht zwingendem) chirurgischen Hüft- oder Kniegelenksersatz, rezidivierender tiefer Venenthrombose und Lungenembolieprohpylaxe eingesetzt werden.

Thromben sind Blutgerinnsel, die in Blutgefäßen entstehen. Sie können aus Thrombozyten bestehen oder aus roten Blutkörperchen. Gerinnsel aus Thrombozyten nennt man Abscheidungsthromben. Sie entstehen vor allem in Arterien. In venösem Blut, das langsamer fließt, entstehen eher Gerinnungsthromben aus Erythrozyten.
Risikofaktoren für Thrombenbildung sind langsamer Blutstrom, z. B. bei längerer Bettruhe, Gefäßwandschädigung und Hyperkoagulabilität. Diese beschleunigte Gerinnung tritt vor allem bei Thrombozytosen, nach Operationen, bei Infekten, während der Schwangerschaft sowie bei Einnahme oraler Kontrazeptiva auf.
Reißt ein Thrombus von der Gefäßwand ab und bewegt sich durch die Blutbahn, nennt man ihn Embolus. Verstopft dieser ein Gefäß, tritt eine Embolie auf.
Besonders gefährlich sind Gefäßverschlüsse in Herzgefäßen, die zum Herzinfarkt führen können.

Schlaganfall- und Embolie-Prophylaxe

Rivaroxaban kann bei Patieneten mit nicht valvulärem Vorhoffflimmern (das heisst nicht von der Mitralklappe ausgelöstes Vorhoffflimmern sondern z. B. durch Bluthochdruck ausgelöstes Vorhofflimmern) mit einem oder mehreren Risikofaktoren zur Schlaganfall- und Embolie-Prophylaxe eingesetzt werden.

Unter einem Schlaganfall versteht man eine schlagartige Durchblutungsstörung im Gehirn, die zu Sauerstoff und Nährstoffmangel führt und damit zum Absterben von Hirngewebe. In ca 85 % der Fälle kommt es durch Gefäßverschlüsse zur Mangeldurchblutung und in etwa 15 % der Fälle wird sie durch eine Hirnblutung ausglöst.

Therapie und Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen

Thromben sind Blutgerinnsel, die in Blutgefäßen (= intravasal) entstehen. Man unterscheidet Abscheidungsthromben (= Plättchen- oder weiße Thromben) und Gerinnungsthromben (= rote Thromben). Abscheidungsthromben entstehen vor allem in Arterien nach Thrombozytenaggregation und Einlagerung von Fibrinfäden. Gerinnungsthromben entstehen eher in venösen Gefäßen mit stagnierendem Blutstrom (z. B. in varikösen Venen der unteren Extremität). Das eigentlich weiße thrombozytäre Material wird durch sehr viele enthaltene Erythrozyten in den Gerinnungsthromben rot eingefärbt. Diese Unterscheidung kann man nur bei frischen Verschlüssen vornehmen. Im weiteren Verlauf werden auch arterielle Thromben rot eingefärbt.
Risikofaktoren für Thrombenbildung sind langsamer Blutstrom, z. B. bei längerer Bettruhe, Gefäßwandschädigung und Hyperkoagulabilität (= erhöhte Gerinnbarkeit des Blutes). Diese beschleunigte Gerinnung tritt vor allem bei Thrombozytosen (= erhöhte Anzahl von Thrombozyten im Blut), nach Operationen, bei Infekten, während der Schwangerschaft sowie bei Einnahme oraler Kontrazeptiva auf.

Reißt ein Thrombus von der Gefäßwand ab und bewegt sich durch die Blutbahn, nennt man ihn Embolus. Embolien sind immer akute, häufig sogar lebensbedrohliche Krankheitsbilder. Häufig treten Thromboembolien nach einer Thrombose der tiefen Beinvenen (TBVT) auf. Bei der Lungenembolie wandert der Emolus über die rechte Herzkammer in eine Lungenarterie und verschießt sie akut. Arterielle Embolien entstehen durch Thromben im linken Vorhof des Herzen (z. B. bei Vorhofflimmern). Der Embolus kann Herzkranzgefäße mit den Zeichen eines Herzinfarkts oder Hirngefäße mit den Zeichen eines Schlaganfalls verschließen. Andere arteriell embolische Verschlüsse betreffen die großen Beinarterien oder Darmarterien (Mesenterialinfarkt). Erwähnt sei noch, dass es neben Thromboembolien auch Fettembolien gibt, die z. B. nach offenen Knochenbrüchen auftreten können.

Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse nach akutem Koronarsyndrom

Rivaroxaban ist zugelassen zur Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse nach akutem Koronarsyndrom in Kombination mit Acetylsalicylsäure, oder Acetylsalicylsäure mit Clopidogrel, oder Acetylsalicylsäure mit Ticlopidin. Bei dieser Indikation werden 2 x täglich 2,5 mg Rivaroxaban zusätzlich zu 1 x täglich 75-100 mg ASS, oder 1 x täglich ASS und 75 mg Clopidogrel bzw. Ticlopidin in üblicher Dosierung gegeben.

Patientenhinweis

Ungewöhnliche Blutungen dem Arzt mitteilen!
Die Menstruationsblutung kann an Intensität und/oder Dauer zunehmen.
Da die Einnahme zu Schwindel führen kann, kann die Verkehrstüchtigkeit eingeschränkt sein.

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Dosierung

1-2 x täglich 10-30 mg peroral unabhängig von den Mahlzeiten (max. 30 mg/d)

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Nebenwirkungen

  Blutungen

Häufig treten offene oder okkulte Blutungskomplikationen auf, die sich vor allem an Haut, Schleimhäuten, Wunden und im Bereich des gastrointestinal- und Urogenitaltraktes äußern. Außerdem kommt es häufig zu Ekmychosen (kleinflächige, fleckenförmige Blutung) und Hämatomen.
Es gibt kein spezifisches Antidot zu Rivaroxaban, aber um die Resorption zu verhindern kann Aktivkohle in Betracht gezogen werden.

  Augeneinblutungen

  Anämie

Häufig führen Blutungen zu posthämorrhagischen Anämien.

  Hypotonie, Tachykardy

Häufig tritt eine Hypotonie auf. Gelegentlich kommt es zu Tachykardien.

  Periphere Ödeme, Synkope

Periphere Ödeme tretten häufig auf. Gelegentlich kann es zum Kreislaufkollaps kommen.

  Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit

  Pruritus, Urtikaria, Fieber

  Gastrointestinale Beschwerden

Dazu gehören gastrointestinale Blutungen, abdominale Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Verstopfung, Durchfall und Dyspepsie.
Gelegentlich tritt Mundtrockenheit auf.

  Transaminasenanstieg

Kontraindikationen

Akute pathologische Blutungen

Der Einsatz von Rivaroxaban ist bei jeglicher Form aktiver pathologischer Blutungen, sowie Organläsionen mit Blutungsgefahr kontraindiziert, da diese durch die Substanz verstärkt werden können.

Spinal/Epiduralanästhesie oder -punktion

Aufgrund möglicher Hämatombildung oder der Gefahr von Blutungen ist Rivaroxaban bei der Anwendung neuraxialer Anästhesie oder Spinal/Epiduralpunktion kontraindiziert. Durch Hämatome in diesem Bereich kann es zu langfristiger oder dauerhafter Lähmung kommen.

Lebererkrankungen

Bei Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind, ist Rivaroxaban kontraindiziert.

Schwere Nierenerkrankungen

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15-29 ml/min steigt die Plasmakonzentration von Rivaroxaban signifikant. Daher ist RIvaroxaban bei diesen Patienten kontraindiziert.

Schwangerschaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Studien zeigen für Rivaroxaban reproduktionstoxische Eigenschaften. Ausserdem wurde im Tierversuch nachgewiesen, dass Rivaroxaban in die Muttermilch übergeht. Daher ist dieser Wirkstoff in Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Wechselwirkungen

  Weitere Stoffe mit Einfluss auf die Gerinnung

Es kommt zu einer erhöhten Blutungsneigung durch Substanzen, die die Blutgerinnung beeinflussen, wie Acetylsalicylsäure, Fibrinolytika, Ticlopidin, Clopidogrel, Dipyridamol, orale Antikoagulantien (Dicumarole), Hirudin, NSAID und andere.

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  Proteasehemmer

Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban mit Proteasehemmern (Ritonavir, Nelfinavir, Indinavir, ...) verstärkt die Blutungsneigung von Rivaroxaban und es kommt zu einer Toxizitätssteigerung von Rivaroxaban. Eine Kombination wird daher nicht empfohlen.

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  p-Glykoprotein-Inhibitoren

Da Rivaroxaban ein Substrat des p-Glykoproteintransporters ist, führen p-Glykoproteinhemmer (Amiodaron, Verapamil, Chinidin, Ketoconazol, Dronedaron und Clarithromycin) zu erhöhten Plasmaspiegeln von Rivaroxaban. Die systemische Anwendung von Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol, Tacrolismus und Dronedaron zusammen mit Rivaroxaban ist kontraindiziert. Bei der Anwendung von Verapamil, Chinidin und Amiodaron ist Vorsicht geboten und eine engmaschige Kontrolle der Blutgerinnung notwendig. Im Falle von Amiodaron ist auf die extrem lange Halbwertszeit dieses Wirkstoffs zu achten!

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  p-Glykoprotein-Induktoren

P-Glykoproteininduktoren (wie Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin oder Phenytoin) reduzieren bei gleichzeitiger Einnahme mit Rivaroxaban die Rivaroxaban-Plasmaspiegel.

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  Starke CYP3A4-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Der Faktor Xa („a“ für aktiviert) sorgt zusammen mit Faktor Va, Calcium-Ionen und Phospholipiden für die Umwandlung von Prothrombin (= Faktor II) zu Thrombin (= Faktor IIa). Somit wird durch die Hemmung von Faktor Xa die gemeinsame Endstrecke von der intrinsischen und extrinsischen Gerinnungskaskade unterbrochen. Ohne Thrombin kann Fibrinogen (= Faktor I) nicht zu Fibrin umgewandelt werden.

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Patientenhinweis

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Anzeichen für Blutungskomplikationen können Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen, unerklärliche Schwellungen, Dyspnoe und unerklärlicher Schock sein.

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Dosierung

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Zur Prophylaxe venöser Thromboembolien nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen werden 1 x täglich 10 mg Rivaroxaban gegeben, wobei die erste Dosis 6-10 Stunden nach der Operation (nach einsetzen der Hämostase) eingenommen werden sollte. Nach größeren Hüftoperationen beträgt die Behandlungsdauer bis zu 5 Wochen und nach größeren Knieoperationen etwa 2 Wochen.

Zur Behandlung tiefer Venenthrombosen oder einer Lungenembolie nehmen Erwachsene initial 2 x täglich 15 mg Rivaroxaban für 3 Wochen ein und danach zur weiteren Prophylaxe 1 x täglich 20 mg.

Zur Prophylaxe einer systemischen Embolie oder zur Schlaganfallprophylaxe nehmen Erwachsene 1 x täglich 20 mg Rivaroxaban ein.

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte sie sofort nachgeholt werden und die Einnahme dann am nächsten Tag wie gewohnt fortgesetzt werden. Die doppelte Dosis am gleichen Tag einzunehmen sollte auf jeden Fall vermieden werden.

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