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Rivastigmin

    

Einteilung

Antidementiva (Nootropika)

Cholinesterasehemmer

Wirkmechanismus

Zentral wirksamer Inhibitor der Acetylcholinesterase

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Anwendung

Alzheimer-Demenz

Beim Morbus Alzheimer handelt es sich um eine neurodegenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems, die i. d. R. Patienten ab dem 60. Lebensjahr betrifft. Sie gehört zum Krankheitsbild der Demenz und macht hier mit ca. 70 % die häufigste Ursache aus. Charakteristisch für diese Erkrankung ist eine progrediente Störung des Denkens, des Gedächtnisses, des emotionalen Fühlens aber auch des Handelns, der Orientierung und des Sprechens. Je nach Progredienz führt diese Krankheit im Verlaufe von mehreren Jahren zum völligen Verlust der oben genannten Fähigkeiten, sodass an der Demenz erkrankte Patienten frühzeitig kein eigenständiges Leben mehr führen können und auf fremde Hilfe angewiesen bzw. pflegebedürftig sind.

Pathophysiologisch liegt der Krankheit im Falles des Morbus Alzheimer ein Zelluntergang vorrangig cholinerger Neurone durch Ablagerungen sogenannter β-Amloid-Plaques zugrunde. Diese bilden sich aus einem Vorläuferprotein dem APP (Amyloid-Precursor-Protein), welches durch Sekretasen gespalten werden. Durch Mutationen in diesem APP oder den Sekretasen kommt es zu einer vermehrten Bildung dieser β-Amloid-Strukturen, welche unlöslich sind.
Erst wenn ein Großteil der Neuronen untergegangen ist, äußern sich die Symptome der Krankheit, sodass eine zielgerichtete Therapie kaum mehr möglich ist. Derzeitig eingesetzte Therapeutika haben allenfalls bremseneden aber nicht heilenden Charakter. Daher liegen viele Bestrebungen der Demenzforschung in der Frühdiagnostik.

Demenz bei Patienten mit Morbus Parkinson

Beim Morbus Parkinson handelt es sich neben der Demenz um eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen, also eine Erkrankung die mit einem Untergang von Nervengewebe einhergeht. An ihr sind auf die Gesamtpopulation gerechnet 200 von 100000 Einwohnern erkrankt. Da es sich aber vornehmliche um eine Erkrankung des höheren Lebensalters handelt, liegt hier die Erkrankungshäufigkeit bei ca. 2 % der Einwohner, die älter als 65 Jahre sind.

Das Leitsymptom des Morbus Parkinson ist die Brady-/Akinese, das heißt die Verlangsamung von Bewegungs- und Handlungsabläufen, wobei es sich hierbei nicht nur um eine Verlangsamung der motorischen Ausführung, sondern auch von deren Planung handelt.
Beim Parkinson-Syndrom liegt die Akinese und mindestens ein weiteres Kardinalsymptom vor:
  • ein Rigor der Muskulatur (Muskelsteifigkeit)
  • ein grobschlägiger Ruhetremor (Zittern)
  • posturale Instabilität (Störung der aufrechten Körperhaltung durch eingeschränkte Körperspannung)

Als weitere mögliche Symptome können auftreten:
  • psychische Symptome wie Depression
  • kognitive Symptome (bis hin zu Demenz)
  • vegetative Symptome (erniedrigter Blutdruck, Blasenfunktionsstörungen in Form von gesteigerten Harndrang, sexuelle Funktionsstörungen)
  • sensorische Symptome (Riechstörungen, Schmerzwahrnehmung etc.)

Das klinische Bild zeichnet sich durch Patienten aus, welche eine vorgebeugte Körperhaltung aufweisen, kleine schlurfende Schritte machen und eine Gangunsicherheit zeigen, welche mit einer erhöhten Sturzgefahr einhergeht. Während geplante Bewegungsabläufe schwerfallen, sind Bewegungen, welche auf Kommando erfolgen sollen, teils problemlos umsetzbar. Darüber hinaus sind klassische klinische Zeichen das ausdruckslose Gesicht durch Verlust oder Einschränkung der Mimik (sog. Maskengesicht), welches zusätzlich durch eine eventuelle Überproduktion an Talg eine glänzende Oberfläche aufweist (Salbengesicht), sowie ein niederfrequentes Zittern der Hände, welches während der Bewegung weniger wird. Ebenfalls kommt es bei den Patienten zu einer scheinbar übermäßigen Speichelproduktion, welche aber nur Zeichen einer auftretenden Schluckstörung ist, da Parkinson-Patienten seltener schlucken als Gesunde.
Die pathophysiologische Ursache für diesen Symptomkomplex ist der Untergang bestimmter Neuronen im zentralen Nervensystem, genauer gesagt ein Untergang dopaminerger Neurone in der Substantia nigra, welche zu den sogenannten Basalganglien gehört. Diese Region im ZNS trägt ihren Namen (schwarze Substanz) wegen ihrer dunklen Färbung, welche durch den hohen Gehalt an Melanin und Eisen bedingt ist. Sie ist Teil einer komplexen Regelschleife, welche von der Großhirnrinde ausgeht, zu den Basalganglien zieht, die ihrerseits zum Thalamus als Filter für Bewegungsprozesse projizieren und dieser seinerseits wiederum Signale zurück zur Großhirnrinde sendet.  
Die Funktion der Substantia nigra hierbei innerhalb der Basalganglien ist es, mithilfe dopaminerger Transmission die hemmende Wirkung des Striatums (durch gabaerge Transmission) auf den Thalamus zu hemmen. Diese Hemmung der Hemmung führt also zu einer Aktivierung des Thalamus und damit zu einer Aktivierung von Bewegungsprozessen. Kommt es durch die Degeneration von dopaminergen Neuronen der Substantia nigra zu einem Dopaminmangel, so stellt sich ein Ungleichgewicht zugunsten der gabaergen Neurotransmission ein, wodurch der Thalamus als Filter gehemmt wird und Bewegungsabläufe unterdrückt werden. Zusätzlich kommt es zu einem Überangebot von Acetylcholin, welches in Interneuronen eine Rolle spielt, welche sonst ebenfalls durch Dopamin gehemmt werden.

Bei den meisten Erkrankten ist der Grund für das Erkranken unbekannt, sodass es sich um einen idiopathischen Morbus Parkinson handelt. Bei einigen Patienten, vorrangig jüngeren Alters ist eine genetische Prädisposition bekannt. Beide Gruppen bilden den primären Morbus Parkinson.
Bei einem wesentlich kleineren Kollektiv sind die Ursachen für die Erkrankung bekannt. Hier können z. B. intrazerebrale vaskuläre Erkrankungen eine Minderperfusion der entsprechenden Hirnareale verursachen. Auch Traumata des Hirns (z. B. durch Boxen oder Verkehrsunfälle), Intoxikationen oder Stoffwechselerkrankungen können einen Morbus Parkinson hervorrufen. In diesen Fällen spricht man von einem sekundären Morbus Parkinson.

Eine weitere, recht häufige Ursache einen parkinsonoiden Krankheitszustand zu bedingen, ist die Therapie psychiatrischer Patienten mit Neuroleptika. Hierbei handelt es sich klassischer Weise um Substanzen, welche die dopaminerge Transmission im ZNS unterbinden, da eine gesteigerte dopaminerge Transmission ursächlich an manchen psychiatrischen Erkrankungen wie der Schizophrenie seien soll.

Therapie
Medikamentös kann die Parkinson-Erkrankung zurzeit nur symptomatisch behandelt werden. Derzeitige Therapieziele sind somit die Besserung der verschiedenen Symptome zur:
  • Erhaltung der Berufstätigkeit,
  • Erhaltung der Selbstständigkeit,
  • Verbesserung der Lebensqualität sowie
  • im fortgeschrittenen Stadium die Reduktion der Pflegebedürftigkeit.

Derzeit zur Verfügung stehende Arzneimittel zur Parkinsonbehandlung sind Levodopapräparate, Dopaminrezeptoragonisten, MAO-B-Hemmer, COMT-Hemmer, Anticholinergika und NMDA-Rezeptor-Antagonisten. Die Dopaminrezeptoragonisten werden weiter unterteilt in ergoline (Bromocriptin, Cabergolin) und nicht-ergoline Substanzen (Pramipexol, Ropinirol, Rotigotin, Pirebedil). Diese Arzneimittel beeinflussen auf unterschiedliche Weise das Neurotransmitterverhältnis. Ziel ist dabei immer eine Verschiebung zu Gunsten von Dopamin bzw. zu Ungunsten von Acetylcholin oder Glutamat.

Die aktuelle Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (2016) gibt Therapieempfehlungen zu den einzelnen Wirkstoffklassen im Frühstadium der Erkrankung und im fortgeschrittenen Stadium.

Im frühen Stadium sollen MAO-B-Hemmer, Dopaminagonisten oder Levodopa verwendet werden. Die Auswahl der Substanzen richtet sich hier z. B. nach dem Alter des Patienten, den unterschiedlichen Effekten auf die verschiedenen Symptome und den Nebenwirkungen. Dopamin-Agonisten haben beispielsweise eine geringere Wirksamkeit und mehr Nebenwirkungen als Levodopa, aber weniger Wirkfluktuationen und Dyskinesien nach längerer Therapiedauer. Daher werden Dopamin-Agonisten bei jüngeren Patienten bevorzugt eingesetzt, wobei die ergolinen Substanzen nur verwendet werden, wenn die nicht-ergolinen keine ausreichende Wirkung zeigen.
Levodopa soll in möglichst niedriger, aber wirksamer Dosis eingesetzt werden, um das Auftreten von Fluktuationen und Dyskinesien zu verzögern.
Anticholinergika sind nicht Mittel der ersten Wahl, weil sie im Vergleich zu den anderen Wirkstoffklassen ein schlechteres Nutzen-Risiko-Verhältnis haben. Bei geriatrischen Patienten sind sie kontraindiziert.
Für Amantadin als NMDA-Rezeptor-Antagonist (Wirkmechanismus allerdings nicht völlig geklärt) gibt es keine ausreichenden Nachweise für Wirksamkeit und Sicherheit im frühen Krankheitsstadium.

Im fortgeschrittenen Stadium wird die Therapie des Frühstadiums beibehalten und ggf. mit anderen Parkinsonmitteln kombiniert.
Es sollen nicht-ergoline Anticholinergika oder der MAO-B-Hemmer Rasagilin dann zusammen mit Levodopa eingesetzt werden, wenn es motorische Komplikationen mit sogenannten „Off-Phasen“ gibt. Auch der COMT-Hemmer Entacapon wird eingesetzt, um die motorischen Fluktuationen bei Levodopa-Therapie zu kontrollieren.
Amantadin kann eingesetzt werden, wenn sich durch Levodopa-Therapie Dyskinesien entwickelt haben.

Nicht medikamentöse Therapie
Seit einigen Jahren steht für bestimmte Patienten mit idiopathischem Morbus Parkinson die sogenannte "tiefe Hirnstimulation" zur Verfügung. Es handelt sich hierbei um eine Art Hirnschrittmacher, welcher neurochirurgisch in den Bereich der Basalganglien implantiert wird. Dieser Schrittmacher führt zu einer Abmilderung der Symptome Akinese, Rigor und Tremor. Wegen der nicht zu unterschätzenden Risiken (Eingriff am offenen Schädel) ist dieser Eingriff nur für Patienten indiziert, welche unter schwer oder nicht medikamentös einstellbaren Wirkfluktuationen oder Tremor leiden oder bei denen eine besondere Gefahr zur Entwicklung einer Psychose unter Einsatz von Levodopa- oder Dopaminagonisten-Präparaten besteht.

Alle Patienten mit idiopathischem Morbus Parkinson sollen laut der aktuellen Leitlinie (2016) Zugang zu physiotherapeutischer Behandlung haben. Dabei werden Gangtraining, Gleichgewichtsübungen, Kraft- und Dehnungsübungen sowie die Sturzprävention in den Vordergrund gestellt. Treten Sprechstörungen auf, ist auch eine logopädische Behandlung angezeigt.
Auch Ergotherapie wird empfohlen, um durch beispielsweise berufsbezogenes Training oder Anpassungen im Wohnraum berufliche und familiäre Aktivitäten weiterhin möglich zu machen und die Autonomie des Patienten zu erhalten.
Wichtig ist auch die umfassende Aufklärung und Einbeziehung des Patienten und der Angehörigen, um Lebensqualität, Stimmung und auch die Compliance zu fördern.

Patientenhinweis

Eine Begleitperson muss die regelmäßige Einnahme des Mittels überwachen.
Das Arzneimittel sollte zum Frühstück und zum Abendessen eingenommen werden.

Dosierung

Peroral:
2 x täglich 1,5-6 mg Rivastigmin in Form von Hartkapseln oder Lösung

Transdermal:
1 x täglich ein Pflaster zu 4,6-13,3 mg Rivastigmin

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Nebenwirkungen

  Cholinerge Nebenwirkungen

Acetylcholin, das aus Cholin synthetisiert wird, ist der wichtigste aktivierende Neurotransmitter des Parasympathikus. Es erregt m- und n-Cholinozeptoren. Bei Aktivierung des Parasympathikus werden vor allem trophotrope Reaktionen hervorgerufen, d. h. Vorgänge zur Wiederherstellung des Organismus. So sinkt z. B. die Herzfrequenz und im Verdauungstrakt sowie im Bronchialsystem wird vermehrt Sekret abgegeben. Außerdem wird die Pupille verengt und das Auge nahakkomodiert.
An verschiedenen Organen ergeben sich verschiedene cholinerge und anticholinerge Wirkungen:

ZNS
  • Cholinerge Wirkung (über M1): Kognitive Fähigkeiten wie Lernen und Aufmerksamkeit

Auge
  • Cholinerge Wirkung (über M1): Miosis (über Aktivierung des Musculus sphincter pupillae), Nahakkomodation (über Aktivierung des Musculus ciliaris), Sekretionssteigerung

Herz
  • Cholinerge Wirkung (über M2): Herzfrequenz sinkt, Überleitungsgeschwindigkeit sinkt, Kontraktilität sinkt

Bronchialsystem
  • Cholinerge Wirkung (über M3): Sekretionssteigerung, Muskelkontraktion

Verdauungstrakt
  • Cholinerge Wirkung (über M3): Sekretionssteigerung, Kontraktion der glatten Muskulatur, Erschlaffen der Sphinkteren

Urogenitaltrakt
  • Cholinerge Wirkung (über M3): Sekretionssteigerung, Kontraktion der glatten Muskulatur, Erschlaffen der Sphinkteren

Haut
  • Cholinerge Wirkung (über Sympathikus): Sekretionssteigerung der Schweißdrüsen


  Erbrechen, Übelkeit, Durchfall

Erbrechen wird gerade dann häufig beobachtet, wenn eine Dosissteigerung vorgenommen wird; dabei kann es sogar zu einem Einreißen der Speiseröhre kommen.

Ggf. ist die Dosis zu reduzieren. Frauen sind von gastrointestinalen Nebenwirkungen häufiger betroffen als Männer.

  Appetitlosigkeit

Gerade bei Patienten mit Morbus Alzheimer sollte das Gewicht überwacht werden.

  Schwindel, Kopfschmerzen

  Schlaflosigkeit, Müdigkeit, Unruhe, Verwirrtheit

  Verschlechterung extrapyramidaler Störungen

Die Substanz besitzt die Zulassung bei Demenzen, die auf die neurodegenerative Erkrankung Morbus Parkinson zurückgehen. Der antidementiven Therapie liegt die Hypothese zugrunde, dass in bestimmten Hirnarealen die Freisetzung und Synthese von Acetylcholin vermindert ist, was durch die Therapieerfolge mit Acetylcholinesterasen gestützt wird.

Zugleich werden beim Morbus Parkinson jedoch bestimmte cholinerge Neurone enthemmt, nachdem das Striatum an Dopamin verarmt ist (siehe Indikation), es resultieren extrapyramidale Störungen mit Symptomen wie Tremor, Steifigkeit, Speichelüberproduktion oder Bewegungsstörungen. Morbus-Parkinson-Patienten profitieren von der Gabe zentraler Anticholinergika wie z. B. Biperiden.

Daher kann durch die Gabe von zentral wirksamen Acetylcholinesteraseinhibitoren zwar die Demenz behandelt werden, jedoch besteht die Gefahr des vermehrten Auftretens von extrapyramidalen Störungen.

Als Maßnahme kann die Auslassung von mehreren Einzeldosen oder die Rückkehr zu einer niedrigeren, bisher vertragenen Dosis angeraten werden. Gerade bei Dosen von unter 2 x täglich 3 mg sollte jedoch der Nutzen der Rivastigmin-Therapie kritisch hinterfragt werden. Ggf. wird es notwendig sein, die Therapie abzusetzen.

  Pankreatitis

In Einzelfällen kam es auch zu tödlichen Verläufen.

  Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen

Kontraindikationen

Sinusknotensyndrom

Beim Sinusknotensyndrom erfolgt keine Herzfrequenzerhöhung, wenn körperliche Belastung auftritt, d. h. es bildet sich während körperlicher Anstrengung eine relative Bradykardie aus. Wenn kein Schrittmacher eingesetzt wird, kann das Arzneimittel die Symptomatik verschlechtern, da es über eine Verstärkung der Acetylcholinwirkung selbst eine Bradykardie auslösen kann.

Personen mit Neigung zu Krampfanfällen

Möglicherweise können Acetylcholinesteraseinhibitoren Krampfanfälle auslösen. Darum ist bei der Behandlung z. B. von Epileptikern Vorsicht geboten.

Asthma, obstruktive Lungenerkrankungen

Über den Parasympathikus wird eine vermehrte Schleimproduktion und Konstriktion der Bronchialmuskulatur vermittelt. Acetylcholinesteraseinhibitoren verstärken den Einfluss des Parasympathikus, indem sie den Abbau von dessen Transmittersubstanz Acetylcholin verlangsamen.

Magengeschwüre, Zwölffingerdarmgeschwüre

Durch die Verstärkung der Acetylcholinwirkung kann die Sekretion von Magensäure gesteigert werden. Dies kann sich negativ auf vorhandene Geschwüre im Gastrointestinaltrakt auswirken.

Schwere Leberfunktionsstörungen

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Kinder unter 14 Jahren

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  Andere Acetylcholinesteraseinhibtoren z. B. Donepezil

Zu Donepezil wechseln

  Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung z. B. Biperiden

Es kommt zu einer pharmakodynamischen Wirkungsabschwächung.

Zu Biperiden wechseln

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
Hilfe Impressum

Wirkmechanismus

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Unterstützt durch die Wirksamkeit der Acetylcholinesteraseinhibitoren bei der Alzheimer-Demenz wurde die These formuliert, dass die Freisetzung und Synthese von Acetylcholin bei Morbus Alzheimer vermindert ist. Durch eine Hemmung des Enzyms, das Acetylcholin spaltet, kann die Konzentration des Neurotransmitters im synaptischen Spalt erhöht werden.

Möglicherweise liegt noch eine weitere Wirkkomponente vor: Es wird postuliert, dass die Acetylcholinesteraseinhibitoren die Ausschüttung von neuroprotektiven Wachstumshormonen fördern.

Zur Gruppe der antidementiv wirksamen Acetylcholinesteraseinhibitoren zählen Donepezil, Rivastigmin und Galantamin, die unter anderem folgende Eigenschaften aufweisen:

  • Donepezil: Die Substanz wirkt im Gegensatz zu Rivastigmin als nicht-veresternder Inhibitor und ist kein Substrat der Acetylcholinesterase (AChE). Sie hat eine lange Halbwertszeit (70 h) mit der Möglichkeit einer einmal täglichen Gabe; im Vergleich zur Vorgängersubstanz Tacrin ist sie kaum lebertoxisch. Donepezil weist eine 1000fach höhere Affinität zur im Gehirn vorherrschend vorliegenden Acetylcholinesterase als zur vornehmlich in der Peripherie vorliegenden Butyrylcholinesterase auf.
  • Rivastigmin: Die Substanz enthält eine Säurekomponente (Carbaminsäurederivat) und ist ein Substrat der AChE. Bei der Spaltung von Rivastigmin durch die AChE wird diese Säurekomponente auf das Enzym übertragen, sie wird intermediär carbamyliert. Zur Regeneration des Enzyms muss diese Bindung wieder gelöst werden. Im Fall von Acetylcholin geht das sehr schnell, bei Rivastigmin dauert es deutlich länger, weshalb die Substanz trotz einer kürzeren Halbwertszeit (2 h) eine Wirkdauer von ca. 10 h hat; 2 x täglich Gabe.
  • Galantamin: Die Substanz ist ein Alkaloid und wirkt wie Donepezil als nicht-veresternder Inhibitor der AChE. Des Weiteren soll die Substanz allosterisch den Nikotinrezeptor aktivieren und präsynaptisch die Ausschüttung von Acetylcholin steigern; 2 x tägliche Gabe.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Die Therapie sollte einschleichend begonnen werden. Dazu werden zunächst 2 x täglich 1,5 mg gegeben. Alle zwei Wochen kann die Dosis um 2 x täglich 1,5 mg gesteigert werden, bis die Erhaltungsdosis von 2 x täglich 3-6 mg erreicht wurde. Es sollte dabei die Dosis als Erhaltungsdosis gewählt werden, welche vom Nebenwirkungsprofil vertragen wird. Die Darreichungsformen Lösung und Kapsel können erforderlichenfalls jederzeit gegeneinander ausgetauscht werden.
Wird ein Patient von peroral verabreichten Präparaten auf TTS umgestellt werden, so kann folgendes Dosisregime genutzt werden:
  • Patienten die 3-6 mg peroral eingenommen haben, erhalten ein TTS mit 4,6 mg Rivastigmin/24h
  • Patienten die 9-12 mg peroral eingenommen haben, erhalten ein TTS mit 9,5 mg Rivastigmin/24h
  • Patienten die 9,5 mg Rivastigmin gut vertragen haben, aber nach 6 Monaten ein Voranschreiten der Erkrankung diagnostiziert wurde, können TTS zu 13,3 mg Rivastigmin/24h erhalten.
  • Patienten die initial mit TTS therapiert werden, sollten analog zu oralen Applikationen mit der niedrigsten Dosis beginnen. Eine Dosiserhöhung sollte hier nach frühestens 4 Wochen erfolgen.

Falls notwendig, kann die Therapie auch abrupt beendet werden, da keine Entzugs- oder Reboundphänomene zu befürchten sind. Danach sollte die Dosis erneut wie oben beschrieben von 2 x täglich 1,5 mg ausgehend titriert werden, um Nebenwirkungen wie z. B. Erbrechen zu vermeiden. Gleiches gilt für den Fall, dass der Patient die Einnahme mehrere Tage hintereinander vergessen hat.

Die Therapie sollte nur von einem Arzt eingeleitet werden, der über Erfahrung auf dem Gebiet der Demenzbehandlung verfügt. Dem Patienten muss eine Betreuungsperson zur Verfügung stehen, die die Einhaltung der Arzneimitteltherapie überwacht, um den Therapieerfolg zu gewährleisten.

Regelmäßig muss evaluiert werden, ob die Therapie einen Nutzen für den Patienten mit sich bringt oder ob die Substanz abgesetzt werden sollte.

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