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Roflumilast

 

Einteilung

Broncholytika / Antiasthmatika

PDE-4-Hemmer

Wirkmechanismus

Hemmung der Phosphodiesterase 4 (PDE-4-Inhibitor)

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Anwendung

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)

Die chronische obstruktive Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease = COPD) ist ein Sammelbegriff für die chronisch-obstruktive Bronchitis und das Lungenemphysem. Die COPD ist dadurch gekennzeichnet, dass sich vermehrter Husten und übermäßige Sputumproduktion einstellt, welches den Luftstrom vor allem beim Ausatmen behindert und im Lauf der Jahre neben der Atemnot auch eine Überblähung (Emphysem) der Lunge zur Folge hat. Eine nicht unwesentliche Rolle bei der COPD stellt das Rauchen dar. 90 % aller COPD Erkrankten sind Raucher oder waren es einmal. Der im Tabakrauch enthaltende Nikotingehalt beeinträchtigt die Zilienfuktion im Bronchialsystem, so dass enthaltener Schleim nicht richtig abtransportiert wird und Bakterien somit als "Brutstätte" dienen kann. Durch die kontinuierliche Entzündung kommt es zu einer zunehmenden Veränderung der Schleimhaut, welche zum einen hyperreagibel gegenüber unspezifischen Reizen wird und sich damit kontinuierlich entzünden kann. Zum anderen kommt es zum Ungleichgewicht proteolytischer und antiproteolytischer Faktoren in den Alveolen, welche Alveolarstrukturen zerstören. Durch die Paarung aus verstärkter proteolytischer Aktivität in den Alveolen und dem verstärkten Druck beim Ausatmen gegen die Obstruktion kommt es später zur Überblähung der Alveolen mit Funktionsverlust, welche in einem ausgeprägten Lungenemphysem mündet. Eine COPD grenzt sich dahingehend von einem Asthma bronchiale ab, als dass der Krankheitsprozess chronisch progredient ist und nicht wie beim Asthma reversibel.

Die Schwere der Erkrankung wird nach dem forcierten exspiratorischen Volumen in einer Sekunde (FEV1) beurteilt (Deutsche Atemwegsliga).
Stufe 0 (Risiko/Normalwert): 100 % des altersbezogenen Normal- bzw. Sollwertes
Stufe I (leichte COPD): mehr als 80 % des Normalwertes
Stufe II (mäßige COPD): 50 bis 80 % des Normalwertes
Stufe III (schwere COPD): 30 bis 50 % des Normalwertes
Stufe IV (sehr schwere COPD): weniger als 30 % des Normalwertes

Bei leichter COPD werden vor allem bei Bedarf kurzwirksame inhalative Brochodilatatoren gegeben, wie das Anticholinergikum Ipratropiumbromid und die Betamimetika Salbutamol, Fenoterol und Terbutalin.
Für die Dauertherapie ab Stufe II werden die langwirksame Betamimetika Formoterol, Salmeterol oder Indacaterol und das Anticholinergikum Tiotropiumbromid angewendet. Theophyllin wird als Mittel der dritten Wahl empfohlen.
Inhalative Glucocorticoide sollten ab Stufe III eingesetzt werden.

Chronische Bronchitis

Roflumilast ist vor allem bei häufigen plötzlichen Verschlechterungen (Exazerbationen) einer chronischen verlaufenden Bronchitis indiziert. Da der therapeutische Effekt erst nach einigen Wochen spürbar wird, ist es nicht zur akuten Behandlung eines Bronchospasmus geeignet.

Patientenhinweis

Es kann einige Wochen dauern, bis ein spürbarer Effekt eintritt. Allerdings treten die meisten Nebenwirkungen hauptsächlich während der ersten Behandlungswochen auf und klingen später ab. Dies kann die Compliance gefährden.
Stimmungs- oder Verhaltensänderungen sowie jeglicher suizidaler Gedanke sollte dem behandelnden Arzt mitgeteilt werden. Unter Umständen ist dann ein Abbruch der Therapie notwendig.
Vor allem untergewichtige Patienten sollten ihr Gewicht in regelmäßigen Abständen kontrollieren.
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Dosierung

1 x täglich 500 µg Roflumilast peroral (als Dauertherapie)

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Nebenwirkungen

  Gewichtsverlust

Die Medikation mit Roflumilast kann zu Gewichtsverlust führen, der vor allem bei untergewichtigen Patienten gravierend sein kann. Das Gewicht untergewichtiger Patienten sollte bei jedem Arztbesuch kontrolliert werden.

  Gastrointestinale Störungen

Häufig kommt es zu Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen, sowie Abdominalschmerzen und Appetitlosigkeit. Die meisten Nebenwirkungen treten nur in den ersten Behandlungswochen auf. Da ein spürbarer Effekt erst nach einigen Wochen auftritt, kann die Compliance der Patienten stark gefährdet sein und es kommt häufig zum Therapieabbruch.

  Psychiatrische Erkrankungen

Unter der Therapie mit Roflumilast kommt es häufig zu Schlafstörungen, Angstzuständen und Depressionen. In seltenen Fällen kam es zu suizidalem Verhalten und vollzogenem Suizid, wobei dies nicht nur bei Patienten mit depressivem Verhalten in der Anamnese auftrat. Tremor und Schwindel sind ebenfalls häufige Nebenwirkungen.

  Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit

  Palpitationen

Palpitationen sind Herzaktionen, die vom Patienten selbst als angestrengt, ungewöhnlich schnell oder unregelmäßig empfunden werden.

  Muskelspasmen, Rückenschmerzen

  Sinusitis, Rhinitis

  Harnwegsinfektionen

  Hauterkrankungen

Gelegentlich kommt es zu Rötungen, selten zu Urtikaria.

Kontraindikationen

Depression

Da die Therapie mit Roflumilast mit einem erhöhten Risiko von psychiatrischen Erkrankungen einher geht, die auch bei Patienten auftreten, die keinerlei depressive Syptome in der Anamnese aufwiesen und in seltenen Fällen sogar zum Suizod führten, sollte Roflumilast bei Patienten mit Depressionen nicht angewendet werden.

Schwere immunologische Erkrankungen

Aufgrund unzureichender Daten sollte die die Therapie mit Roflumilast nicht begonnen werden, bzw. eine bestehende Behandlung zunächst beendet werden bei: HIV-Infektionen, multipler Sklerose, Lupus erythematodes, progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie, schweren akuten Infektionskrankheiten sowie Krebserkrankungen. Ausserdem ist Vorsicht geboten bei Patienten, die mit Immunsuppresiva behandelt werden.

Latente Infektionen

Bei Patienten, die unter latenten Infektionen (Tuberkulose, virale Hepatitis, Herpesinfektion, Herpes zoster) leiden, wird die Behandlung mit Roflumilast nicht empfohlen.

Mittelschwere bis schwere Leberfunktionstörungen

Die inhibierende Aktivität auf die PDE-4 (Phosphosdiesterase 4) von Roflumilast kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion um bis zu 90 % erhöht sein. Daher ist bei dieser Patientengruppe Vorsicht geboten.

Schwangerschaft und Stillzeit

In tierexperimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass Roflumilast die Plazentaschranke passieren kann. Daher sollte Roflumilast nicht in der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebährfähigen Alter, die nicht verhüten, angewendet werden.
Im Tierversuch wurde ebenfalls gezeigt, dass Roflumilast in die Muttermilch übergeht. Daher sollte es während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Ausserdem ergibt sich aus Tierversuchen ein Hinweis auf ein kanzerogenes Potential von Roflumilast, welches auch für den Menschen relevant sein kann.

Wechselwirkungen

  Theophyllin

Aufgrund fehlender Daten bei Dauertherapie mit Theopyllin sollte keine Kombinationstherapie mit Roflumilast erfolgen.

Zu Theophyllin wechseln

  Glucocorticoide

Die Kombination mit Glucokortikoiden zur Langzeitbehandlung mit Roflumilast sollte aufgrund fehlender Daten vermieden werden.

Glucocorticoide anzeigen

  CYP450-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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  CYP450-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Durch Roflumilast wird die Phosphodiesterase 4 gehemmt, die in strukturellen und inflammatorischen Zellen cAMP abbaut. Somit kommt es zum Anstieg der intrazellulären cAMP-Konzentration. Dieses ist wiederum ein allosterischer Effektor der Proteinkinasen A. Durch das Binden von cAMP wird die Proteinkinase A aktiviert und phosphoryliert Serin- und Threoninreste von mehr als 100 verschiedenen Proteinen, Enzymen und Transkriptionsfaktoren. So wird die Ausschüttung von inflammatorischen Mediatoren unterdrückt.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Es kann einige Wochen dauern, bis ein spürbarer Effekt eintritt, daher ist es nicht als Notfallmedikation geeignet. Begleitend sollte eine bronchodilatatorische Therapie erfolgen.

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