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Roxithromycin

      

Einteilung

Antibiotika / Antiinfektiva

Makrolidantibiotika

Wirkmechanismus

Bakteriostatisch wirkendes Makrolid-Antibiotikum mit breitem Wirkspektrum:
Hemmung der Translokation der Peptidyl-t-RNA am Ribosom bei der Proteinbiosynthese

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Anwendung

Akute und chronische Infektionen

Eine antibiotische Therapie wird immer dann notwendig, wenn ein Krankheitserreger in den menschlichen Organismus eindringt und sich entsprechend dort vermehrt. Zum Einen kommt es lokal zu einer Gewebsdestruktion, zum Anderen können die beteiligten Krankheitserreger oder Überreste dieser lokal oder systemisch toxisch wirken. Im schlimmsten Fall kann es zu einer systemischen Ausbreitung des Erregers kommen, was zum septischen Schock und oft damit einhergehend zum Tod führen kann.

Die Substanz ist prinzipiell bei allen Erregern einsetzbar, die gegen diese Substanz empfindlich sind. Dies bedeutet, dass die im Organismus erreichbaren Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration bzw. minimalen bakteriziden Konzentration liegen. Andernfalls liegt eine Resistenz des betreffenden Mikroorganismus vor.

Anwendungsgebiete von Roxithromycin laut Fachinformation sind:
  • Infektionen der oberen Atemwege, inklusive Sinusitis, Pharyngitis, Tonsillitis (Mittel der ersten Wahl bei Penicillinunverträglichkeit)
  • Infektionen der unteren Atemwege, inklusive Bronchitis und Pneumonie (Mittel der ersten Wahl bei Penicillinunverträglichkeit)
  • akute Otitis media (Mittel der ersten Wahl bei Penicillinunverträglichkeit)
  • Haut- und Weichteilinfektionen
  • unkomplizierte Genitalinfektionen

Die offiziellen Leitlinien zur angemessenen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

Patientenhinweis

Verordnete Dosierung und Therapiedauer einhalten, auch bei eintretender Besserung!
Filmtabletten wegen des schlechten Wirkstoffgeschmacks unzerkaut einnehmen!
Einnahme mindestens eine Viertelstunden vor dem Essen
Die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva kann beeinträchtigt sein!

Dosierung

Täglich 300 mg peroral in 1-2 Einzelgaben (Richtdosis für Erwachsene)

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Nebenwirkungen

  Gastrointestinale Störungen

Da Antibiotika nicht nur pathologische Mikroorganismen bekämpfen, sondern auch solche, die zur physiologischen Darmflora des Menschen zählen, treten Durchfälle, Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen häufig auf. Nach Beendigung der Therapie klingen diese meist leicht ausgeprägten Beschwerden wieder ab.

Bei schweren und anhaltenden Durchfällen kann eine pseudomembranöse Enterokolitis die Ursache sein, eine Darmentzündung, die bakteriell bedingt ist, und umgehend mit Metronidazol oder Vancomycin therapiert werden muss.

  Allergische Reaktionen

Leichte Überempfindlichkeitserscheinungen, meist durch ein Exanthem (Ausschlag) erkennbar, treten gelegentlich auf.

  Superinfektion mit resistenten Bakterien und Pilzen

Wie bei allen Therapien mit Antibiotika kann es bei langer und/oder hochdosierter Gabe zu einer Selektion von resistenten Bakterien oder einer Überwucherung mit Sprosspilzen wie z. B. Candida albicans kommen. Diese können dann wiederum zu klinischen Symptomen führen. Besonders gefürchtet ist die pseudomembranöse Enterocolitis durch eine Überwucherung mit Clostridium difficile.

  Leberzellschädigung

Dies kann durch eine Bestimmung von Leberenzymen wie GPT, GOT, LDH oder AP erkannt werden. Unter längerdauernder Therapie kann dann auch eine Gallenstauung hervorgerufen werden.

  Pankreatitis

  Beeinträchtigung von Geruchs- und Geschmackssinn

Diese Nebenwirkungen sind meist reversibel.

  Störungen der Herzfunktion

Es kann selten zu einer Verlängerung der QT-Zeit, zu ventrikulären Tachykardien und zu "Torsade de Pointes"-Arrhythmien (lebensgefährliche Herzrythmusstörung) kommen.

Kontraindikationen

Leberfunktionsstörung

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen

Die Substanz kann das QT-Intervall verlängern. Die QT-Zeit umfasst im EKG etwa die Zeit der ventrikulären Systole, d. h. ca. 0,25-0,45 Sekunden. Eine Verlängerung geht mit einem hohen Risiko ventrikulärer Tachykardien einher, wie z. B. Torsade de pointes. Dieser Zustand kann gerade bei bestehender Vorerkrankung lebensbedrohlich sein!

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen. Besondere Vorsicht ist im 1. Trimenon geboten. Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Je nach Dosis, Art der Anwendung und Dauer der Medikation kann es zu einer Beeinträchtigung der Darmflora des Säuglings sowie zur Besiedelung mit Sprosspilzen kommen.

Wechselwirkungen

  Clindamycin

Klinisch konnte ein antagonistischer Effekt der beiden Substanzen beobachtet werden.

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  Hormonelle Kontrazeptiva

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Gabe von Antiinfektiva die Zuverlässigkeit der Empfängnisverhütung nach Einnahme oraler Kontrazeptiva vermindert, so dass Patientinnen empfohlen werden sollte, zusätzlich andere Verhütungsmethoden zu nutzen (z. B. Kondome).

Weibliche Sexualhormone werden z. T. als Phase-II-Metaboliten biliär ausgeschieden. Die mikrobielle Darmflora des Menschen kann diese Phase-II-Konjugate dekonjugieren, was die Sexualhormone erneut resorbierbar macht; es kommt zum enterohepatischen Kreislauf. Als Mechanismus der Wechselwirkung kann daher angenommen werden, dass die durch ein Antibiotikum beeinträchtigte Darmflora nicht mehr in ausreichendem Maße zur Dekonjugation der Sexualhormone befähigt ist. Dies führt zu einer Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs und somit zu einer schnelleren Elimination der Sexualhormone und damit zu geringeren Wirkstoffspiegeln der Sexualhormone.

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  Mutterkornalkaloide

Es kann zu einer verstärkten Vasokonstriktion kommen.

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  Arzneistoffe, die das QT-Intervall verlängern

Das Phänomen des verlängerten QT-Intervalls kann angeboren sein (kongenitales Long QT Syndrom) aber auch erworben sein. Eine häufige Ursache sind Arzneimittel, welche sich an Kaliumkanälen vergreifen und damit zu Repolarisationsstörungen führen. Viele Arzneimittel sind wegen dieser Nebenwirkung bereits außer Handel gegangen. Hierzu gehören Clobutinol (früher Hustenstiller Silomat), Droperidol (Neuroleptikum) oder auch Terfenadin (Antihistaminikum). Zu den klassischen Arzneimitteln, welche einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, gehören:
  • Antiarrhythmika wie Sotalol, Amiodaron oder Flecainid
  • H1-Antihistaminika wie Diphenhydramin, Doxylamin oder Ebastin
  • die damit strukturell verwandten tricyclischen Antidepressiva wie Amitriptylin, Doxepin, Clomipramin aber auch andere Antidepressiva wie Citalopram
  • eine Vielzahl der Neuroleptika wie Benperidol, Haloperidol, Clozapin etc.
  • alle Antibiotika aus den Klassen der Gyrasehemmer und Makrolide (wie Moxifloxacin oder Clarithromycin)
  • Methadon.
Um das Risiko schwerer bis tödlicher Herzrhythmusstörungen zu vermeiden, sind viele dieser Arzneimitteln bei Patienten mit bekanntem Long QT-Syndrom kontraindiziert. Außerdem sollten diese Arzneimittel nicht miteinander kombiniert werden. Ist eine Anwendung nicht zu vermeiden, sollte sie nur unter besonderer Vorsicht durchgeführt werden.

Das QT-Intervall ist ein bestimmter Abschnitt des EKGs welcher die Zeit von Beginn der Q-Zacke bis zum Ende der T-Welle umfasst. Dieser Abschnitt beschreibt die Erregungsaus- und rückbildung in den Ventrikeln. Da diese Zeit abhängig von der Herzfrequenz ist, wird zur Beurteilung der QT-Zeit eine Frequenznormierung vorgenommen, für die es mehrere Formeln gibt. Von einem verlängerten QTc-Intervall (frequenzkorrigiert) spricht man ab 440 ms. Die Gefahr eines verlängerten QT-Intervalls besteht in der Möglichkeit spontan einfallender Nachdepolarisationen in der Repolarisationsphase, welches schwerwiegende ventrikuläre Extrasystolen bis hin zu sogenannten Tosade de Pointes und Kammerflimmern auslösen kann. Ab einer QTc-Zeit von 500 ms besteht eine erhöhte Gefahr, eine solche Rhythmusstörung zu erfahren.

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  Herzglykoside

Herzglykoside können auf vielerlei Wegen in ihrer Wirkung durch Antibiotika beeinflusst werden. So kann es durch die gleichzeitige Anwendung von Makrolidantibiotika und Herzglykosiden zu bedrohlichen Anstiegen der Herzglycosidspiegel im Blut kommen, da Makrolide Inhibitoren des P-Glycoprotein-Transportersystems sind, das der Ausscheidung der Herzglykoside dient.
Zusätzlich hemmen die Makrolide das CYP3A4 System, das beim Abbau von Digitoxin relevant ist.
Besitzt der Patient eine unphysiologische Darmflora, so kann seine Resorptionsquote dauerhaft reduziert, der Patient aber dennoch gut eingestellt sein. Wird unter laufender Herzglykosidtherapie eine antibiotische Versorgung notwendig, kann sich die Resorptionsquote nach Elimination der unphysiologischen Darmflora normalisieren, so dass sich beim Patienten eine Glykosidüberdosierung einstellt.

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  CYP450-Substrate z. B. Theophyllin

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Zur antiinfektiven Therapie können solche Substanzen herangezogen werden, die eine Toxizität gegen den pathologischen Mikroorganismus, nicht jedoch gegen den Makroorganismus, den zu behandelnden Patienten, besitzen. Dieses Prinzip der selektiven Toxizität ist bei der Stoffgruppe der Makrolide, die z. B. Erythromycin, Roxithromycin, Clarithromycin und Azithromycin umfasst, dadurch verwirklicht, dass in die bakterielle Proteinbiosynthese eingegriffen wird.

Makrolide hemmen die 50S-Untereinheit der bakteriellen 70S-Ribosomen, was die Elongation von Polypeptidketten behindert. Dies geschieht, indem sie die Translokation der Peptidyl-t-RNA von der Akzeptorstelle zur Donorstelle blockieren. Es kommt zur Bakteriostase. Da sich im Menschen der größte Anteil der Proteinbiosynthese über 80S-Ribosomen vollzieht, kommt es zur selektiven Toxizität der Stoffgruppe gegenüber Mikroorganismen.

Mikroorganismen können Resistenzen entwickeln, um sich der Bakteriostase des Makrolids zu entziehen. Häufig kommt es nach Kontakt mit einem Makrolid zur induzierten Expression von bakteriellen rRNA-Methylasen, d. h. Enzyme methylieren ribosomale Ribonucleinsäure, so dass die Makrolide nicht mehr an der 50S-Untereinheit andocken können. Die Methylasen können auch konstitutiv exprimiert werden. Weiterhin kann der Arzneistoff über Esterasen (z. B. Erythtomycin-Esterase) inaktiviert werden.

Das Wirkungsspektrum der Makrolide umfasst grampositive Bakterien, einige gramnegative Bakterien und Anaerobier, sowie zellwandlose Mikroorganismen wie Mykoplasmen, Chlamydien, Rickettsien und schraubenförmige Mikroorganismen wie Treponemen, Borrelien und Campylobacter.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Die individuelle Dosierung richtet sich nach Alter, Körpergewicht und Leberfunktion des Patienten. Als Richtwerte gelten:
  • Erwachsene, Jugendliche und Kinder über 40 kg Körpergewicht erhalten täglich 300 mg aufgeteilt auf 1-2 Einzeldosen.
  • Bei stark eingeschränkter Leberfunktion ist die Dosis auf täglich 150 mg zu reduzieren. (Bei auftretenden Leberfunktionsstörungen müssen die Leberwerte kontinuierlich überwacht werden)

Die Therapie sollte über einen ausreichend langen Zeitraum mit einer ausreichend hohen Dosierung erfolgen, um das Risiko einer Resistenzbildung zu verringern. Bei Infektionen mit β-hämolysierenden Streptokokken, bei Urethritis, Cervicitis und Vaginitis sollte mindestens über 10 Tage therapiert werden, um das Risiko von Komplikationen zu verringern. Die Behandlung sollte einen Zeitraum von 4 Wochen nicht überschreiten.

Tritt nach 3-4 Tagen keine Besserung ein, kann es notwendig sein, das Antibiotikum zu wechseln. Es bietet sich an, einen Nachweis der Erregersensitivität zu erbringen.

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