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Selegilin

   

Einteilung

Parkinsonmittel

MAO-B-Hemmer

Wirkmechanismus

Selektive irreversible Hemmung der Monoaminoxidase B im Gehirn;
zusätzlich Hemmung der Dopamin-Wiederaufnahme

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Anwendung

Morbus Parkinson

Selegilin kann bei Morbus Parkinson als Monotherapie oder in Kombination mit Levodopa mit und ohne Decarboxylasehemmer wie Benserazid angewendet werden. Die Levodopa-Dosis kann in dieser Kombinationstherapie gewöhnlich verringert werden, da durch Selegilin der Wirkungsverlust von Levodopa verringert bzw. hinausgezögert wird. Allerdings ist die Studienlage und Evidenz für Selegilin deutlich schlechter als für Rasagilin, so dass die aktuelle Leitlinie (2016) eine Empfehlung gegen Selegilin und für Rasagilin ausspricht.
Bei der Anwendung in einer Kombination mit Levodopa müssen weitere unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen beachtet werden!

Beim Morbus Parkinson handelt es sich neben der Demenz um eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen, also eine Erkrankung die mit einem Untergang von Nervengewebe einhergeht. An ihr sind auf die Gesamtpopulation gerechnet 200 von 100000 Einwohnern erkrankt. Da es sich aber vornehmliche um eine Erkrankung des höheren Lebensalters handelt, liegt hier die Erkrankungshäufigkeit bei ca. 2 % der Einwohner, die älter als 65 Jahre sind.

Das Leitsymptom des Morbus Parkinson ist die Brady-/Akinese, das heißt die Verlangsamung von Bewegungs- und Handlungsabläufen, wobei es sich hierbei nicht nur um eine Verlangsamung der motorischen Ausführung, sondern auch von deren Planung handelt.
Beim Parkinson-Syndrom liegt die Akinese und mindestens ein weiteres Kardinalsymptom vor:
  • ein Rigor der Muskulatur (Muskelsteifigkeit)
  • ein grobschlägiger Ruhetremor (Zittern)
  • posturale Instabilität (Störung der aufrechten Körperhaltung durch eingeschränkte Körperspannung)

Als weitere mögliche Symptome können auftreten:
  • psychische Symptome wie Depression
  • kognitive Symptome (bis hin zu Demenz)
  • vegetative Symptome (erniedrigter Blutdruck, Blasenfunktionsstörungen in Form von gesteigerten Harndrang, sexuelle Funktionsstörungen)
  • sensorische Symptome (Riechstörungen, Schmerzwahrnehmung etc.)

Das klinische Bild zeichnet sich durch Patienten aus, welche eine vorgebeugte Körperhaltung aufweisen, kleine schlurfende Schritte machen und eine Gangunsicherheit zeigen, welche mit einer erhöhten Sturzgefahr einhergeht. Während geplante Bewegungsabläufe schwerfallen, sind Bewegungen, welche auf Kommando erfolgen sollen, teils problemlos umsetzbar. Darüber hinaus sind klassische klinische Zeichen das ausdruckslose Gesicht durch Verlust oder Einschränkung der Mimik (sog. Maskengesicht), welches zusätzlich durch eine eventuelle Überproduktion an Talg eine glänzende Oberfläche aufweist (Salbengesicht), sowie ein niederfrequentes Zittern der Hände, welches während der Bewegung weniger wird. Ebenfalls kommt es bei den Patienten zu einer scheinbar übermäßigen Speichelproduktion, welche aber nur Zeichen einer auftretenden Schluckstörung ist, da Parkinson-Patienten seltener schlucken als Gesunde.
Die pathophysiologische Ursache für diesen Symptomkomplex ist der Untergang bestimmter Neuronen im zentralen Nervensystem, genauer gesagt ein Untergang dopaminerger Neurone in der Substantia nigra, welche zu den sogenannten Basalganglien gehört. Diese Region im ZNS trägt ihren Namen (schwarze Substanz) wegen ihrer dunklen Färbung, welche durch den hohen Gehalt an Melanin und Eisen bedingt ist. Sie ist Teil einer komplexen Regelschleife, welche von der Großhirnrinde ausgeht, zu den Basalganglien zieht, die ihrerseits zum Thalamus als Filter für Bewegungsprozesse projizieren und dieser seinerseits wiederum Signale zurück zur Großhirnrinde sendet.  
Die Funktion der Substantia nigra hierbei innerhalb der Basalganglien ist es, mithilfe dopaminerger Transmission die hemmende Wirkung des Striatums (durch gabaerge Transmission) auf den Thalamus zu hemmen. Diese Hemmung der Hemmung führt also zu einer Aktivierung des Thalamus und damit zu einer Aktivierung von Bewegungsprozessen. Kommt es durch die Degeneration von dopaminergen Neuronen der Substantia nigra zu einem Dopaminmangel, so stellt sich ein Ungleichgewicht zugunsten der gabaergen Neurotransmission ein, wodurch der Thalamus als Filter gehemmt wird und Bewegungsabläufe unterdrückt werden. Zusätzlich kommt es zu einem Überangebot von Acetylcholin, welches in Interneuronen eine Rolle spielt, welche sonst ebenfalls durch Dopamin gehemmt werden.

Bei den meisten Erkrankten ist der Grund für das Erkranken unbekannt, sodass es sich um einen idiopathischen Morbus Parkinson handelt. Bei einigen Patienten, vorrangig jüngeren Alters ist eine genetische Prädisposition bekannt. Beide Gruppen bilden den primären Morbus Parkinson.
Bei einem wesentlich kleineren Kollektiv sind die Ursachen für die Erkrankung bekannt. Hier können z. B. intrazerebrale vaskuläre Erkrankungen eine Minderperfusion der entsprechenden Hirnareale verursachen. Auch Traumata des Hirns (z. B. durch Boxen oder Verkehrsunfälle), Intoxikationen oder Stoffwechselerkrankungen können einen Morbus Parkinson hervorrufen. In diesen Fällen spricht man von einem sekundären Morbus Parkinson.

Eine weitere, recht häufige Ursache einen parkinsonoiden Krankheitszustand zu bedingen, ist die Therapie psychiatrischer Patienten mit Neuroleptika. Hierbei handelt es sich klassischer Weise um Substanzen, welche die dopaminerge Transmission im ZNS unterbinden, da eine gesteigerte dopaminerge Transmission ursächlich an manchen psychiatrischen Erkrankungen wie der Schizophrenie seien soll.

Therapie
Medikamentös kann die Parkinson-Erkrankung zurzeit nur symptomatisch behandelt werden. Derzeitige Therapieziele sind somit die Besserung der verschiedenen Symptome zur:
  • Erhaltung der Berufstätigkeit,
  • Erhaltung der Selbstständigkeit,
  • Verbesserung der Lebensqualität sowie
  • im fortgeschrittenen Stadium die Reduktion der Pflegebedürftigkeit.

Derzeit zur Verfügung stehende Arzneimittel zur Parkinsonbehandlung sind Levodopapräparate, Dopaminrezeptoragonisten, MAO-B-Hemmer, COMT-Hemmer, Anticholinergika und NMDA-Rezeptor-Antagonisten. Die Dopaminrezeptoragonisten werden weiter unterteilt in ergoline (Bromocriptin, Cabergolin) und nicht-ergoline Substanzen (Pramipexol, Ropinirol, Rotigotin, Pirebedil). Diese Arzneimittel beeinflussen auf unterschiedliche Weise das Neurotransmitterverhältnis. Ziel ist dabei immer eine Verschiebung zu Gunsten von Dopamin bzw. zu Ungunsten von Acetylcholin oder Glutamat.

Die aktuelle Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (2016) gibt Therapieempfehlungen zu den einzelnen Wirkstoffklassen im Frühstadium der Erkrankung und im fortgeschrittenen Stadium.

Im frühen Stadium sollen MAO-B-Hemmer, Dopaminagonisten oder Levodopa verwendet werden. Die Auswahl der Substanzen richtet sich hier z. B. nach dem Alter des Patienten, den unterschiedlichen Effekten auf die verschiedenen Symptome und den Nebenwirkungen. Dopamin-Agonisten haben beispielsweise eine geringere Wirksamkeit und mehr Nebenwirkungen als Levodopa, aber weniger Wirkfluktuationen und Dyskinesien nach längerer Therapiedauer. Daher werden Dopamin-Agonisten bei jüngeren Patienten bevorzugt eingesetzt, wobei die ergolinen Substanzen nur verwendet werden, wenn die nicht-ergolinen keine ausreichende Wirkung zeigen.
Levodopa soll in möglichst niedriger, aber wirksamer Dosis eingesetzt werden, um das Auftreten von Fluktuationen und Dyskinesien zu verzögern.
Anticholinergika sind nicht Mittel der ersten Wahl, weil sie im Vergleich zu den anderen Wirkstoffklassen ein schlechteres Nutzen-Risiko-Verhältnis haben. Bei geriatrischen Patienten sind sie kontraindiziert.
Für Amantadin als NMDA-Rezeptor-Antagonist (Wirkmechanismus allerdings nicht völlig geklärt) gibt es keine ausreichenden Nachweise für Wirksamkeit und Sicherheit im frühen Krankheitsstadium.

Im fortgeschrittenen Stadium wird die Therapie des Frühstadiums beibehalten und ggf. mit anderen Parkinsonmitteln kombiniert.
Es sollen nicht-ergoline Anticholinergika oder der MAO-B-Hemmer Rasagilin dann zusammen mit Levodopa eingesetzt werden, wenn es motorische Komplikationen mit sogenannten „Off-Phasen“ gibt. Auch der COMT-Hemmer Entacapon wird eingesetzt, um die motorischen Fluktuationen bei Levodopa-Therapie zu kontrollieren.
Amantadin kann eingesetzt werden, wenn sich durch Levodopa-Therapie Dyskinesien entwickelt haben.

Nicht medikamentöse Therapie
Seit einigen Jahren steht für bestimmte Patienten mit idiopathischem Morbus Parkinson die sogenannte "tiefe Hirnstimulation" zur Verfügung. Es handelt sich hierbei um eine Art Hirnschrittmacher, welcher neurochirurgisch in den Bereich der Basalganglien implantiert wird. Dieser Schrittmacher führt zu einer Abmilderung der Symptome Akinese, Rigor und Tremor. Wegen der nicht zu unterschätzenden Risiken (Eingriff am offenen Schädel) ist dieser Eingriff nur für Patienten indiziert, welche unter schwer oder nicht medikamentös einstellbaren Wirkfluktuationen oder Tremor leiden oder bei denen eine besondere Gefahr zur Entwicklung einer Psychose unter Einsatz von Levodopa- oder Dopaminagonisten-Präparaten besteht.

Alle Patienten mit idiopathischem Morbus Parkinson sollen laut der aktuellen Leitlinie (2016) Zugang zu physiotherapeutischer Behandlung haben. Dabei werden Gangtraining, Gleichgewichtsübungen, Kraft- und Dehnungsübungen sowie die Sturzprävention in den Vordergrund gestellt. Treten Sprechstörungen auf, ist auch eine logopädische Behandlung angezeigt.
Auch Ergotherapie wird empfohlen, um durch beispielsweise berufsbezogenes Training oder Anpassungen im Wohnraum berufliche und familiäre Aktivitäten weiterhin möglich zu machen und die Autonomie des Patienten zu erhalten.
Wichtig ist auch die umfassende Aufklärung und Einbeziehung des Patienten und der Angehörigen, um Lebensqualität, Stimmung und auch die Compliance zu fördern.

Patientenhinweis

Einnahme nach den Mahlzeiten!

Dosierung

1 bis 2 x täglich 5 mg peroral

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Nebenwirkungen

  Herz-Kreislauf-Beschwerden

Herzrhythmusstörungen, Reizleitungsstörungen wie AV-Block und Bradykardie können auftreten. Selegilin wird in der Leber u. a. zu L-Amphetamin metabolisiert. Einige Nebenwirkungen können auf diesen Metaboliten zurückgeführt werden.

  Mundtrockenheit, Schwindel

  Leberfunktionsstörungen

Häufig tritt eine Erhöhung der Leberenzyme ALAT und ASAT auf, die jedoch nach Absetzen reversibel ist.

  Psychosen

Selegilin wird in der Leber u. a. zu L-Amphetamin metabolisiert. Einige Nebenwirkungen können auf diesen Metaboliten zurückgeführt werden.

Unter der Monotherapie kommt es manchmal zu Schlafstörungen.
Besonders während der Kombinationstherapie mit Levodopa kann es manchmal zum Auftreten von Halluzinationen und Verwirrtheitszuständen kommen. Es existieren folgende Strategien, um Psychosen unter Levodopagabe zu beherrschen:
  • bei Medikationsänderungen als Auslöser Änderung rückgängig machen
  • ansonsten Reduktion oder Beendigung der Zusatzmedikation (MAO-Hemmer, NMDA Antagonisten etc.)
  • als letzte Maßnahme der Parkinsonmedikation Reduktion von Levodopa auf die niedrigst wirksame Dosis
  • Bei Ausbleiben eines zufriedenstellenden psychischen Status folgt eine antipsychotische Therapie mit Clozapin, welches im Gegensatz zu anderen Antipsychotika wenig Einfluss auf das Krankheitsbild Parkinson hat.


  Dyskinesien

Besonders während der Kombinationstherapie mit Levodopa kann es zum Auftreten von abnormalen, unwillkürlichen Bewegungen kommen. Es existieren folgende Strategien, um Dyskinesien unter Levodopagabe zu beherrschen:
  • Levodopa-Dosisreduktion
  • Verlängerung des Dosierintervalls bei gleichbleibender Einzeldosis
  • Zusätzliche Gabe von anderen Parkinsontherapeutika, dadurch ggf. Einsparung von Levodopa

Bessert sich die Dyskinesie, können die parkinsontypischen Bewegungsstörungen wieder verstärkt auftreten. Es muss dann ein für den Patienten akzeptabler Kompromiss gefunden werden.

  Orthostatische Hypotonie

In der Kombinationstherapie mit Levodopa können Nebenwirkungen von Levodopa verstärkt werden. Häufig tritt verstärkter Blutdruckabfall bei Lageänderung auf.

  Gastrointestinale Störungen

In der Kombinationstherapie mit Levodopa können Nebenwirkungen von Levodopa verstärkt werden. Häufig treten hier Übelkeit und Erbrechen, selten Obstipation und Appetitlosigkeit auf.

Kontraindikationen

Magen- und Darmgeschwüre

Leberfunktionsstörungen

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Nierenfunktionsstörungen

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  MAO-Hemmstoffe z. B. Moclobemid

In der Summe resultiert eine Hemmung beider Monoaminoxidasen, ähnlich wie nach der Gabe des unselektiven Hemmstoffes Tranylcypromin, so dass dieser Abbauweg für Dopamin gehemmt ist, was zu Bluthochdruckkrisen führen kann.
Aufgrund dieser Interaktion ist eine gemeinsame Einnahme auszuschließen.

Zu Moclobemid wechseln

  Levodopa

Besonders während der Kombinationstherapie mit Levodopa kann es zum Auftreten von abnormalen, unwillkürlichen Bewegungen kommen. Es existieren folgende Strategien, um Dyskinesien unter Levodopagabe zu beherrschen:
  • Levodopa-Dosisreduktion
  • Verlängerung des Dosierintervalls bei gleichbleibender Einzeldosis
  • Zusätzliche Gabe von anderen Parkinsontherapeutika, dadurch ggf. Einsparung von Levodopa

Diese Wechselwirkung kann therapeutisch genutzt werden, weil so die erforderliche Levodopa-Dosis gesenkt werden kann und muss.

Bessert sich die Dyskinesie, können die parkinsontypischen Bewegungsstörungen wieder verstärkt auftreten. Es muss dann ein für den Patienten akzeptabler Kompromiss gefunden werden.

Levodopa  anzeigen

  Serotoninerge Arzneimittel

Besonders während der Kombinationstherapie mit Levodopa kann es zum Auftreten von abnormalen, unwillkürlichen Bewegungen kommen. Es existieren folgende Strategien, um Dyskinesien unter Levodopagabe zu beherrschen:
  • Levodopa-Dosisreduktion
  • Verlängerung des Dosierintervalls bei gleichbleibender Einzeldosis
  • Zusätzliche Gabe von anderen Parkinsontherapeutika, dadurch ggf. Einsparung von Levodopa

Bessert sich die Dyskinesie, können die parkinsontypischen Bewegungsstörungen wieder verstärkt auftreten. Es muss dann ein für den Patienten akzeptabler Kompromiss gefunden werden.

Serotoninerge Arzneimittel  anzeigen

  Sympathomimetika

Durch den gehemmten Abbau von Sympathomimetika kann es zu toxischen kardiovaskulären Effekten kommen, sodass sich der kombinierte Einsatz verbietet.

Sympathomimetika anzeigen

  Anticholinergika z. B. Biperiden

Bei gleichzeitiger Gabe muss mit verstärkten Nebenwirkungen von Selegilin gerechnet werden.

Anticholinergika z. B. Biperiden  anzeigen

  Orale Kontrazeptiva

Die Bioverfügbarkeit von Selegilin kann um ein Vielfaches erhöht werden.

Zu Ethinylestradiol + Levonorgestrel wechseln

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
Hilfe Impressum

Wirkmechanismus

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Selegilin und Rasagilin binden irreversibel an die im Gehirn vorliegende Form der Monoaminoxidase (MAO-B), die am Dopamin-Abbau beteiligt ist. Die Hemmung lässt nach 1-2 Tagen wegen der Neubildung des Enzyms nach.
Zudem wird durch Selegilin die präsynaptische Wiederaufnahmen von Dopamin gehemmt, so dass es insgesamt zu einer Erhöhung der Dopaminkonzentration im synaptischen Spalt kommt.
Die Wirkstoffe reduzieren die sogenannte On-Off- bzw. End-of-dose-Fluktuation, die bei Levodopa-Therapie durch zu schnellen Abbau des Dopamins auftreten kann.

Selegilin und Rasagilin hemmen die Monoaminoxidase B selektiv. Durch Monoaminoxidasen werden Neurotransmitter wie Noradrenalin, Dopamin und Serotonin abgebaut. Bei einer Hemmung steigen folglich deren Konzentrationen im Gehirn. Die Wirkstoffe haben gegenüber nichtselektiven MAO-Hemmern wie Tranylcypromin den Vorteil, dass für den Abbau von Tyramin (enthalten z. B. in Käse) noch die MAO-A zur Verfügung steht. Bei Anreicherung von Tyramin kann es sonst zu Blutdruckanstieg bis hin zur hypertonen Krise kommen. Aber auch bei Selegilin und Rasagilin ist ein geringes Potenzial für derartige Interaktionen vorhanden, da bei zu hohen Dosen auch die MAO-A gehemmt werden kann.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Die Einnahme sollte nach den Mahlzeiten entweder als Einzeldosis morgens oder in zwei geteilten Gaben morgens und mittags erfolgen.

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