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          < Sildenafil >

Sildenafil

Urologika

 

Wirkmechanismus

Selektiver Hemmstoff der Phosphodiesterase 5 (PDE-5)

Anwendung

Zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei erwachsenen Männern

Die erektile Dysfunktion bezeichnet die fortwährende Unfähigkeit, eine für einen befriedigenden Geschlechtsverkehr ausreichende Erektion aufrecht zu erhalten. Diese Störung sollte mindestens 6 Monate bestehen. Sie kann die Lebensqualität des Patienten sowie dessen Partner erheblich mindern. Diese Definition beinhaltet, dass die erektile Funktion vorher erhalten war. Es handelt sich also um eine sekundäre oder erworbene Funktionsstörung. Hiervon ist die primäre erektile Funktionsstörung abzugrenzen, die bereits seit der Geburt bzw. seit dem Eintreten der Geschlechtsreife besteht. Bei der Pathogenese kann man organische und psychogene Ursachen unterscheiden.
Bei den organischen Ursachen sind Durchblutungsstörungen der Schwellkörper (Corpus cavernosum) am häufigsten und hier wiederum sind arterielle Durchblutungsstörungen deutlich häufiger (70 %) als venöse (30 %). Für diese vaskulären Störungen existieren Risikofaktoren wie Diabetes, Hypertonie, Hyperlipidämie und Nikotinabusus. Weiterhin zählen zu den organischen Ursachen sowohl neurogene Faktoren wie z. B. die Multiple Sklerose, eine diabetische Polyneuropathie oder Verletzungen von Nerven im Rahmen einer Operation, als auch hormonelle Faktoren wie erhöhte Prolaktinspiegel oder erniedrigte Testosteronspiegel. Auch Arzneistoffe können zu einer erektilen Dysfunktion führen. Betablocker und andere Antihypertonika senken den Blutdruck und können vaskuläre Durchblutungsstörungen der Schwellkörper verursachen. Neuroleptika erhöhen den Prolaktinspiegel, Antiandrogene wie z. B. Cyproteronacetat senken Testosteronspiegel im Blut.
Zu den psychogenen Ursachen gehören fehlendes sexuelles Interesse (Libidomangel), altersabhängiges abnehmendes sexuelles Interesse, aber auch konflikt-, situations- oder partnerbezogene Umstände. Die Prävalenz nimmt von 2,3 % in der 3. Lebensdekade auf 71 % in der 8. Lebensdekade zu, so dass man von mehreren Millionen Betroffenen in Deutschland ausgehen kann.

Die Diagnostik sollte zunächst ein Urologe durchführen. Ein Neurologe kann gegebenenfalls dann konsiliarisch hinzugezogen werden, wenn psychogene Ursachen wahrscheinlich sind. Wichtig ist die Anamnese inklusive einer Sexualanamnese. Der International Index of Erectile Function (IIEF) hat sich als standardisierter Fragebogen zur Beurteilung des Schweregrads der erektilen Dysfunktion bewährt. Daneben sollte eine körperliche Untersuchung insbesondere der Urogenitalregion erfolgen und Laboruntersuchungen wie die Bestimmung von Blutzucker, Leberwerten, Serum-Kreatinin, Lipiden, Blutbild sowie -bei entsprechendem Verdacht- von Prolaktin und Testosteron durchgeführt werden. Auf weitere urologisch und neurologisch mögliche Spezialuntersuchungen wird hier nicht weiter eingegangen.

Therapeutisch sollten zunächst erkannte Auslöser bzw. Ursachen angegangen werden. Hierzu gehören gegebenenfalls eine adäquate Therapie eines Bluthochdrucks oder Diabetes, oder auch die mögliche Umstellung einer gegebenen Medikation. Bei psychogenen Ursachen sollte eine Psychotherapie in Betracht gezogen werden. Als Mittel der Wahl bei der oralen Pharmakotherapie gelten die Phosphodiesterase-5-Hemmer. Hierzu zählen Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil sowie seit 2013 Avanafil. Die Phosphodiesterase-5-hemmer hemmen peripher den Abbau von cGMP in den Schwellkörpern und verstärken so die gefäßerweiternde Wirkung von endothelialem Stickstoffmonoxid (NO). Sie behandeln daher nicht die Ursache einer erektilen Dysfunktion und wirken nur, wenn eine sexuelle Stimulation vorliegt. Die Einnahme sollte jeweils 30-60 Minuten vor einem geplanten Geschlechtsverkehr erfolgen, bei Tadalafil ist der Patient wegen der langen Halbwertszeit etwas unabhängiger von der Einnahme. Tadalafil steht in einer Dosierung zu 5 mg auch für die tägliche Einnahme zur Verfügung. Andere orale medikamentöse Behandlungen werden nicht mehr empfohlen (wie Yohimbin als zentral wirksamer Alpha-2-Antagonist) oder sind in Deutschland nicht mehr zugelassen (Apomorphin). Die hohe Erfolgsquote der Phosphodiesterasehemmer hat aufwändige lokale Pharmakotherapien wie die transurethrale Injektion  von Prostaglandin E1 (=Medical Urethral System for Erection, MUSE) oder die Selbstinjektion von Prostaglandin E1 in die Schwellkörper (Schwellkörperautoinjektionstherapie, SKAT) stark zurückgedrängt. Weiterhin stehen bei der erektilen Dysfunktion lokale Hilfsmittel wie Vakuumpumpen oder lokale Elektrotherapie-Möglichkeiten zur Verfügung. Ultima ratio mit guten Langzeitergebnissen ist die operative Implantation einer Penisprothese.

Dosierung

50 mg Sildenafil (25-100 mg) peroral eine Stunde vor dem Geschlechtsverkehr

Patientenhinweis

Bei Sehstörungen ist das Arzneimittel abzusetzen und ein Augenarzt aufzusuchen!
Die Einnahme mit Nahrung verzögert den Wirkeintritt. Bei nüchterner Anwendung setzt die Wirkung etwa 25 Minuten nach Einnahme ein und hält für etwa 4 Stunden an.

Nebenwirkungen

  Augenerkrankungen, Sehstörungen

Bei Sildenafil kommt es zu vielfältigen unerwünschten Wirkungen am Auge. Häufig treten Retinablutungen, Sehstörungen, verschwommenes Sehen, Photophobie (Lichtscheue), Augenreizungen, blutunterlaufene Augen und Augenrötungen auf.
Als eine typische Nebenwirkung kann Cyanopsie (Blausehen) vorkommen:        
PDE5-Hemmer können etwas schwächer auch die PDE6 hemmen. Da sich in der Netzhaut die Phosphodiesterase 6 (PDE6) befindet, kommt es zur Hemmung des Enzyms. In der Folge kann das Blau-Grün-Sehen meist reversibel beeinträchtigt sein. Kommt es zu Sehstörungen, ist das Arzneimittel abzusetzen!

  Gefäßerweiterung mit Flush und Blutdruckabfall

Da PDE5-Hemmer die Gefäßrelaxation verstärken, können Effekte auftreten, die nicht auf die Schwellkörper oder den Lungenkreislauf begrenzt sind. Möglich sind:
  • Blutdruckabfall (i. d. R. nur leicht ausgeprägt)
  • Flush (Hautrötung mit Hitzegefühl)
  • Schwindel
  • Kopfschmerzen
  • verstopfte Nase
  • reflektorische Herzfrequenzerhöhung

Bei vorbestehender Hypotonie sind PDE5-Hemmer kontraindiziert.

  Gliederschmerzen, Myalgie, Rückenschmerzen

  Neurologische Beschwerden

Sehr häufig treten Kopfschmerzen auf. Daneben kommt es zu Migräne, Tremor, Schwindel und Parästhesie.

  Gastrointestinale Beschwerden

Sehr häufig treten Diarrhoe und Verdauungsstörungen auf. Desweiteren kann es zu Gastritis, gastroösophagealem Reflux, Hämorrhoiden, Bauschmerzen und Mundtrockenheit kommen.

  Anämie

  Alopezie, Erythem, nächtliche Schweißausbrüche

  Bronchitis, Rhinitis, Nasenbluten

  Gynäkomastie, Priapismus

Beim Auftreten von Priapismus (Dauererektion) muss umgehend der Arzt aufgesucht werden, da eine permanente erektile Dysfunktion zurückbleiben kann.

  Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, z. B. Herztod

Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse treten meist bei Patienten mit vorgeschädigtem Herzen auf. Daher ist eine sorgfältige Abklärung möglicher Kontraindikationen vor Einnahme eines PDE5-Hemmers notwendig.

Kontraindikationen

Patienten mit Sehnervschädigung

PDE5-Hemmer können etwas schwächer auch die PDE6 hemmen. Da sich in der Netzhaut die Phosphodiesterase 6 (PDE6) befindet, kommt es zur Hemmung des Enzyms. In der Folge kann das Blau-Grün-Sehen meist reversibel beeinträchtigt sein. Kommt es zu Sehstörungen, ist das Arzneimittel abzusetzen!

Bei Patienten mit Sehnervschädigung sollten ursachenunabhängig keine PDE5-Hemmer verordnet werden.

Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Dieser Patientengruppe ist u.U. von sexueller Aktivität abzuraten, da diese einen zusätzlichen Risikofaktor für das Herz-Kreislauf-System darstellen kann. Daher sollten hier keine PDE5-Hemmer verordnet werden.

Hypotonie

Da PDE5-Hemmer die Gefäßrelaxation verstärken, können Effekte auftreten, die nicht auf die Schwellkörper oder den Lungenkreislauf begrenzt sind. Möglich sind:
  • Blutdruckabfall (i. d. R. nur leicht ausgeprägt)
  • Flush (Hautrötung mit Hitzegefühl)
  • Schwindel
  • Kopfschmerzen
  • verstopfte Nase
  • reflektorische Herzfrequenzerhöhung

Bei vorbestehender Hypotonie sind PDE5-Hemmer kontraindiziert.

Anatomische Anomalien des Penis

Für Priapismus anfällig machende Krankheiten

Beim Auftreten einer Dauererektion muss umgehend der Arzt aufgesucht werden, da eine permanente erektile Dysfunktion zurückbleiben kann.

Gefährdet sind Patienten, die an Sichelzellenanämie, Plasmozytom oder Leukämie leiden.

Patienten mit Gerinnungsstörungen

Möglicherweise beeinträchtigt der Wirkstoff die Blutgerinnung. Der Einsatz eines PDE5-Inhibitors soll nur unter größter Vorsicht erfolgen.

Leberfunktionsstörung

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Wechselwirkungen

  Weitere Arzneimittel gegen erektile Dysfunktion, z. B. Vardenafil

Da keine Erfahrungen bestehen, sollte ein PDE5-Hemmer nicht mit anderen Mitteln zur Therapie der erektilen Dysfunktion kombiniert werden. Dies bezieht sich auch auf Substanzen, die nicht zur Gruppe der PDE5-Hemmer gehören.

Zu Vardenafil wechseln

  Nitrate

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert. Phosphodiesterasehemmer sind in der Anwendung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit nur sehr vorsichtig einzusetzen!
Nitrate setzen in den Gefäßen NO (Stickstoffmonoxid) frei, das dem physiologisch in gesundem Gewebe freigesetzten "Endothelium Derived Relaxing Factor", kurz EDRF, entspricht. NO aktiviert die Guanylatcyclase, wodurch der intrazelluläre Gehalt an cGMP steigt. Dieses wird durch die Phosphodiesterase abgebaut. Wird das Enzym gehemmt, steigt der cGMP-Spiegel stark an, die glatte Muskulatur der Gefäße erschlafft und der Blutdruck kann stark abfallen.

Zu Pentoxifyllin wechseln

  ALPHA1-Rezeptorenblocker

Es kann zu Hypotonie und orthostatischen Störungen kommen. Der Einsatz von PDE5-Hemmern soll nur unter großer Vorsicht und in möglichst kleinen Dosen erfolgen.

ALPHA1-Rezeptorenblocker anzeigen

  CYP2C9-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Während Rifampicin, Carbamazepin und wahrscheinlich auch die Interferone die Isoenzyme CYP 2C19 und 2C9 induzieren, inhibieren Omeprazol, Esomeprazol, Oxcarbazepin, Fluconazol und Noscapin diese Enzyme und verzögern so den Abbau von verschiedenen Stoffen, darunter Nateglinid, Sildenafil, Vardenafil, Phenpocoumon, Warfarin, Diazepam und Phenytoin. Omeprazol und Esomeprazol werden selbst auch über CYP2C19 metabolisiert, so dass sie ihre eigene Metabolisierung verzögern können.        

CYP2C9-Inhibitoren anzeigen

  CYP3A4-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

CYP3A4-Inhibitoren anzeigen

  CYP3A4-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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  Grapefruitsaft

Grapefruitsaft enthält unter anderem das Bioflavonoid Naringin, welches im Darm zu Naringenin und Naringinglucuronid metabolisiert wird. Diese Metabolisierungsprodukte sind in der Lage, Cytochrom P450 Isoenzyme zu hemmen (CYP 3A4, CYP 1A2 und CYP 2A6), wodurch der präsystemische Abbau von Arzneistoffen, die über diese Isoenzyme metabolisiert werden, verringert wird. Dadurch kommt es zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit dieser Arzeistoffe.
Klinisch relevant ist dieses zum Beispiel für die Statine, Felodipin, Midazolam, Nisoldipin, Nitrendipin, Terfenadin, Triazolam, Verapamil und andere Substrate dieser Isoenzyme.
Vier Tage vor und während der kompletten Therapie mit diesen Arzneistoffen sollte aufgrund der länger andauerenden Hemmung kein Grapefruitsaft eingenommen werden.

Strukturformel

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Kommentar

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Wirkmechanismus

Bei sexueller Erregung setzen Neuronen, die sich im Schwellkörper des Penis befinden, Stickstoffmonoxid (NO) frei. In der Folge stellen sich erhöhte Spiegel an cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) ein, da NO die Synthese von cGMP über die Aktivierung der Guanylylcyclase anstößt. cGMP relaxiert die glatte Muskulatur im Schwellkörper. Der erhöhte Bluteinstrom verursacht die Erektion. Der Abbau der erektionsauslösenden Substanz cGMP wird durch die Phosphodiesterase 5 katalysiert.

Kann der Patient nicht zu einer Erektion gelangen, so besteht eine therapeutische Option darin, mit Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil) den cGMP-Abbau zu verhindern. Dann können sich wieder höhere cGMP-Spiegel einstellen, eine Erektion wird möglich. Aus dem Wirkmechanismus ist ersichtlich, dass für den Wirkeintritt eine sexuelle Erregung erforderlich ist, da nur dann NO aus den Neuronen des Schwellkörpers freigesetzt wird, das den Beginn der Reaktionskaskade darstellt.

Die therapeutisch eingesetzten PDE5-Hemmer zeigen keine klinisch relevante Affinität zu anderen PDE-Typen. Eine Ausnahme stellt die PDE6 dar, die in der Netzhaut des Auges zu finden ist: So bindet Sildenafil nur etwa 10-fach, Vardenafil 15-fach besser an die PDE5 als an die PDE6, so dass hier pharmakologische Effekte möglich sind (siehe Nebenwirkungen). Tadalafil hingegen bindet 700-fach schwächer an die PDE6 und ist daher selektiver für die PDE5.

Im Unterschied zur vierstündigen Wirkdauer von Sildenafil und Vardenafil zeichnet sich Tadalafil durch eine Wirkdauer von bis zu 36 Stunden aus. Unklar ist jedoch, ob die möglichen Vorteile (Vermarktung als "Wochenendpille") einer eventuell höheren kardiovaskulären Gefährdung gegenüberzustellen sind.
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Patientenhinweis

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Dosierung

Vor der ersten Anwendung sollte sorgfältig geprüft werden, ob Kontraindikationen bestehen, gerade im Herz-Kreislauf-System, da sexuelle Aktivität und die Einnahme eines PDE-5-Hemmers zu einem erhöhten kardialen Risiko führen können. Die empfohlene Dosierung beträgt 50 mg. Je nach dem individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf 25 mg abgesenkt oder schrittweise auf 100 mg gesteigert werden. Die Tagesdosis darf 100 mg nicht überschreiten und die Einnahme darf nicht häufiger als 1 x täglich erfolgen.

Sildenafil kann nur wirken, wenn eine sexuelle Stimulation vorliegt. Bei nüchterner Anwendung setzt die Wirkung etwa 25 Minuten nach Einnahme ein und hält für etwa 4 Stunden an. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme kann der Wirkungeintritt verzögert sein.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance < 30 ml/min) oder Leberinsuffizienz sollte die Tagesdosis auf 25 mg reduziert werden.

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