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Sildenafil (Herz-Kreislaufmittel)

  

Einteilung

Herz-Kreislaufmittel

Vasodilatatoren

Wirkmechanismus

Selektiver Hemmstoff der Phosphodiesterase 5 (PDE-5)

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Anwendung

Pulmonale arterielle Hypertonie

Die pulmonale Hypertonie (pulmonal arterielle Hypertonie, PAH) ist durch eine Erhöhung des Gefäßwiderstands und damit eine Erhöhung des Blutdrucks im Lungenkreislauf definiert. Die Patienten sind durch die sich daraus entwickelnde Rechtsherzinsuffizienz körperlich erheblich eingeschränkt.

Verschiedene Ursachen führen zu einer Tonuserhöhung der Lungenarterien. Man unterscheidet die primäre (idiopathische) pulmonale Hypertonie mit unbekannter Ursache von den sekundären Formen nach COPD, Lungenembolie, angeborenen Herzfehlern, Lungenfibrose, Sarkoidose, HIV, etc. Auch Arzneistoffe wie z. B. Amfepramon (Appetitzügler) und Phenylpropanolamin (Erkältungsmittel) stehen im Verdacht, eine PAH auslösen zu können. Um den Blutfluss in der Lunge aufrecht zu erhalten, verdickt sich die Gefäßmuskulatur. Im weiteren Verlauf kommt es jedoch zu einem fibrotischen, nicht mehr reversiblen Umbau der Gefäßmuskulatur mit der Folge eines mehr und mehr gestörten Gasaustausch über die Kapillaren. Die rechte Herzkammer muss gegen den erhöhten Druck im Lungenkreislauf arbeiten und hypertrophiert. Ist eine Kompensation nicht mehr möglich, kommt es zur Rechtsherzinsuffizienz.

Symptome treten erst auf, wenn der mittlere Druck in der Pulmonalarterie (normal 12-16 mmHg) auf Werte über 25 mmHg ansteigt. Zwischen Werten von 21 mmHg bis 24 mmHg liegt eine latente PAH vor. Im Verlauf der Erkrankung können die Werte auf über 100 mmHg ansteigen. Die Symptome ergeben sich aus der sich entwickelnden (Rechts-)Herzinsuffizienz: Dyspnoe, periphere Ödeme und Kreislaufstörungen mit eventuell begleitenden Synkopen sowie Angina pectoris, Müdigkeit und Zyanose aufgrund des Sauerstoffmangels. Ein weiteres häufig anzutreffendes Symptom ist das sog. Raynaud-Syndrom, bei dem es durch Vasospasmen besonders an den Akren (Nase, Ohren, Finger) zu extremen Minderdurchblutungen mit Hypoxie und Blässe bzw. Zyanose kommen kann.

Neben der Einteilung der pulmonalen Hypertonie nach den Ursachen gibt es die Einteilung nach dem Schweregrad (WHO-Funktionsklasse), die sich an den vorliegenden Symptomen orientiert:

Stadium I:        asymptomatisch
Stadium II:        Dyspnoe, Synkopen, Müdigkeit bei starker Belastung
Stadium III:        Dyspnoe, Synkopen, Müdigkeit bei geringer Belastung
Stadium IV:        schwere PAH mit Ruhedyspnoe und Gefahr des Rechtsherzversagens

Für die Diagnose sind neben der Anamnese ein Röntgen-Thorax, Echokardiogramm, Herzkatheter und gegebenenfalls eine Lungenbiopsie wichtig. Zur Stadieneinteilung wird der 6-Minuten-Gehtest mit herangezogen.

Zur medikamentösen Senkung des pulmonalen Gefäßwiderstandes stehen Calcium-Antagonisten und Vasodilatatoren wie Prostazyklin-Derivate (z. B. Iloprost), Endothelin-Rezeptorantagonisten (z. B. Bosentan), PDE-5-Inhibitoren (z. B. Sildenafil) und seit 2014 Riociguat, ein Stimulator der Guanylatcyclase, zur Verfügung. Symptomatisch werden noch Diuretika zur Ödemausschwemmung und Senkung der Herzarbeit und Digitalis-Präparate eingesetzt. Bei Thromboembolien ist weiterhin eine konsequente Antikoagulation angezeigt. Eine Langzeittherapie mit Sauerstoff bessert die Lebensqualität.

Die Prognose der PAH ist immer noch schlecht. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate bei Druckwerten über 30 mmHg beträgt 30 %. Eine kausale Therapie und ultima ratio ist eine Herz-Lungen-Transplantation.

Die PDE-5-Inhibitoren Sildenafil und Tadalafil sind zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie in den WHO-Stadien II und III zugelassen. Die Wirksamkeit ist jedoch nur bei primärer pulmonaler Hypertonie und bei der sekundären pulmonalen Hypertonie infolge einer Bindegewebserkrankung (Kollagenose) belegt.

Patientenhinweis

Bei Sehstörungen ist das Arzneimittel abzusetzen und ein Augenarzt aufzusuchen!
Arzneimittel nicht abrupt absetzen!
Einnahme unabhängig von den Mahlzeiten!

Dosierung

Erwachsene:
3 x täglich 20 mg peroral

Kinder und Jugendliche (1 bis 17 Jahre):
3 x täglich 10 mg peroral bei <20 kg KG
3 x täglich 20 mg peroral bei >20 kg KG

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Nebenwirkungen

  Augenerkrankungen, Sehstörungen

Bei Sildenafil kommt es zu vielfältigen unerwünschten Wirkungen am Auge. Häufig treten Retinablutungen, Sehstörungen, verschwommenes Sehen, Photophobie (Lichtscheue), Augenreizungen, blutunterlaufene Augen und Augenrötungen auf.
Als eine typische Nebenwirkung kann Cyanopsie (Blausehen) vorkommen:        
PDE5-Hemmer können etwas schwächer auch die PDE6 hemmen. Da sich in der Netzhaut die Phosphodiesterase 6 (PDE6) befindet, kommt es zur Hemmung des Enzyms. In der Folge kann das Blau-Grün-Sehen meist reversibel beeinträchtigt sein. Kommt es zu Sehstörungen, ist das Arzneimittel abzusetzen!

  Gefäßerweiterung mit Flush und Blutdruckabfall

Da PDE5-Hemmer die Gefäßrelaxation verstärken, können Effekte auftreten, die nicht auf die Schwellkörper oder den Lungenkreislauf begrenzt sind. Möglich sind:
  • Blutdruckabfall (i. d. R. nur leicht ausgeprägt)
  • Flush (Hautrötung mit Hitzegefühl)
  • Schwindel
  • Kopfschmerzen
  • verstopfte Nase
  • reflektorische Herzfrequenzerhöhung

Bei vorbestehender Hypotonie sind PDE5-Hemmer kontraindiziert.

  Gliederschmerzen, Myalgie, Rückenschmerzen

  Neurologische Beschwerden

Sehr häufig treten Kopfschmerzen auf. Daneben kommt es zu Migräne, Tremor, Schwindel und Parästhesie.

  Gastrointestinale Beschwerden

Sehr häufig treten Diarrhoe und Verdauungsstörungen auf. Desweiteren kann es zu Gastritis, gastroösophagealem Reflux, Hämorrhoiden, Bauschmerzen und Mundtrockenheit kommen.

  Anämie

  Alopezie, Erythem, nächtliche Schweißausbrüche

  Bronchitis, Rhinitis, Nasenbluten

  Gynäkomastie, Priapismus

Beim Auftreten von Priapismus (Dauererektion) muss umgehend der Arzt aufgesucht werden, da eine permanente erektile Dysfunktion zurückbleiben kann.

  Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, z. B. Herztod

Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse treten meist bei Patienten mit vorgeschädigtem Herzen auf. Daher ist eine sorgfältige Abklärung möglicher Kontraindikationen vor Einnahme eines PDE5-Hemmers notwendig.

Kontraindikationen

Patienten mit Sehnervschädigung

PDE5-Hemmer können etwas schwächer auch die PDE6 hemmen. Da sich in der Netzhaut die Phosphodiesterase 6 (PDE6) befindet, kommt es zur Hemmung des Enzyms. In der Folge kann das Blau-Grün-Sehen meist reversibel beeinträchtigt sein. Kommt es zu Sehstörungen, ist das Arzneimittel abzusetzen!

Bei Patienten mit Sehnervschädigung sollten ursachenunabhängig keine PDE5-Hemmer verordnet werden.

Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Hypotonie

Da PDE5-Hemmer die Gefäßrelaxation verstärken, können Effekte auftreten, die nicht auf die Schwellkörper oder den Lungenkreislauf begrenzt sind. Möglich sind:
  • Blutdruckabfall (i. d. R. nur leicht ausgeprägt)
  • Flush (Hautrötung mit Hitzegefühl)
  • Schwindel
  • Kopfschmerzen
  • verstopfte Nase
  • reflektorische Herzfrequenzerhöhung

Bei vorbestehender Hypotonie sind PDE5-Hemmer kontraindiziert.

Für Priapismus anfällig machende Krankheiten

Beim Auftreten einer Dauererektion muss umgehend der Arzt aufgesucht werden, da eine permanente erektile Dysfunktion zurückbleiben kann.

Gefährdet sind Patienten, die an Sichelzellenanämie, Plasmozytom oder Leukämie leiden.

Patienten mit Gerinnungsstörungen

Möglicherweise beeinträchtigt der Wirkstoff die Blutgerinnung. Der Einsatz eines PDE5-Inhibitors soll nur unter größter Vorsicht erfolgen.

Leberfunktionsstörung

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  Weitere Arzneimittel gegen erektile Dysfunktion, z. B. Vardenafil

Da keine Erfahrungen bestehen, sollte ein PDE5-Hemmer nicht mit anderen Mitteln zur Therapie der erektilen Dysfunktion kombiniert werden. Dies bezieht sich auch auf Substanzen, die nicht zur Gruppe der PDE5-Hemmer gehören.

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  Nitrate

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert. Phosphodiesterasehemmer sind in der Anwendung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit nur sehr vorsichtig einzusetzen!
Nitrate setzen in den Gefäßen NO (Stickstoffmonoxid) frei, das dem physiologisch in gesundem Gewebe freigesetzten "Endothelium Derived Relaxing Factor", kurz EDRF, entspricht. NO aktiviert die Guanylatcyclase, wodurch der intrazelluläre Gehalt an cGMP steigt. Dieses wird durch die Phosphodiesterase abgebaut. Wird das Enzym gehemmt, steigt der cGMP-Spiegel stark an, die glatte Muskulatur der Gefäße erschlafft und der Blutdruck kann stark abfallen.

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  ALPHA1-Rezeptorenblocker

Es kann zu Hypotonie und orthostatischen Störungen kommen. Der Einsatz von PDE5-Hemmern soll nur unter großer Vorsicht und in möglichst kleinen Dosen erfolgen.

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  CYP2C9-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Während Rifampicin, Carbamazepin und wahrscheinlich auch die Interferone die Isoenzyme CYP 2C19 und 2C9 induzieren, inhibieren Omeprazol, Esomeprazol, Oxcarbazepin und Fluconazol diese Enzyme und verzögern so den Abbau von verschiedenen Stoffen, darunter Nateglinid, Sildenafil, Vardenafil, Warfarin, Diazepam und Phenytoin. Omeprazol und Esomeprazol werden selbst auch über CYP2C19 metabolisiert, so dass sie ihre eigene Metabolisierung verzögern können.        

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  CYP3A4-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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  CYP3A4-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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  Grapefruitsaft

Grapefruitsaft enthält unter anderem das Bioflavonoid Naringin, welches im Darm zu Naringenin und Naringinglucuronid metabolisiert wird. Diese Metabolisierungsprodukte sind in der Lage, Cytochrom P450 Isoenzyme zu hemmen (CYP 3A4, CYP 1A2 und CYP 2A6), wodurch der präsystemische Abbau von Arzneistoffen, die über diese Isoenzyme metabolisiert werden, verringert wird. Dadurch kommt es zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit dieser Arzeistoffe.
Klinisch relevant ist dieses zum Beispiel für die Statine, Felodipin, Midazolam, Nisoldipin, Nitrendipin, Terfenadin, Triazolam, Verapamil und andere Substrate dieser Isoenzyme.
Vier Tage vor und während der kompletten Therapie mit diesen Arzneistoffen sollte aufgrund der länger andauerenden Hemmung kein Grapefruitsaft eingenommen werden.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Die Phosphodiesterase 5 (PDE 5) wird in verschiedenen Geweben, besonders jedoch im Schwellkörper des Penis (Corpus cavernosum) und arteriellen Blutgefäßen des Lungenkreislaufs exprimiert. Sie vermittelt den selektiven Abbau von dem stark vasodilatierend wirkenden zyklischen Guanosinmonophosphat (cGMP) zu Guanosinmonophospat (GMP). Für Patienten, die an bestimmten Formen eines Lungenhochdrucks leiden, steht mit Phosphodiesterase-5-Hemmern eine zugelassene Therapieoption zur Verfügung, um den Abbau des vasodilatierenden cGMP zu verhindern und die Lungengefäße so zu erweitern. Entscheidend ist dabei, dass cGMP in den gut belüfteten Bereichen der Lunge in höherer Konzentration vorkommt als in den minderbelüfteten Bereichen und die Durchblutung besonders dort sinnvoll gesteigert werden kann. Der Blutdruck wird durch die Vasodilatation lokal gesenkt und ein Fortschreiten der Erkrankung hinausgezögert.

Die therapeutisch eingesetzten PDE-5-Hemmer zeigen auch relevante Affinitäten zu anderen PDE-Typen. Daraus erklärt sich eine Vielzahl von Nebenwirkungen. Besonders wichtig in diesem Zusammenhang ist die PDE 6, die in der Netzhaut des Auges zu finden ist: So bindet Sildenafil etwa 10-fach besser an die PDE 5 als an die PDE 6, so dass über eine geringe Hemmung der PDE 6 noch pharmakologische Effekte möglich sind (siehe Nebenwirkungen). Tadalafil hingegen bindet 700-fach schwächer an die PDE 6 und ist daher selektiver für die PDE 5.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Zur Einleitung und Überwachung der Therapie muss ein Arzt hinzugezogen werden, der in der PAH-Therapie erfahren ist. Sollte sich der Krankheitsverlauf trotz Sildenafil-Therapie verschlechtern, müssen Therapiealternativen erwogen werden.

Insbesondere bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Hemmern ist eine Dosisreduktion, bei der Gabe von CYP3A4-Induktoren eine Dosiserhöhung zu erwägen. Bei Patienten >65 Jahre, eingeschränkter oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwer eingeschränkter Leberfunktion ist Sildenafil jedoch kontraindiziert.
Wird ein Absetzen der Therapie geplant, empfiehlt es sich, Sildenafil unter engmaschiger ärztlicher Überwachung auszuschleichen, selbst wenn keine Entzugsphänomene zu erwarten sind.

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